7-{(3s,4s)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供式(1)所示化合物的鹽酸鹽晶體、鹽酸鹽水合物晶體和甲磺酸鹽晶體。與化合物(1)的游離晶體相比，這些晶體不太容易受光的作用導(dǎo)致分解，并且還具有較高的保存穩(wěn)定性和較高的水溶性:
【專利說明】7-{(3S, 4S) -3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-4-氟吡略烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1, 4-二
氫喹啉-3-羧酸晶體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及由式⑴表示的7-{(3S，4S)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]_4_氟吡咯烷-1-基} -6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1，4- 二氫喹啉-3-羧酸(在下文中可稱為化合物(I))的鹽的晶體以及制備這些晶體的方法。
[0002][化學(xué)式I]
[0003]
【權(quán)利要求】
1.7- {(3S, 4S) -3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯燒-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽的晶體，在10.8° ±0.2°、12.9° ±0.2。和24.V ±0.2。的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶體，在4.9° ±0.2°、10.8° ±0.2°、12.9° ±0.2°、18.2° ±0.2° ,21.7° ±0.2° ,24.7° ±0.2° 和 26.4° ±0.2° 的衍射角 2 Θ 處具有粉末X射線衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶體，具有與圖1所示的粉末X射線衍射圖形相同的粉末X射線衍射圖形。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的晶體，其中，在差熱分析(DTA)中，僅在210°C附近顯示放熱峰，且在熱重(TG)分析中，在低于100°C時沒有發(fā)生重量損失。
5.7- {(3S, 4S) -3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯燒-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基)-8_甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽水合物的晶體，在9.4° ±0.2°和17.V ±0.2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶體，在4.8°±0.2°、9.4° ±0.2°、17.7° ±0.2°、22.8° ±0.2°、25.8° ±0.2°和27.0° ±0.2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的晶體，具有與圖2所示的粉末X射線衍射圖形相同的粉末X射線衍射圖形。
8.根據(jù)權(quán)利要求5~7中任一項所述的晶體，其中，在差熱分析(DTA)中，在室溫與100°C之間顯示吸熱峰，在140°C附近顯示放熱峰，并且在熱重(TG)分析中，直到100°C的重量損失為約7%。
9.根據(jù)權(quán)利要求5~8中任一項所述的晶體，其中由卡爾費休水含量確定法而確定的水含量為約7%。
10.7- {(3S, 4S) -3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯燒-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽的晶體，在9.9° ±0.2°、14.1° ±0.2°和28.0° ±0.2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求10 所述的晶體，在 9.9° ±0.2° ,14.1° ±0.2°、16.6。±0.2°、19.8° ±0.2° ,22.3° ±0.2°和28.0° ±0.2°的衍射角2 Θ處具有粉末X射線衍射峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的晶體，具有與圖3所示的粉末X射線衍射圖形相同的粉末X射線衍射圖形。
13.根據(jù)權(quán)利要求10~12中任一項所述的晶體，其中，在差熱分析(DTA)中，在213°C附近顯示吸熱峰，僅在220°C附近顯示放熱峰，且在熱重(TG)分析中，低于100°C時沒有發(fā)生重量損失。
14.一種藥物，包括權(quán)利要求1~13中任一項所述的晶體。
15.一種抗菌劑，包括權(quán)利要求1~13中任一項所述的晶體，或是通過包含權(quán)利要求1~13中任一項所述的晶體作為活性藥物成分而制備。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的抗菌劑，其中所述抗菌劑是口服制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的抗菌劑，其中所述抗菌劑是注射劑。
18.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的晶體的方法，包括: 向7-{ (3S, 4S) -3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]_4_氟吡咯燒-1-基} -6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1，4- 二氫喹啉-3-羧酸的2-丙醇溶液中加入鹽酸，以獲得粗鹽酸鹽；以及 用水活性小于0.5 的含水乙醇或水活性小于0.5的含水2-丙醇使得到的粗鹽酸鹽結(jié)晶。
19.一種晶體，其通過以下方法獲得:向7-{(3S，4S)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1，4- 二氫喹啉-3-羧酸的2-丙醇溶液中加入鹽酸，以獲得粗鹽酸鹽；以及用水活性小于0.5的含水乙醇或水活性小于0.5的含水2-丙醇使得到的粗鹽酸鹽結(jié)晶。
20.一種制備根據(jù)權(quán)利要求5~9中任一項所述的晶體的方法，包括: 向7-{ (3S, 4S) -3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]_4_氟吡咯燒-1-基} -6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1，4- 二氫喹啉-3-羧酸的2-丙醇溶液中加入鹽酸，以獲得粗鹽酸鹽；以及 用水活性為0.5或更高的含水乙醇或水活性為0.5或更高的含水2-丙醇使得到的粗鹽酸鹽結(jié)晶。
21.一種晶體，其通過以下方法獲得:向7-{(3S，4S)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基} -6-氟-1- (2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1，4- 二氫喹啉-3-羧酸的2-丙醇溶液中加入鹽酸，以獲得粗鹽酸鹽；以及用水活性為0.5或更高的含水乙醇或水活性為0.5或更高的含水2-丙醇使得到的粗鹽酸鹽結(jié)晶。
22.—種制備根據(jù)權(quán)利要求10~13中任一項所述的晶體的方法，包括: 向7-{ (3S, 4S)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]_4_氟吡咯燒-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1，4- 二氫喹啉-3-羧酸的丙酮溶液中加入甲磺酸，以獲得粗甲磺酸鹽；以及 用含水丙酮使得到的粗甲磺酸鹽結(jié)晶。
23.一種晶體，其通過以下方法獲得:向7-{(3S，4S)-3-[(環(huán)丙基氨基)甲基]_4_氟吡咯烷-1-基} -6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1，4- 二氫喹啉-3-羧酸的丙酮溶液中加入甲磺酸，以獲得粗甲磺酸鹽；以及用含水丙酮使得到的粗甲磺酸鹽結(jié)晶。
【文檔編號】A61K31/4709GK103930414SQ201280055120
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月10日
【發(fā)明者】荒谷一郎, 后藤晃范, 皆川渡, 船田惠子, 長尾宗樹 申請人:杏林制藥株式會社