硅氧烷涂覆的植入物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于傳遞治療劑(諸如阿片類藥物)的植入物、以及這種植入物的制造和用途。具體地，本發(fā)明提供皮下藥物傳遞系統(tǒng)以及制造該藥物傳遞系統(tǒng)的方法；該藥物傳遞系統(tǒng)具有生物相容性的熱塑性彈性聚合物基質(zhì)、均勻包埋在所述基質(zhì)中的治療劑、和用于涂覆所述基質(zhì)的生物相容性藥物不可滲透交聯(lián)硅氧烷聚合物。
【專利說明】娃氧院涂覆的植入物
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
本申請是基于2011年9月9日提交的美國臨時專利申請序列號61/533，131并要求其本國優(yōu)先權(quán)，該臨時專利申請的全部內(nèi)容明確地通過引用并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本文中公開的主題涉及用于傳遞治療劑(諸如阿片類藥物(opioids))的植入物、以及這種植入物的制造和用途。具體地，本發(fā)明涉及一種皮下藥物傳遞系統(tǒng)；該藥物傳遞系統(tǒng)包括生物相容性的熱塑性彈性聚合物基質(zhì)、均勻包埋在所述基質(zhì)中的治療劑、和用于涂覆所述基質(zhì)的生物相容性的藥物不可滲透的交聯(lián)硅氧烷聚合物。出乎意料地，硅氧烷基粘合劑或分散體可以用作皮下藥物傳遞系統(tǒng)構(gòu)造中的涂層。
【背景技術(shù)】
[0003]授予Grossman等人的美國專利5，633，000,5, 858，388和6，126，956 (各專利明確地通過引用并入本文中)涉及含有活性劑(諸如阿片類藥物)的藥物傳遞系統(tǒng)。這些植入物具有如下幾何形狀:使得在延長的時間段內(nèi)活性劑釋放是連續(xù)的。這些專利還涉及這些植入物的制造和各種用途。 [0004]Grossman等人的專利中所描述的聚合物植入物傳遞系統(tǒng)揭示了一種在制造時將活性化合物與Elvax 40W(EVA)混合的共混物。厚度、直徑和中心通道表面積提供治療獲益所需的釋放動力學(xué)和血濃度。Grossman等人教示了用于制造內(nèi)部藥物儲庫基質(zhì)以及藥物不可滲透的外涂層(例如聚甲基丙烯酸甲酯)這兩者的基于溶劑的方法。聚甲基丙烯酸甲酯是一種結(jié)晶物質(zhì)。聚甲基丙烯酸甲酯的溶劑處理通常形成脆性的結(jié)晶涂層，該涂層在處理期間易受到開裂的影響和制成品中易受沖擊斷裂的影響。
[0005]美國專利申請2010/0303883(其內(nèi)容通過引用并入本文中)揭示將熱塑性聚合物用作涂層材料，該涂層材料是利用溶劑處理技術(shù)來施涂、或者在制造皮下藥物傳遞系統(tǒng)之前以熔融處理(擠制)薄膜的形式而制備。
[0006]WO 2010/120389涉及包括熱塑性彈性體基質(zhì)、治療劑、和治療劑不可滲透熱塑性聚合物涂層的傳遞系統(tǒng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]根據(jù)某些實(shí)施方案，提供一種皮下傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:
(i)生物相容性的熱塑性彈性體基質(zhì)，
(ii)均勻分散在所述基質(zhì)中的治療劑，和
(iii)用于涂覆所述基質(zhì)的、生物相容性的治療劑不可滲透的硅氧烷聚合物，
其中該傳遞系統(tǒng)具有如下幾何形狀:存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述治療劑的開
孔的內(nèi)部未涂覆壁，并且在整個傳遞系統(tǒng)中未涂覆壁和與未涂覆壁相對的涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。[0008]附圖簡述
圖1是顯示以如下面實(shí)施例4中所描述方式進(jìn)行處理的經(jīng)涂覆藥物儲庫基質(zhì)的平均氫嗎啡酮釋放結(jié)果的圖表。所有基質(zhì)均含有約70% w/w的鹽酸氫嗎啡酮。用19G不銹鋼管鉆出一個中心孔。從n=6的樣本量確定氫嗎啡酮的釋放百分率。
[0009]圖2是顯示以如下面實(shí)施例5中所描述方式進(jìn)行處理的經(jīng)涂覆藥物儲庫基質(zhì)的平均氫嗎啡酮釋放結(jié)果的圖表。所有基質(zhì)均含有約70% w/w的鹽酸氫嗎啡酮。利用高速旋轉(zhuǎn)工具用19G不銹鋼管鉆出中心孔?；趎=3的樣品量來確定氫嗎啡酮的釋放百分率。
[0010]圖3和圖4分別是根據(jù)下面實(shí)施例6的、作為植入后天數(shù)的函數(shù)的雄性和雌兔的氫嗎啡酮血清水平的圖表。
[0011]詳述
本文中公開的實(shí)施方案涉及一種皮下藥物傳遞系統(tǒng)，該傳遞系統(tǒng)包括生物相容性的熱塑性聚合物基質(zhì)、均勻包埋在所述基質(zhì)中的治療劑、和用于涂覆所述基質(zhì)的生物相容性的藥物不可滲透的交聯(lián)硅氧烷聚合物；其中所述傳遞系統(tǒng)具有如下幾何形狀:存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述治療劑的開孔的內(nèi)部未涂覆壁(或通道)，并且在整個傳遞系統(tǒng)中未涂覆壁和與未涂覆壁相反的涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。本發(fā)明還涉及制造和使用這種傳遞系統(tǒng)的方法。
[0012]交聯(lián)的聚合物涂層(特別是硅氧烷基粘合劑或分散體)可以用作皮下藥物傳遞系統(tǒng)構(gòu)造中的涂層基質(zhì)。出乎意料的是，硅氧烷粘合劑(通常用作粘合劑構(gòu)造助劑)可以起生物相容性不可滲透 交聯(lián)聚合物涂層的整體組件(integral component)的作用。
[0013]另外，該植入物的制造方法非常簡單，因?yàn)榭梢允褂脝翁幚聿襟E，例如通過采用已知用于制造薄膜和透皮裝置的網(wǎng)格涂覆技術(shù)(web-coating technique)來制造皮下藥物傳遞系統(tǒng)。
[0014]一些實(shí)施方案涉及允許通過皮下植入物進(jìn)行治療劑的受控釋放的植入物裝置。這些裝置提供長時間(即2周、4周、8周、12周、16周或6個月)的具有接近恒定的活性劑釋放的無突釋全身傳遞。在該裝置的具體實(shí)施方案中，可以傳遞多于一種的藥物，其中兩種藥物的傳遞是全身性的，或者一種藥物的傳遞是全身性且沒有突釋而另一藥物的傳遞是具有突釋或無突釋的局部傳遞?！敖咏愣ǖ摹贬尫疟欢x為目標(biāo)傳遞速率(體內(nèi)或體外)中的正或負(fù)五倍(500%)、有利地兩倍(200%)、最有利地單倍(100%)的變化。
[0015]共同擁有的美國專利5，858，388和WO 2010/120398中公開了植入物的幾何形狀、制造和用途，各專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。該植入物有利地具有圓柱形形狀。該圓柱形植入物具有5-100 mm的直徑和1_20 mm的高度。單個50微米-3 mm直徑的圓形開孔沿著圓柱體的軸線而延伸，產(chǎn)生釋放出藥物的內(nèi)部圓柱形未涂覆區(qū)。就癌痛的治療而言，伴隨藥物(諸如氫嗎啡酮)，植入物被設(shè)計(jì)成產(chǎn)生0.1至25 mg/hr、有利地0.1-10 mg/hr的藥物釋放速率。厚度(高度)、直徑和中心通道表面積提供治療益處所需的釋放動力學(xué)和血濃度。在一個新的實(shí)施方案中，將一個或多個開孔加到圓柱形的圓周壁中(例如圓盤植入物)。
[0016]采用皮下植入物形式的聚合物藥物傳遞裝置可以將若干類型的樹脂用于:
(i)藥物儲庫受控釋放基質(zhì)，和/或
(ii)藥物不可滲透的涂層。所述皮下植入物用于治療劑(諸如阿片類藥物，包括氫嗎啡酮)的儲存和受控穩(wěn)態(tài)釋放。
[0017]該涂層，其主要目的是限制藥物釋放到中心通道中未涂覆聚合物的表面，允許無突釋效應(yīng)的均勻的受控流出。在防止活性阿片類藥物(或其它藥物)可能的滲漏和植入物使用時可能地不受控制且致死的突釋效應(yīng)方面，該涂層是一個重要因素。在本發(fā)明中，該涂層包含硅氧烷聚合物。
[0018]核某質(zhì) 塑料樹脂
可用于(i)藥物儲庫基質(zhì)和(ii)不可滲透涂層的塑料樹脂的例子包括:
未改性的均聚物 低密度聚乙烯 線性低密度聚乙烯 無定形聚丙烯 聚異丁烯 共聚物
特別重要的是乙烯的共聚物。
[0019]乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)，乙酸乙烯酯(VA)含量高達(dá)40%
丙烯酸乙酯(EAA)-乙烯丙烯酸樹脂
乙烯-甲基丙烯酸酯(EMA)
乙烯-丙烯酸乙酯(EEA)
乙烯-丙烯酸丁酯 熱塑性彈性體(TPE)
熱塑性彈性體諸如(i)熱塑性聚氨酯、(ii)熱塑性共聚酯類、和(iii)熱塑性聚酰胺類可用于本發(fā)明的實(shí)施方案。
[0020]可采用具有PEG、PPG和PTMEG 二醇軟鏈段的熱塑性聚氨酯，包括但不限于基于以下的樹脂:
甲苯二異氰酸酯(TDI)
亞甲基二異氰酸酯(MDI)
聚異氰酸酯(PMDI)
氫化亞甲基二異氰酸酯
熱塑性共聚酯類，例如:具有PEG、PPG和PTMEG 二醇軟鏈段的HYTREL?熱塑性聚酯彈
性體
具有PEG、PPG和PTMEG軟鏈段的熱塑性聚醚嵌段酰胺類 可生物降解聚合物
可生物降解聚合物，諸如聚酯類、聚醚-酯類、聚原酸酯類、聚(氨基酸)類、聚酸酐類、聚酰胺類、聚磷腈類(polyphophazene)、聚磷酸酯類、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的共聚物。對本文中揭示的某些實(shí)施方案特別優(yōu)選的是具有顯著低于治療劑釋放速率的降解速率的可生物降解聚合物，該聚合物包括但不限于:
聚己內(nèi)酯 聚(L-交酯)聚(DL-交酯)
聚(L-交酯-共-乙交酯)比率=85:15 聚(L-交酯-共-己內(nèi)酯)比率=70:30
聚二氧環(huán)己酮
聚(乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)
從熔融共混和擠制的聚合物基質(zhì)中釋放出藥物的釋放動力學(xué)是以下的函數(shù): -藥物組分的化學(xué)結(jié)構(gòu)和水溶解度和聚合物溶解度；
-藥物粒徑，就阿片類藥物而言有利地是在25和250微米的范圍內(nèi)；
-藥物載量(添加到、共混和混合入配方的熱塑性聚合物組分中的藥物的量)，有利地為 50%-80% ；
-聚合物基質(zhì)的聚合物類型、聚合物形態(tài)(Tg)、親水性；
-添加劑，包括賦形劑和增塑劑，和
-重要地，聚合物基質(zhì)的物理互連性(導(dǎo)入和導(dǎo)出聚合物儲庫組件的通道)與親水性的適當(dāng)平衡，使得通道允許體液經(jīng)過中心通道的暴露表面進(jìn)入基質(zhì)并且接近分散在植入物的核/儲庫組件內(nèi)部的活性 物顆粒。
[0021]在聚合物/藥物基質(zhì)內(nèi)部的互連孔隙對于植入物的功能是重要的。必須存在從中心通道的暴露表面進(jìn)入并貫穿核組件的多條互連的物理通路。這些互連的通路是允許體液接近儲存在基質(zhì)中的可溶藥物組分同時允許溶劑化藥物離開基質(zhì)進(jìn)入循環(huán)的聚合物的功能特性之一。
[0022]決定藥物擴(kuò)散性的另一個功能特性是聚合物的親水性質(zhì)。根據(jù)藥物在軟鏈段中的溶解度，一部分活性劑進(jìn)入聚合物中的溶液同時剩余的載量懸浮于基質(zhì)中。通過選擇聚合物基質(zhì)來優(yōu)化并控制活性劑(例如鹽酸氫嗎啡酮)在聚合物自身內(nèi)部的溶解度?？紤]到鹽酸氫嗎啡酮是高度水溶性化合物，該聚合物必須具有性質(zhì)為親水性的高無定形組分或軟鏈段組分。這提高聚合物中的含水量，并且也提高藥物在聚合物中的溶解度以及藥物從聚合物中擴(kuò)散入在植入物周圍的體液的擴(kuò)散性。
[0023]所述裝置的釋放動力學(xué)以及治療效能取決于具有以下性質(zhì)的聚合物儲庫的設(shè)計(jì)和選擇:
-容納高達(dá)80重量％(例如50-80重量％)的活性劑(例如鹽酸氫嗎啡酮)的能力。
[0024]-無定形的親水性軟鏈段(對于熱塑性彈性體而言)，含量為30-80重量％的熱塑性彈性體(即30-80%的丙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、或聚四亞甲基乙二醇(PTMEG))，這確?；钚詣?例如氫嗎啡酮)在聚合物的無定形或軟鏈段內(nèi)部的受控的溶解性、和離開聚合物和進(jìn)入體液的受控的擴(kuò)散性。在此傳遞系統(tǒng)的功能中，溶解性和擴(kuò)散性(儲庫聚合物的化學(xué)組成的直接功能)是重要的問題。
[0025]-20-70%的硬鏈段(對于熱塑性彈性體而言):異氰酸酯(用于聚氨酯)、聚酯(用于共聚酯類)、或聚酰胺(用于聚醚嵌段酰胺類)，硬鏈段的含量與軟鏈段的含量平衡使得一部分(約50%)的活性藥物與聚合物在溶液中同時將剩余部分的藥物分散在基質(zhì)中(并非在溶液中)。此設(shè)計(jì)的功能意義是聚合物溶液中的活性藥物通過擴(kuò)散入體循環(huán)中而傳遞該藥物。
[0026]-賦予植入物足夠的穩(wěn)定性和物理完整性的硬鏈段(對于熱塑性彈性體而言):異氰酸酯(用于聚氨酯)、聚酯(用于共聚酯類)、或聚酰胺(用于聚醚嵌段酰胺類)。
[0027]-硬鏈段(對于熱塑性彈性體而言):異氰酸酯、聚酯或聚酰胺，其在預(yù)定的植入物治療使用期內(nèi)是無毒的。
[0028]-活性劑在儲庫共聚物或聚合物的無定形組分(軟化學(xué)段)中的溶解度，對于在植入物的功能壽命期間受控的藥物傳遞速率而言也是重要的。
[0029]本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇適當(dāng)?shù)木酆衔锘蚓酆衔锕不煳锖吞砑觿?例如賦形劑)而獲得給定活性劑的期望治療血濃度。
[0030]就不同的活性藥物或藥物的組合、或者在人或動物對象中的不同治療適應(yīng)癥而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員將規(guī)定不同組的釋放動力學(xué)?？梢詮囊幌盗芯酆衔飿渲驑渲不煳镏屑右赃x擇，以獲得氫嗎啡酮以及其它所選藥物或藥物組合的用于特定人或動物適應(yīng)癥的期望的動力學(xué)和最佳治療血濃度。
[0031]熱塑性聚氨酯類(TPU)
TECH0FLEX?醫(yī)用級熱塑性聚氨酯(等級EG-80A、EG-85A、EG-93A和EG-60D)包括一組脂肪族的基于聚醚的樹脂，其已經(jīng)確立用于植入物的憑證，包括已通過以下的標(biāo)準(zhǔn)篩選測試:MEM洗脫、溶血、USP Class V1、30天植入、和Ames致突變性。
[0032]已在要求具備對濕氣的高滲透率的若干醫(yī)療裝置應(yīng)用中，對這些氨基甲酸酯樹脂進(jìn)行了評估。它們是高度無定形的化合物，這允許將這些化合物用于要求具備高載量和流動速率的藥物傳遞 系統(tǒng)。
[0033]TECHOFLEX? EG-80A 和 Tecoflex EG-85A均是由相同的二異氰酸酯(HMDI)和相同的分子量為2000的PTMEG多元醇所制成，但多元醇與二異氰酸酯(硬鏈段與軟鏈段)的比率是不同的。較低模量、較低Tg形式-Tecoflex EG-80A-無定形程度較大且在其形態(tài)中結(jié)晶程度較低，從而形成具有更高通量的藥物傳遞制劑。Tecoflex EG-60D是基于相同的HMDI二異氰酸酯和分子量為1000的PTMEG多元醇，獲得不同的形態(tài)、結(jié)晶度和藥物通量。
[0034]可以利用上述Tecoflex樹脂的各種組合來制造一系列特定配方。
[0035]其它熱塑性聚氨酯(包括Tecoflex EG-85A、EG-93A或EG-60D)可以單獨(dú)使用或者與鹽酸氫嗎啡酮或其它藥物共混以形成用于內(nèi)部聚合物基質(zhì)的原料，或者在無藥物的情況下形成藥物不可滲透涂層。Tecoflex EG-80A是硬度計(jì)值為72A的醫(yī)用級基于脂肪族聚醚的熱塑性聚氨酯彈性體。Tecoflex EG-85A是硬度計(jì)值為77A的醫(yī)用級基于脂肪族聚醚的熱塑性聚氨酯彈性體。CARBOTHANE? PC-3575A TPU是硬度計(jì)值為73A的醫(yī)用級基于脂肪族聚碳酸酯的熱塑性聚氨酯彈性體。CARBOTHANE? PC-3585A是硬度計(jì)值為84A的醫(yī)用級基于脂肪族聚碳酸酯的熱塑性聚氨酯彈性體。
[0036]已開發(fā)出了用于包含延長釋放藥物傳遞系統(tǒng)的長期(90天以上)人植入物的某些熱塑性聚氨酯。這些聚合物(單獨(dú)使用或者以共混物形式使用)是有利的儲庫組分，并且包括但不限于以下:
通過聚氧丁撐(polytetramethyleneoxide)與芳香族二異氰酸酯的反應(yīng)所形成的氨綸(elasthane)熱塑性聚醚聚氨酯樹脂。它們可以定制合成從而具有影響該裝置均勻傳遞速率的所選定的官能性化學(xué)端基?？梢再x予熱塑性聚氨酯類(!PU)的一個重要特征是增強(qiáng)的親水性，這導(dǎo)致體液更高效地接近水溶性藥物(例如鹽酸氫嗎啡酮)、均勻分散在整個TPU基質(zhì)中。[0037]該親水性的功能性增強(qiáng)是一個重要的配制措施，該措施可用于通過包圍并包覆活性藥品(API)的顆粒以限制與體液的接近從而糾正并改善熱熔系統(tǒng)減小對活性藥物組分的利用度的傾向。提升TPU的親水性可改善體液進(jìn)入并穿過中心通道的表面并向下進(jìn)入整個聚合物基質(zhì)中的傳輸。
[0038]ΒΙ0ΝΑΤΕ?熱塑性聚碳酸酯聚氨酯類是一類熱塑性彈性體，該熱塑性彈性體是通過末端為羥基的聚碳酸酯、芳香族二異氰酸酯和低分子量二醇發(fā)生反應(yīng)而形成軟鏈段的反應(yīng)產(chǎn)物。此類產(chǎn)品非常適合于長期(90天或以上)形式的藥物傳遞植入物。
[0039]BioSPANe嵌段聚醚聚氨酯是第三類的TPU樹脂，該樹脂尤其可用于利用基于溶液的方法來制造植入物。此材料是經(jīng)過最廣泛測試的人植入物級聚氨酯中的一種，并且已被特別地開發(fā)用于溶液系統(tǒng)。
[0040]用于核基質(zhì)的組合物是與鹽酸氫嗎啡酮或其它阿片類藥物相容的脂肪族、基于聚醚的熱塑性聚氨酯。一種特定等級的脂肪族、基于聚醚的熱塑性聚氨酯(稱為TecoflexEG80A)具有足夠的在處理溶劑(二氯甲烷)中溶解度，從而能夠高效率地制造核基質(zhì)。
[0041]參見WO 2010/120389(其全部內(nèi)容通過引用并入本文中)，其中對熱塑性樹脂共混物以及功能性賦形劑和增塑劑進(jìn)行了討論。
[0042]硅氣烷凃?qū)?br> 本發(fā)明的涂層對于治療劑諸如鎮(zhèn)痛藥(例如阿片類藥物)是不可滲透的。該涂層(其目的是限制藥物釋放到在中心通道中的未涂覆聚合物的表面)允許無突釋效應(yīng)的均勻受控流出。在防止在植入物使用期間活性阿片類藥物(或其它藥物)的可能滲漏和潛在地不受控制的致死性突釋效應(yīng)方面，該涂層是一個重要因素。在本發(fā)明中，該涂層包括硅氧烷聚合物。
[0043]美國專利3，035，016,3, 077，465,3, 274，145,3, 636，134,3, 647，917 和 4，115，356
中公開了可用于涂覆本發(fā)明植入物的硅氧烷材料的例子，各專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
[0044]用于涂覆的材料是醫(yī)用級的硅氧烷粘合劑和分散體。已發(fā)現(xiàn)硅氧烷粘合劑和分散體自身可以用作涂層材料或者涂層的部分。這些硅氧烷粘合劑是凈粘合劑(例如AppliedSilicone公司，產(chǎn)品編號40064和40076)、或者硅氧烷預(yù)聚物在藥學(xué)上可接受溶劑(例如Applied Silicone公司，產(chǎn)品編號40000、40021和40130，或者從其它供應(yīng)商獲得的它們的等效物)中的分散體。
[0045]在使用時，這些預(yù)聚物發(fā)生交聯(lián)而形成不能再溶解的延伸的聚合物網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)該特定組合物，硅氧烷粘合劑或分散體可以在室溫下發(fā)生交聯(lián)。此交聯(lián)過程從根本上不同于含不發(fā)生交聯(lián)的聚合物溶液的溶劑處理。交聯(lián)聚合物(諸如上面定義的硅氧烷)的使用通常不被認(rèn)為是由藥品配制者使用。藥品配制者通常選擇可以在藥學(xué)上可接受處理溶劑中進(jìn)行溶劑處理的熱塑性聚合物、或者以前經(jīng)過處理的聚合物結(jié)構(gòu)(諸如擠制膜)。
[0046]硅氧烷分散體
與制成品特性特別相關(guān)，硅氧烷分散體被制備成有限聚合度(DP)的聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物在疏水性有機(jī)溶劑中的分散體。就用于本公開中所描述的皮下藥物傳遞系統(tǒng)的硅氧烷分散體樣品而言 ，(有機(jī)溶劑是二甲苯例如Applied Silicone公司，產(chǎn)品編號40000和40021)或全氯乙烯/乙酸丁酯(例如Applied Silicone公司，產(chǎn)品編號40130)。根據(jù)特定的等級，這些產(chǎn)品的總固體含量是在18和40%之間。作為用硅氧烷分散體涂覆核基質(zhì)的結(jié)果，殘留的有機(jī)溶劑可以滯留在核基質(zhì)中。
[0047]硅氧烷粘合劑
作為硅氧烷分散體的替代物，不在有機(jī)溶劑中提供硅氧烷粘合劑。硅氧烷粘合劑經(jīng)常是由高分子量聚二甲基硅氧烷(硅酮橡膠)、和由(CH3)3SiO和SiO2單元所組成的硅酸酯樹脂制成。硅酮橡膠與硅酸酯樹脂的比率為100/50至100/150(重量)。
[0048]粘合劑中的總固體內(nèi)容物為100%的有限聚合度(DP)的聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物。當(dāng)用于皮下藥物傳遞系統(tǒng)的制造時，硅氧烷粘合劑不將任何殘余溶劑加入到核基質(zhì)中并且不影響核基質(zhì)的固有抗擴(kuò)散性。對此的支持可隨后從使用硅氧烷粘合劑所制備的皮下藥物傳遞系統(tǒng)樣品的體外溶出試驗(yàn)結(jié)果中觀察到，所述硅氧烷粘合劑與基于類似核基質(zhì)尺寸且可用含親水性有機(jī)溶劑的涂層系統(tǒng)制備的皮下藥物傳遞制劑所預(yù)測的一致。
[0049]對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，硅氧烷粘合劑在整體組件的組裝中用作構(gòu)造助劑。由于它們的粘合性質(zhì)，因而硅氧烷粘合劑固有地難以用于除預(yù)定目的以外的目的。然而，已開發(fā)出如下的制造技術(shù)，其中將異丙醇用作所用葉片的潤濕劑，以一致地形成硅氧烷粘合劑并將其平滑成用于制造皮下藥物傳遞系統(tǒng)樣品的涂層(見實(shí)施例)。
[0050]使用交聯(lián)硅氧烷作為涂層材料的優(yōu)點(diǎn)是但不限于以下:
-交聯(lián)的硅氧烷固有地是不可滲透的。無中心孔的交聯(lián)硅氧烷涂覆的樣品的上述溶出結(jié)果已顯示在42天中氫 嗎啡酮的釋放為零。
[0051]-依照cGMP的用于制造皮下藥物傳遞系統(tǒng)的制造技術(shù)被簡化。研究表明，一層的交聯(lián)硅氧烷實(shí)現(xiàn)對氫嗎啡酮的抗?jié)B性。藥物傳遞系統(tǒng)的制造包括:利用溶劑處理技術(shù)制造核，接著利用網(wǎng)格涂覆技術(shù)通過在室溫下固化使硅氧烷涂覆發(fā)生交聯(lián)而將核包封在硅氧烷涂層的內(nèi)部，最后在制成的藥物傳遞系統(tǒng)中鉆出中心孔。
[0052]-對無缺陷制造的更大保證。硅氧烷涂層構(gòu)成在核基質(zhì)周圍的連續(xù)包層，并且不存在會在其它制造技術(shù)中所發(fā)生的邊緣缺陷的可能性。
[0053]-硅氧烷粘合劑和分散體具有在醫(yī)療器械行業(yè)中的廣泛使用歷史、確定的毒理學(xué)特征、和經(jīng)驗(yàn)證的管理部門認(rèn)可。
[0054]-所獲得的交聯(lián)硅氧烷涂層是固有地牢固和柔性的。因?yàn)樵撏繉邮墙宦?lián)的，所以硅氧烷涂層也可能地對熱較不敏感，這與由不包括交聯(lián)的溶劑處理技術(shù)中所采用的涂層材料是不同的。
[0055]用于本發(fā)明實(shí)施的硅氧烷粘合劑和分散體可以利用鉬-催化(諸如AppliedSilicone公司，產(chǎn)品編號40000和40130)或者乙酰氧基-催化(諸如Applied Silicone公司，產(chǎn)品編號40021、40064、和40076)而發(fā)生交聯(lián)。另外，根據(jù)硅氧烷粘合劑或分散體的具體組成，用于本發(fā)明實(shí)施的硅氧烷粘合劑或分散體可以在高溫下發(fā)生熱固化或者在室溫下固化(即室溫硬化或RTV)。
[0056]硅氧烷的替代物包括藥學(xué)上可接受的交聯(lián)粘合劑的使用，該交聯(lián)粘合劑包括氰基丙烯酸酯粘合劑、丙烯酸酯基樹脂系統(tǒng)、一組分或二組分環(huán)氧樹脂系統(tǒng)、以及光或紫外線可固化丙烯酸酯或環(huán)氧樹脂系統(tǒng)。
[0057]可牛物降解聚合物
在又一個實(shí)施方案中提供一種皮下藥物傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括生物相容性的可生物降解的熱塑性聚合物基質(zhì)、均勻包埋在所述基質(zhì)中的治療劑、和用于涂覆所述基質(zhì)的生物相容性的生物可降解藥物不可滲透的聚合物；其中所述傳遞系統(tǒng)具有如下幾何形狀:使得存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述治療劑的開孔的內(nèi)部未涂覆壁(或通道)，并且在整個傳遞系統(tǒng)中未涂覆壁和與未涂覆壁相對的涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。還提供制造和使用這種傳遞系統(tǒng)的方法。
[0058]在又一個實(shí)施方案中提供一種皮下藥物傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括生物相容性的可生物降解的熱塑性聚合物基質(zhì)、均勻包埋在所述基質(zhì)中的治療劑、和用于涂覆所述基質(zhì)的生物相容性的藥物不可滲透的聚合物，其中所述傳遞系統(tǒng)具有如下幾何形狀:使得存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述治療劑的開孔的內(nèi)部未涂覆壁(或通道)，并且在整個傳遞系統(tǒng)中未涂覆壁和與未涂覆壁相對的涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。本發(fā)明還涉及制造和使用這種傳遞系統(tǒng)的方法。
[0059]在又一個實(shí)施方案中涉及一種皮下藥物傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括生物相容性的熱塑性聚合物基質(zhì)、均勻包埋在所述基質(zhì)中的治療劑、和用于涂覆所述基質(zhì)的生物相容性的可生物降解的藥物不可滲透的聚合物；其中所述傳遞系統(tǒng)具有如下的幾何形狀:使得存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述治療劑的開孔的內(nèi)部未涂覆壁(或通道)，并且在整個傳遞系統(tǒng)中未涂覆壁和與未涂覆壁相對的涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。本發(fā)明還涉及制造和使用這種傳遞系統(tǒng)的方法。
[0060]本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過選擇適當(dāng)?shù)目缮锝到饩酆衔锘蚓酆衔锕不煳锖吞砑觿?例如賦形劑)而獲得給定活性劑的期望治療血濃度。
[0061]就不同的活性藥物或藥物組合、或者在人或動物對象中的不同治療適應(yīng)癥而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員將規(guī) 定不同組的釋放動力學(xué)。可以從一系列聚合物樹脂或樹脂共混物中加以選擇，以實(shí)現(xiàn)用于特定人或動物適應(yīng)癥的氫嗎啡酮和其它所選藥物或藥物組合的期望的動力學(xué)和最佳治療血液水平。
[0062]使用生物相容性的可生物降解聚合物作為基質(zhì)和/或涂層材料的優(yōu)點(diǎn)是但不限于以下:
-通過選擇具有顯著慢于治療劑的目標(biāo)釋放速率的體內(nèi)降解速率的可生物降解聚合物，該可生物降解聚合物(無論用作核基質(zhì)的組分或者作為不可滲透聚合物涂層)的降解將不會對治療劑的釋放速率造成影響。
[0063]-用該可生物降解聚合物所制備的皮下藥物傳遞系統(tǒng)，無論是用作核基質(zhì)的一個組分或者用作不可滲透的聚合物涂層并且被選擇而具有顯著慢于治療劑的目標(biāo)釋放速率的體內(nèi)降解速率，都將會在延長的傳遞期期間保持完整且是可收回的，以方便在治療過程期間在需要的情況下取出。
[0064]-在預(yù)定的傳遞期之后，用該可生物降解聚合物所制備的皮下藥物傳遞系統(tǒng)，無論用作核基質(zhì)的一個組分或者用作不可滲透聚合物涂層且被選擇而具有顯著慢于治療劑的目標(biāo)釋放速率的體內(nèi)降解速率，都將會完全或部分地降解。
[0065]-當(dāng)在體內(nèi)完全降解時，可以無需在給藥后取出耗盡的皮下藥物傳遞系統(tǒng)。
[0066]-當(dāng)在體內(nèi)部分降解時，無論是作為核基質(zhì)的一個組分或者作為不可滲透聚合物涂層，將會發(fā)生剩余殘留治療劑的釋放。在皮下藥物傳遞系統(tǒng)的重復(fù)給予的情況下，體內(nèi)降解可生物降解聚合物，無論作為核基質(zhì)的一個組分或者作為不可滲透聚合物涂層，將會防止釋放出剩余治療劑的多個耗盡的皮下藥物傳遞系統(tǒng)的累積，該累積隨著時間推移將會產(chǎn)生不完全被新近給予的皮下藥物傳遞系統(tǒng)的目標(biāo)釋放速率所限定的治療劑血濃度。
[0067]-可生物降解聚合物具有在醫(yī)療器械行業(yè)中的廣泛使用歷史、確立的毒理學(xué)特征、和經(jīng)驗(yàn)證的管理部門認(rèn)可。
[0068]制造的方法
能夠大規(guī)模制造本文中所描述藥物/聚合物制劑的制造方法可以包括用于制造藥物儲庫基質(zhì)以及隨后對在藥物儲庫基質(zhì)周圍的抗擴(kuò)散不可滲透涂層進(jìn)行涂覆或成層的以下步驟。該制造方法還包括形成經(jīng)過藥物儲庫基質(zhì)中心的藥物釋放孔。不用抗擴(kuò)散涂層對由藥物釋放孔的形成所產(chǎn)生的藥物儲庫基質(zhì)中的表面積進(jìn)行涂覆或成層?？梢栽谕扛不虺蓪又昂椭?，在藥物儲庫基質(zhì)周圍的抗擴(kuò)散涂層中形成藥物釋放孔。
_9] 藥物儲庫基質(zhì):
-將藥物儲庫基質(zhì)的各組分溶液(溶劑)澆鑄到規(guī)定尺寸的模具中。
[0070]-將藥物儲庫基質(zhì)的組分進(jìn)行溶液澆鑄以及網(wǎng)格涂覆膜。
[0071 ] 抗擴(kuò)散(不可滲透的)涂層:
-通過隨后施涂單個 或多個藥物儲庫基質(zhì)，而網(wǎng)格涂覆抗擴(kuò)散涂層 -單個或多個藥物儲庫基質(zhì)的浸涂 -將涂料噴霧涂覆在單個或多個藥物儲庫基質(zhì)上 -將涂料熱熔涂覆在單個或單個藥物儲庫基質(zhì)上 -將涂料粉末涂覆在單個或多個藥物儲庫基質(zhì)上并進(jìn)行退火。
[0072]中心孔形成:
-利用機(jī)械鉆孔
-利用模具沖壓 -利用激光鉆孔 -利用澆鑄模具
基于溶液的聚合物藥物傳遞裝置(溶液或溶劑澆鑄)
也可通過將基于溶劑的配方傾倒或注射入模具或多腔模具中，而實(shí)現(xiàn)藥物傳遞裝置的三維組成和制造。此方法消除了與多次通過涂覆和干燥有關(guān)的大部分熱問題。利用此方法，可以允許已填充入模具中的基于溶液的配方在降低的溫度或環(huán)境溫度下緩慢地干燥，由此減小或消除與高溫有關(guān)的聚合物或活性藥物組分的降解。
[0073]更具體地，將聚氨酯、共聚酯或聚醚嵌段酰胺與極性溶劑(諸如DMF或二氯甲烷)加以混合以形成聚合物溶液。然后將活性劑(例如氫嗎啡酮)添加到該溶液中。將該溶液或懸浮液傾倒入或?qū)胄纬芍踩胛锏娜S形狀的模具中。將植入物干燥從而除去溶劑?？商鎿Q地，將該溶液以平直薄片的形式干燥，然后對該薄片進(jìn)行模切以形成期望的形狀，例如圓盤。然后涂覆該植入物。
[0074]核基質(zhì)的涂覆
根據(jù)工業(yè)生產(chǎn)所需的體積，涂覆工藝可以是分批的或連續(xù)的。
[0075]下面描述了一種有利的連續(xù)工藝。
[0076]1.通過澆鑄和干燥含有藥物和核聚合物基質(zhì)的處理懸浮液，而制備含藥物的核。可利用連續(xù)網(wǎng)格涂覆法制備核膜并將其干燥，然后切割成單獨(dú)的植入物核。[0077]2.在連續(xù)網(wǎng)格涂覆操作中，用輥式刮刀涂布機(jī)或等效的站將未固化的聚二甲基硅氧烷施涂于合適的制造基體上。該制造基體被確定為具有足夠的不粘性能以防止所制成的固化的聚二甲基硅氧烷膜發(fā)生粘附并且釋放所制成的膜用于其它處理。利用限定在制造基體和刀片之間的濕間隙來控制涂層厚度。
[0078]3.將含藥物的核置于未固化的聚二甲基硅氧烷膜上。在連續(xù)網(wǎng)格涂覆操作中可以利用機(jī)械拾取和放置站完成放置，以實(shí)現(xiàn)在未固化聚二甲基硅氧烷膜上的對齊。
[0079]4.在連續(xù)網(wǎng)格涂覆操作中，用第二輥式刮刀涂布機(jī)或等效的站將第二未固化的聚二甲基硅氧烷膜施涂于合適的制造基體上，以完全地包圍核。
[0080]5.使制成的RTV(室溫可硬化)硅氧烷粘合劑等級的、膜/核/膜在合適的溫度-室溫下固化。如果使用非RTV硅氧烷粘合劑等級，則在固化中將需要高溫。
[0081]6.一旦固化，將單獨(dú)的所制成的植入物切割成膜/核/膜并進(jìn)行包裝。
[0082]涂層的熱熔涂覆和植入物的混合制造
在一個實(shí)施方案中，將經(jīng)熱熔處理(擠制)的膜用作藥物傳遞系統(tǒng)的涂層。為了使此方法成功地用于皮下藥物傳遞系統(tǒng)的制造，需要一種在擠制膜和核基質(zhì)之間形成牢固結(jié)合的方法。通過使用硅氧烷粘合劑粘結(jié)層，可以實(shí)現(xiàn)膜對核基質(zhì)的緊密結(jié)合?？捎糜诒景l(fā)明的膜材料具有:針對氫嗎啡酮的抗?jié)B性的特性、藥學(xué)上可接受的處理柔性和韌性，并且能夠獲得管理部門的認(rèn)可。高硬度計(jì)值的TPU具備這些特性并且利用用于溶解測試的混合制造技術(shù)來制備樣品。見美國專利申請2010/0303883和WO 2010/120389 (通過引用并入本文中)。在這些樣品的制 備中獲得了擠制的膜樣品，并且利用實(shí)質(zhì)上是聚合物浸涂溶液的硅氧烷粘著粘結(jié)層來制備皮下藥物傳遞系統(tǒng)樣品。被研究的膜樣品是純TPU樹脂與TPU樹脂的混合物，該混合物中含有由提供擠制膜的供應(yīng)商所專有的納米復(fù)合材料。
[0083]共擠出能夠?qū)崿F(xiàn):(i)多層外部聚合物結(jié)構(gòu)，從而確保防止由于針孔所導(dǎo)致的滲漏；(ii)多層復(fù)合外部聚合物的制造，其中在該結(jié)構(gòu)中包括特定的聚合物藥物載體，確保防止活性組分的不受控制的擴(kuò)散從而防止使用期間的突釋效應(yīng)；和(iii)多層復(fù)合外部聚合物的制造，該外部聚合物包括經(jīng)特別選擇的硅氧烷粘著粘結(jié)層，以便通過增強(qiáng)各組分之間的結(jié)合來確保和優(yōu)化植入物的物理和結(jié)構(gòu)完整性。
_4] 不透輻射的標(biāo)記物
可以方便地將不透輻射的顏料(例如TiO2或硫酸鋇)添加到外部或內(nèi)部聚合物(或兩者)中，從而在需要取出或取出是有用的情況下能夠容易地用X射線來定位植入物。其它嵌入的標(biāo)記物能夠一旦定位在患者中便提供關(guān)于植入物的重要信息，包括活性鎮(zhèn)痛藥(鹽酸氫嗎啡酮)的劑量(ug/hr)、預(yù)計(jì)的釋放時間和植入日期。這種信息可以連接到可被醫(yī)生利用的數(shù)據(jù)庫。
[0085]植入物的示例性用途
本文中公開的傳遞系統(tǒng)可用于治療藥的延長時間(例如2天至6個月、或者I或2周至6個月)的傳遞。
[0086]阿片類藥物的傳遞
某些其它實(shí)施方案還包括通過含有鎮(zhèn)痛藥有利地阿片類藥物(諸如氫嗎啡酮)的傳遞系統(tǒng)的皮下給藥來治療疼痛(例如癌痛)的方法。
[0087]可用于本發(fā)明的其它阿片類藥物包括:嗎啡類似物、嗎啡喃類、苯并嗎啡烷類、和4-苯基哌唳類，以及開鏈鎮(zhèn)痛藥、內(nèi)啡肽類、腦啡肽(encephalin)類、和麥角生物堿。
[0088]由于它們的效力，有利的化合物是埃托啡和二氫埃托啡，這些化合物在產(chǎn)生對疼痛的耐受性(鎮(zhèn)痛)方面的活性是嗎啡的1，000至3，000倍。6-亞甲基二氫嗎啡屬于此類型，其活性也是嗎啡的80倍。丁丙諾啡(效力是嗎啡的20-40倍)和氫嗎啡酮(效力是嗎啡的6-7倍)也屬于此類型化合物。這5種化合物和許多更多的化合物是嗎啡類似物。
[0089]嗎啡喃類的類型包括左啡諾(效力是嗎啡的5倍)。來自此組的一個化合物的效力是左嗎喃的30倍且是嗎啡的160倍。芬太尼(不遵循4-苯基哌啶類的所有規(guī)則的一種化合物)，其效力是嗎啡的約100倍。
[0090]苯并嗎啡烷類包括Win 44，441-3、布馬佐辛(13代11^20(^1^)和]\? 2266 (見Richards 等人，Amer.Soc.for Pharmacology and Experimental Therapeutics,第 233卷，第2期，第425-432頁，1985年)。部分的這些化合物的活性是嗎啡的4_30倍。
[0091]其中突釋是危險(xiǎn)的其它活性劑的傳遞
本發(fā)明的傳遞系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是它提供全身傳遞、無突釋、恒定釋放、長時間。因此，該系統(tǒng)對于突釋可能是危險(xiǎn)的(例子是抗高血壓藥和抗心率失常藥的傳遞)的情況而言是有利的。 [0092]其中在突釋中藥物被浪費(fèi)的活性劑的傳遞
另一種情況是在突釋中藥物被浪費(fèi)。例子是:傳染病的抗生素、抗病毒藥、抗瘧藥、抗結(jié)核病藥、激素或激素阻斷劑、雄激素類藥、雌激素類藥、抗甲狀腺藥、他莫昔芬、抗癲癇發(fā)作藥、精神病藥、抗癌藥、抗血管形成藥、和疫苗。
[0093]其中順應(yīng)性是重要的活性劑的傳遞
該植入物可用于其中順應(yīng)性是重要(諸如在通過給予美沙酮或氫嗎啡酮來治療阿片類藥物成癮性的情況)的活性劑的傳遞。
[0094]在獸類中的應(yīng)用
如上所述，本發(fā)明植入物也可如上所述用于相應(yīng)的獸類用途，例如用于將活性劑例如鎮(zhèn)痛藥(諸如氫嗎啡酮或埃托啡)傳遞給狗或貓。
[0095]下面的實(shí)施例是說明性的，但并非意圖限制本發(fā)明的組合物和方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的通常會遇到的對多種條件和參數(shù)的其它合適的修改和調(diào)整是在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
[0096]
實(shí)施例
[0097]實(shí)施例1:氫嗎啡酮釋放速率測定
利用以下分析方法來確定氫嗎啡酮從未涂覆或經(jīng)涂覆藥物儲庫基質(zhì)中釋放的釋放速率。
[0098]釋放介質(zhì)是通過將2.62 g磷酸二氫鈉和11.50 g無水磷酸氫二鈉溶解于I L去離子水中所制備的PH=7.4磷酸鈉緩沖液。將該制品充分混合，直到所添加的各組分溶解。
[0099]通過將一個基質(zhì)(在稱重后)置于25 mL螺蓋離心管中，而對未固化或固化的藥物儲庫基質(zhì)的氫嗎啡酮釋放速率進(jìn)行分析。向該管中添加10 mL的0.1 M磷酸鈉(pH=7.4)的釋放介質(zhì)。將一片柔性試驗(yàn)?zāi)?諸如Parafilm?)蓋在并包在離心管蓋的周圍。將所有離心管置于維持在約37°C的水浴中并打開計(jì)時器。
[0100]在經(jīng)過期望量的時間后，用注射器和插管從離心管中取出釋放介質(zhì)，將該釋放介質(zhì)置于清潔的試管中。向樣品試管中添加新鮮的10 mL釋放介質(zhì)，如果需要將試管放置回水浴中以繼續(xù)釋放速率測定。
[0101]將氫嗎啡酮標(biāo)準(zhǔn)品制備成約0.5 mg/mL的濃度。準(zhǔn)確地稱量約25 mg的鹽酸氫嗎啡酮，轉(zhuǎn)移到50 mL容量瓶中。用pH=7.4的釋放介質(zhì)清洗并稀釋到刻度。此溶液在環(huán)境條件下在工作臺上的穩(wěn)定期達(dá)約7天。
[0102]通過使用分光光度計(jì)組且采用0.2 cm池光程長度的分光光度法，在280 nm波長處對釋放介質(zhì)樣品進(jìn)行分析。用PH=7.4磷酸鹽緩沖液將分光光度計(jì)初始化。對氫嗎啡酮標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行5次分析并測量吸光度。計(jì)算吸光度測量中的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，并且在繼續(xù)對釋放介質(zhì)樣品進(jìn)行分析之前確認(rèn)該值小于2.0% RSD0必要時，如果初始吸光度過高，則可用pH=7.4磷酸鹽緩沖液稀釋該釋放介質(zhì)樣品溶液。對釋放介質(zhì)樣品的支架分析以及對氫嗎啡酮標(biāo)準(zhǔn)品的分析具有不多于12個的與標(biāo)準(zhǔn)品讀數(shù)進(jìn)行比較的樣品讀數(shù)，并且用氫嗎啡酮標(biāo)準(zhǔn)讀數(shù)來完成測試。經(jīng)證實(shí)％RSD仍然小于2.0%。
[0103]實(shí)施例2:熱塑性聚氨酯基質(zhì)
以藥物儲庫基質(zhì)的形式對熱塑性聚合物進(jìn)行研究。將鹽酸氫嗎啡酮(制造70% wt/wt的鹽酸氫嗎啡酮到脂肪族基 于聚醚的熱塑性聚氨酯(Tecoflex? EG80A))懸浮于約22%(w/w)的Tecoflex EG80A/二氯甲烷溶液中。具體地，將4.90 g鹽酸氫嗎啡酮懸浮于通過將
2.10 g Tecoflex EG80A溶解于25.0 g 二氯甲烷中所制備的溶液中。在添加鹽酸氫嗎啡酮之前，應(yīng)當(dāng)留出足夠的時間使Tecoflex EG80A完全溶解。在此實(shí)施例中，在不對懸浮澆鑄過程造成負(fù)面影響的情況下，允許Tecoflex EG80A溶解于二氯甲烷中達(dá)約3天。將該懸浮物混合至少4小時，然后在室溫下澆鑄入100 mm玻璃陪替氏培養(yǎng)皿中。在不施加真空的情況下，讓該澆鑄膜在室溫下風(fēng)干。在不到24小時之后，所得澆鑄物是干燥的、柔性的，可容易地從培養(yǎng)皿中取出。切割該澆鑄膜，以制造重量在124和203 mg之間平均為151 mg且厚度在0.68和1.29 mm之間平均為0.895 mm的9/16”藥物儲庫基質(zhì)。
_4] 實(shí)施例3:熱塑性聚氨酯基質(zhì)
以藥物儲庫基質(zhì)的形式對熱塑性聚合物進(jìn)行研究。將鹽酸氫嗎啡酮(產(chǎn)生70% wt/wt的鹽酸氫嗎啡酮至脂肪族聚醚基熱塑性聚氨酯(Tecoflex? EG80A))懸浮于約22% w/w的Tecoflex EG80A/二氯甲烷溶液中。具體地，將12.95 g鹽酸氫嗎啡酮懸浮于通過將5.55 gTecoflex EG80A溶解于66.0 g二氯甲烷中所制備的溶液中。在添加鹽酸氫嗎啡酮之前，應(yīng)留出足夠的時間使Tecoflex EG80A完全溶解。在此實(shí)施例中，在不對懸浮澆鑄過程產(chǎn)生負(fù)面影響的情況下，讓Tecoflex EG80A溶解于二氯甲烷中達(dá)約4天。將該懸浮液混合約2_4小時，然后在室溫下澆鑄入150 mm玻璃陪替氏培養(yǎng)皿中。在不施加真空的情況下，讓該澆鑄膜在室溫下風(fēng)干。在不到24小時之后，所得澆鑄物是干燥、柔性的，可容易地從培養(yǎng)皿中取出。切割該澆鑄膜以產(chǎn)生V的藥物儲庫基質(zhì)，該基質(zhì)具有在126和191 mg之間平均為151 mg的重量、以及在0.92和1.32 mm之間平均為1.13 mm的厚度。
[0105]實(shí)施例4:具有硅氧烷分散體涂層的熱塑性聚氨酯基質(zhì) 以上述實(shí)施例2中的方式，制造含鹽酸氫嗎啡酮的核基質(zhì)。
[0106]為了形成底涂層，用已知厚度的玻璃框架將在二甲苯中的未固化的硅氧烷分散體和5 wt% BaSO4(Applied Silicone公司，基于產(chǎn)品編號40021定制)網(wǎng)格涂覆在聚四氟乙烯基體上，以形成涂層間隙。利用不銹鋼直邊將硅氧烷分散體成膜于聚四氟乙烯基體上，以使硅氧烷分散體平滑成未固化的膜。在進(jìn)一步處理之前，讓該膜固化最少I小時。將少量未固化的硅氧烷分散體置于具有適當(dāng)目標(biāo)藥物載量的藥物儲庫基質(zhì)的一個表面上，手動地將該基質(zhì)置于第一層的未固化的硅氧烷分散體膜上，并且嵌段硅氧烷分散體側(cè)朝下并向下擠壓，以確保硅氧烷膜與藥物儲庫基質(zhì)之間完全接觸。置于藥物儲庫基質(zhì)上的其它硅氧烷分散體的功能是促進(jìn)對底部硅氧烷分散體膜的粘附。
[0107]將其它層的玻璃框架加到現(xiàn)有的框架上以增加涂覆間距，從而便于形成涂層間隙的已知厚度頂涂層的形成。為了形成頂涂層，將在二甲苯中的未固化的硅氧烷分散體和5wt% BaSO4網(wǎng)格涂覆在已粘附有藥物儲庫基質(zhì)的底部氧烷分散體層上。用不銹鋼直邊將硅氧燒分散體成膜于底部硅氧烷分散體層上，以使硅氧烷分散體變平滑。在進(jìn)一步處理之前，讓底部和頂部硅氧烷分散層在室溫下固化最少24小時，之后將這些樣品在部分真空下放置最少4小時，以便于除去殘余的二甲苯。樣品的總平均厚度為2.73 mm。
[0108]一旦固化，用5/8”拱形沖壓器手動地從網(wǎng)格薄片中切出樣品，從而使藥物儲庫基質(zhì)的中心位于該拱形沖壓器的內(nèi)部并且確保在藥物儲庫基質(zhì)的圓周中切出均勻厚度的固化的硅氧烷分散體。最后，利用沖壓技術(shù)用19G不銹鋼管手動地切出經(jīng)過該樣品的中心孔，其中不使用高速旋轉(zhuǎn)工具來幫助中心孔的切出。
[0109]利用實(shí)施例1中描述的分析方法，測定獲得目標(biāo)重量的涂覆藥物儲庫基質(zhì)的氫嗎啡酮釋放。將結(jié)果示于圖1。
[0110]實(shí)施例5:具有硅氧烷粘合劑涂層的熱塑性聚氨酯基質(zhì) 以如上述實(shí)施例3中 的方式，制造含鹽酸氫嗎啡酮的核基質(zhì)。
[0111]為了形成底涂層，用已知厚度(約0.5 mm)的玻璃框架將未固化的硅氧烷粘合劑(Applied Silicone公司，產(chǎn)品編號40076)網(wǎng)格涂覆在聚四氟乙烯基體上，以形成涂層間隙。利用不銹鋼直邊使硅氧烷粘合劑成膜于聚四氟乙烯基體上，以使?jié)窆柩跬檎澈蟿┢交杉s0.5 _的未固化膜厚度。將少量未固化的硅氧烷粘合劑置于具有適當(dāng)目標(biāo)載藥量的藥物儲庫基質(zhì)的一個表面上。隨后，手動地將該基質(zhì)置于第一層的未固化硅氧烷粘合劑膜上，嵌段硅氧烷粘合劑側(cè)向下并向下擠壓以確保硅氧烷膜與藥物儲庫基質(zhì)之間完全接觸。置于藥物儲庫基質(zhì)上的其它硅氧烷粘合劑的功能是促進(jìn)對硅氧烷粘合劑膜的粘附。
[0112]將其它層的玻璃框架加到現(xiàn)有的框架上以增大涂層間隙從而促進(jìn)用于形成涂層間隙的已知厚度(總間隙約為2 mm)頂涂層的形成。為了形成頂涂層，將未固化的硅氧烷粘合劑(Applied Silicone公司，產(chǎn)品編號40076)網(wǎng)格涂覆在已粘附有藥物儲庫基質(zhì)的底部硅氧烷粘合劑層上。利用不銹鋼直邊使硅氧烷粘合劑成膜于底部硅氧烷粘合劑層上，以使硅氧烷粘合劑平滑成總樣品厚度約為2 _的未固化膜。在進(jìn)行其它處理之前，讓底部和頂部硅氧烷粘合劑層在室溫下固化最小24小時。樣品的總平均厚度為1.95 _。
[0113]一旦固化，用9/16”拱形沖壓器從網(wǎng)格薄片中手動切出樣品，使得藥物儲庫基質(zhì)的中心位于拱形沖壓器的內(nèi)部并且確保在藥物儲庫基質(zhì)的圓周附近切出均勻厚度的固化的硅氧烷粘合劑。最后，利用19G不銹鋼管手動地切出經(jīng)過樣品的中心孔。為了便于切出中心孔，將該管附接到高速旋轉(zhuǎn)工具并在高速下旋轉(zhuǎn)。
[0114]利用實(shí)施例1中描述的分析方法，測定獲得目標(biāo)重量的涂覆藥物儲庫基質(zhì)的氫嗎啡酮釋放。將結(jié)果示于圖2。
[0115]實(shí)施例6:兔棺入研究
在Covance Laboratories有限公司，進(jìn)行氫嗎啡酮圓盤植入物(“HDI”)的GLP級安全性和性能研究。在此研究中，10只雄性和10只雌性新西蘭兔各自具有僅植入在它們背部(背側(cè))上的皮膚下的一個HDI。將雄兔和雌兔的五(5)只動物隨機(jī)分入“毒性”組，將五(5)只動物隨機(jī)分入“毒代動力學(xué)”組。以每日2次的方式在籠側(cè)對所有動物進(jìn)行檢查，每天記錄食物攝取量，以每周2次的方式收集體重增加數(shù)據(jù)。也定期對“毒性”組中的動物進(jìn)行臨床檢查，并且在終末期處死時或者在任何臨時死亡時進(jìn)行宏觀和微觀病理檢查。按照實(shí)驗(yàn)計(jì)劃采集“毒代動力學(xué)”組中的動物血樣并測定這些血樣中的血清氫嗎啡酮濃度?！岸敬鷦恿W(xué)”動物不接受常規(guī)臨床檢查或者詳細(xì)的宏觀或微觀病理檢查。
[0116]將許多動物(植入的20只中的11只)切開或者將它們的植入部位破壞成必須進(jìn)行手術(shù)修復(fù)的程度。下面的表提供這些動物的列表(應(yīng)注意#F27849需要修復(fù)二次):
切口部位修復(fù)
【權(quán)利要求】
1.一種皮下傳遞系統(tǒng)，包括: (i)生物相容性的熱塑性彈性體基質(zhì)， (ii)均勻分散在所述基質(zhì)中的治療劑，和 (iii)用于涂覆所述基質(zhì)的、生物相容性的治療劑不可滲透的硅氧烷聚合物， 其中所述傳遞系統(tǒng)具有如下幾何形狀:使得存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述治療劑的開孔的內(nèi)部未涂覆壁，并且在整個傳遞系統(tǒng)中在未涂覆壁和與所述未涂覆壁相對的涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。
2.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述傳遞系統(tǒng)具有圓柱形形狀。
3.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)是聚氨酯基質(zhì)。
4.如權(quán)利要求3所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述聚氨酯基質(zhì)具有異氰酸酯作為硬鏈段以及PEG、PPG或PTMEG 二醇軟鏈段。
5.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)是共聚酯基質(zhì)。
6.如權(quán)利要求5所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述共聚酯基質(zhì)具有聚酯作為硬鏈段以及PEG、PPG或PTMEG 二醇軟鏈段。
7.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)是聚醚嵌段酰胺基質(zhì)。
8.如權(quán)利要求7所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述聚醚嵌段酰胺基質(zhì)具有聚酰胺作為硬鏈段以及PEG、PPG或PTMEG軟鏈段。
9.如權(quán)利要求4、6或8所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述硬鏈段占所述基質(zhì)聚合物的20-70重量％并且剩余部分的是軟鏈段。
10.如權(quán)利要求4、6或8所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中約50%的所述治療劑與所述基質(zhì)聚合物的軟鏈段是在溶液中，同時剩余部分的治療劑分散在所述基質(zhì)中而不是在溶液中。
11.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)和涂層是非可生物降解的。
12.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述硅氧烷是交聯(lián)聚有機(jī)硅氧烷。
13.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述硅氧烷是交聯(lián)聚二甲基硅氧烷。
14.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述治療劑是阿片類藥物。
15.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述治療劑是選自氫嗎啡酮、埃托啡和二氫埃托啡。
16.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述治療劑是氫嗎啡酮。
17.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)是聚氨酯并且所述涂層是交聯(lián)聚二甲基硅氧烷。
18.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)是聚醚基聚氨酯并且所述涂層是交聯(lián)聚二甲基硅氧烷。
19.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述硅氧烷聚合物涂層是在所述聚合物基質(zhì)和包含第二生物相容性治療性彈性體基質(zhì)的第二涂層之間的粘著粘結(jié)層。
20.如權(quán)利要求19所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述第二涂層是共聚酯、聚醚嵌段酰胺、或熱塑性聚氨酯。
21.如權(quán)利要求19所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述第二涂層含有第二治療劑。
22.如權(quán)利要求19所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中各涂層具有24-48微米的厚度。
23.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)是乙烯乙酸乙烯酯(EVA)基質(zhì)。
24.如權(quán)利要求23所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述EVA基質(zhì)具有28%至40%的乙酸乙烯酯含量和60%至72%的乙烯含量。
25.如權(quán)利要求1所述的皮下傳遞系統(tǒng)，其中所述基質(zhì)是乙烯/乙酸乙烯酯(EVA)共聚物基質(zhì)，并且其中所述涂層是交聯(lián)聚二甲基硅氧烷。
26.—種皮下傳遞系統(tǒng),包括: (i)生物相容性的熱塑性聚氨酯基質(zhì)， (?)均勻包埋在所述基質(zhì)中的阿片類藥物，和 (iii)用于涂覆所述基質(zhì)的、生物相容性的阿片類藥物不可滲透的硅氧烷聚合物， 其中所述傳遞系統(tǒng)具有如下幾何形狀:使得存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述阿片藥物的開孔的內(nèi)部未涂覆壁，并且在整個傳遞系統(tǒng)中在所述未涂覆壁和與所述未涂覆壁相對的所述涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。
27.一種提供罹患疼痛的哺乳動物中的疼痛的延長緩解的方法，包括皮下給予如權(quán)利要求14所述的皮下傳遞系統(tǒng)。
28.—種制造皮下植入物的方法，包括以下步驟: (i)形成第一熱塑性聚合物樹脂的基質(zhì)聚合物薄片，有治療劑分散在所述基質(zhì)中， (?)模切所述薄片以 形成聚合物基質(zhì)，和 (iii)用在固化后對所述治療劑為不可滲透的未固化硅氧烷材料涂覆所述聚合物基質(zhì)。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中硅氧烷是硅氧烷分散體。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中硅氧烷是硅氧烷粘合劑。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其中步驟(i)是通過溶液澆鑄而進(jìn)行。
32.如權(quán)利要求28所述的方法，其中在步驟(iii)之后是在所述涂覆的聚合物基質(zhì)中形成通道的步驟。
33.如權(quán)利要求28所述的方法，其中在步驟(iii)之后是用第二熱塑性樹脂涂覆所述植入物的步驟(iv)。
34.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述第一和/或所述第二熱塑性聚合物樹脂是樹脂共混物。
35.如權(quán)利要求28所述的方法，其中涂覆的步驟(iii)是通過溶液涂覆而進(jìn)行。
36.如權(quán)利要求33所述的方法，其中涂覆的步驟(iv)是通過熱熔擠出而進(jìn)行。
37.如權(quán)利要求28所述的方法，其中涂覆的步驟(iv)是通過粉末涂覆然后熱熔而進(jìn)行。
38.如權(quán)利要求28所述的方法，其中將多于一層的涂層施涂于所述聚合物基質(zhì)上。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中外涂層是含有第二治療劑的第二熱塑性基質(zhì)或硅氧烷聚合物基質(zhì)。
40.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述第一熱塑性聚合物樹脂與所述第二熱塑性聚合物樹脂是相同的。
41.一種制造皮下植入物傳遞系統(tǒng)的方法，包括以下步驟: (i)對阿片類藥物分散在其中的第一熱塑性聚合物彈性體樹脂進(jìn)行溶液澆鑄，以形成具有圓柱形形狀的聚合物基質(zhì)，(ii)將聚合物硅氧烷樹脂溶液涂覆在所述聚合物基質(zhì)上，以形成阿片類藥物不可滲透的涂層，和 (iii)在所述植入物中形成未涂覆的通道。
42.一種制造皮下植入物的方法，包括以下步驟: (i)將第一熱塑性彈性體聚合物樹脂與極性溶劑混合以形成聚合物溶液， (?)將治療劑添加到所述溶液中， (iii)將所述溶液導(dǎo)入模具中， (iv)將所述溶液干燥以形成基質(zhì)，和 (v)用對治療劑為不可滲透的硅氧烷粘合劑或分散體涂覆所述基質(zhì)。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述硅氧烷分散體包含聚有機(jī)硅氧烷。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述硅氧烷粘合劑包含聚有機(jī)硅氧烷。
45.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述第一熱塑性彈性體聚合物樹脂是聚氨酯彈性體、共聚酯彈性體、聚醚嵌段酰胺彈性體、或者乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
46.如權(quán)利要求42所述的方法，其中在步驟(V)之后是步驟(vi):用選自聚氨酯、共聚酯或聚醚嵌段酰胺的第二熱塑性彈性體聚合物樹脂涂覆所述植入物。
47.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述干燥步驟是以消除極性溶劑的方式而進(jìn)行。
48.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述極性溶劑是DMF或二氯甲烷。
49.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述治療劑是氫嗎啡酮。
50.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述第一熱塑性聚合物彈性體樹脂與所述第二熱塑性聚合物彈性體樹脂是相同的。
【文檔編號】A61K47/34GK103987378SQ201280055107
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月9日
【發(fā)明者】R.J.霍爾, K.哈特曼, S.A.格羅斯曼, W.C.波洛克 申請人:阿克西亞制藥有限責(zé)任公司