乳癌的治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了落入結(jié)構(gòu)式I、II、III、IV、V或VI中的一個(gè)或多個(gè)的范圍的一種或多種化合物在治療三陰性乳癌中的用途。用于治療乳癌的化合物包含式I、II、III、IV、V或VI的那些化合物，其抑制乳癌細(xì)胞的增殖和/或?qū)е氯榘┘?xì)胞的死亡，尤其是三陰性乳癌。
【專利說明】乳癌的治療
[0001]本申請(qǐng)要求于2011年7月29日提交的系列號(hào)61/513，361的權(quán)益，并通過引用將其納入。
[0002]本發(fā)明在陸軍醫(yī)學(xué)研究材料和指揮部授予的準(zhǔn)許號(hào)W81XWM-08-1-0311下由政府資助進(jìn)行。政府對(duì)本發(fā)明擁有某些權(quán)利。
[0003]本公開引用的所有文件通過引用全文納入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]【技術(shù)領(lǐng)域】為乳癌的治療。
[0005]附圖簡述
[0006]圖1.證明RD162,阻斷在MCF7細(xì)胞中DHT-介導(dǎo)的生長的圖。誤差線段表示每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上6個(gè)孔的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。參見實(shí)施例1。
[0007]圖2.證明RD162,阻斷在BCK4細(xì)胞中DHT-介導(dǎo)的生長的圖。
[0008]圖3A-B.圖3A，證明RD162,阻斷在MCF7細(xì)胞中雌二醇(E2)-介導(dǎo)的生長的圖。誤差線段表示每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上6個(gè)孔的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。參見實(shí)施例3。圖3B，Western印跡證明在各種條件下處理48小時(shí)的雌激素受體α和α微管蛋自(加樣對(duì)照)的表達(dá)。
[0009]圖4.證明RD162, 阻斷Ε2-介導(dǎo)的SDF-1 (該基因參與Ε2-驅(qū)動(dòng)的增殖)、孕酮受體和雄激素受體的上調(diào)的圖。
[0010]圖5A-D.證明如實(shí)施例5所述RD162,在體內(nèi)抑制DHT-介導(dǎo)的腫瘤生長的圖。圖5Α，卡尺測(cè)量的腫瘤尺寸隨時(shí)間變化。圖5Β，全身體內(nèi)發(fā)光(IVIS)成像隨時(shí)間變化。圖5C，在研究結(jié)束時(shí)個(gè)體腫瘤尺寸的卡尺測(cè)量值。圖在研究結(jié)束時(shí)個(gè)體腫瘤尺寸的IVIS測(cè)量值。
[0011]圖6A-C.圖6A，四種管腔(ER+，PR+)和四種三陰性(ER-, PR-, Her2_)乳癌細(xì)胞系雄激素受體、雌激素受體和微管蛋自(作為加樣對(duì)照)的Western印跡。圖6B，證明RD162/在三陰性乳癌細(xì)胞系BT20中抑制細(xì)胞生長并且實(shí)際上降低細(xì)胞活力的圖。圖6C，證明RD162'在三陰性乳癌細(xì)胞系MDA468中抑制細(xì)胞生長并且實(shí)際上降低細(xì)胞活力的圖。
[0012]圖7A-E.圖 7A，顯示使用 MDA-MB-453 細(xì)胞(AR+，ER-, HER2+，PR-)的 MTS 體外增殖測(cè)定的結(jié)果的圖，表明10yMRD162'抑制由IOnM DHT誘導(dǎo)的增殖。圖7B，顯示MDA_kb2細(xì)胞的熒光素酶測(cè)定結(jié)果的圖，證明RD162'以劑量依賴方式抑制由DHT誘導(dǎo)的增殖。圖7C，顯示在如實(shí)施例7所述處理的MDA-kb2細(xì)胞中核AR與總AR的比率的圖。圖7D和圖7E，證明RD162'抑制由DHT誘導(dǎo)的腫瘤生長的圖。
[0013]圖8.證明RD162,抑制三陰性乳癌細(xì)胞的生長的圖。
[0014]圖9.證明RD162'與賀賽汀?—起抑制Her2+乳癌細(xì)胞的生長的圖。
[0015]圖10A.顯示腫瘤體積每周測(cè)量值的圖。
[0016]圖10B.顯示在實(shí)施例10所述的實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)腫瘤重量的圖。
[0017]圖10C.代表性的剪切的半胱天冬酶3染色的腫瘤切片。
[0018]圖10D.核AR染色的圖像。[0019]圖11A.顯示了在每個(gè)治療組中所有小鼠的平均總通量的圖。
[0020]圖11B.顯示在匹配日(第-3天)和最后成像日(第11天)所有個(gè)體小鼠的總發(fā)光通量的圖。
[0021]圖11C.在匹配日(第-2天)和最后成像日(第11天)兩個(gè)治療組中發(fā)光信號(hào)的圖像。
[0022]圖11D.BrdU染色(左，400X放大)和定量(右)的代表性圖像。
[0023]發(fā)明詳述
[0024]本公開描述了落入結(jié)構(gòu)式1、I1、II1、IV、V或VI中的一種或多種的范圍內(nèi)的一種或多種化合物用于治療乳癌的用途。用于治療乳癌的化合物包含抑制乳癌細(xì)胞增殖和/或?qū)е氯榘┘?xì)胞死亡的式1、I1、II1、IV、V或VI的化合物。
[0025]1.式I和II的定義
[0026]以下的定義用于式⑴和(II)。
[0027]術(shù)語“烷基”是 指支鏈或非支鏈烴鏈，在一些實(shí)施方式中具有約1-約8個(gè)碳，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、2-甲基戊基戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基等?！叭〈耐榛卑芜x地由一個(gè)或多個(gè)能與這樣的鏈相連的官能基團(tuán)取代的烷基，所述官能基團(tuán)如羥基、溴、氟、氯、碘、巰基或硫代、氰1基、燒硫基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、竣基、燒氧擬基(carbalkoyl)、烷基、烯基、硝基、氨基、烷氧基、酰氨基等，由所述官能基團(tuán)取代后形成烷基基團(tuán)，如三氟甲基、3-羥基己基、
2-羧基丙基、2-氟乙基、羧甲基、氰基丁基等。
[0028]除非另外說明，否則，本文單獨(dú)或作為另一種基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基”包含飽和或部分不飽和(含有I個(gè)或多個(gè)雙鍵)的含有1-3個(gè)環(huán)的環(huán)狀烴基團(tuán)，包含單環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基，其含有總共3-20個(gè)形成環(huán)的碳，在一些實(shí)施方式中3-10個(gè)碳，形成環(huán)并且其能稠合I個(gè)或2個(gè)如芳基所述的芳族環(huán)，其包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基。“取代的環(huán)烷基”包含任選地由一個(gè)或更多取代基取代的環(huán)烷基，所述取代基如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基燒基、環(huán)烷基、烷基酸氣基、燒酸基氣基、氧代、酸基、芳基擬基氣基、氣基、硝基、氛基、硫羥基和/或燒硫基和/或任意在“取代的烷基”的定義中包含的取代基，例如:
[0029]
【權(quán)利要求】
1.一種治療三陰性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(I)的化合物:

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物選自下組:
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物是恩雜魯胺:
4.一種治療三陰性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(II)的化合物:
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述化合物選自下組:
6.一種治療三陰性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(III)的化合物:
7.一種治療三陰性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物:
8.一種治療三陰性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(V)的化合物:
9.一種治療三陰性乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物:并目
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述三陰性乳癌是選自下組的亞型:基底-樣型I (BLl)、基底-樣型2 (BL2)、免疫調(diào)節(jié)(頂)、間充質(zhì)(M)、充質(zhì)干細(xì)胞-樣(MSL)和管腔雄激素受體(LAR)亞型。
11.如權(quán)利要求ι-?ο中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述三陰性乳癌的細(xì)胞包含BRCAl突變。
12.—種治療乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述乳癌的細(xì)胞表達(dá)可檢測(cè)的雌激素受體，但是所述乳癌對(duì)于內(nèi)分泌治療是耐藥的，并且其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(I)的化合物:
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物選自下組:
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物是恩雜魯胺:

15.一種治療乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述乳癌的細(xì)胞表達(dá)可檢測(cè)的雌激素受體，但是所述乳癌對(duì)于內(nèi)分泌治療是耐藥的，并且其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(II)的化合物:
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物選自下組:
17.一種治療乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述乳癌的細(xì)胞表達(dá)可檢測(cè)的雌激素受體，但是所述乳癌對(duì)于內(nèi)分泌治療是耐藥的，并且其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(II)的化合物:
18.一種治療乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述乳癌的細(xì)胞表達(dá)可檢測(cè)的雌激素受體，但是所述乳癌對(duì)于內(nèi)分泌治療是耐藥的，并且其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物:
19.一種治療乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述乳癌的細(xì)胞表達(dá)可檢測(cè)的雌激素受體，但是所述乳癌對(duì)于內(nèi)分泌治療是耐藥的，并且其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(V)的化合物:
20.一種治療乳癌的方法，所述方法包含向需要的患者給予治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述乳癌的細(xì)胞表達(dá)可檢測(cè)的雌激素受體，但是所述乳癌對(duì)于內(nèi)分泌治療是耐藥的，并且其中所述化合物是結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物:
21.如權(quán)利要求12-20中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述患者是絕經(jīng)后的。
22.如權(quán)利要求12-21中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)分泌治療是給予芳香酶抑制劑。
23.如權(quán)利要求12-21中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)分泌治療是給予雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述乳癌包含不表達(dá)可檢測(cè)雄激素受體的細(xì)胞。
25.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述乳癌包含表達(dá)雄激素受體的細(xì)胞。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包含向所述患者給予第二治療性處理。
27.結(jié)構(gòu)式(I)化合物:
28.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物:
29.如權(quán)利要求27或28所述的用途，其特征在于，所述化合物選自下組:
30.如權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述化合物是恩雜魯胺:
31.結(jié)構(gòu)式(II)的化合物:
32.結(jié)構(gòu)式(II)的化合物:
33.如權(quán)利要求31或32所述的用途，其特征在于，所述化合物選自下組:
34.結(jié)構(gòu)式(III)的化合物:
35.結(jié)構(gòu)式(III)的化合物:
36.結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物:


37.結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物:
38.結(jié)構(gòu)式(V)的化合物:
39.結(jié)構(gòu)式(V)的化合物:
40.結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物:
41.結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物:
42.如權(quán)利要求27-41中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述三陰性乳癌是選自下組的亞型:基底-樣型I (BLl)、基底-樣型2 (BL2)、免疫調(diào)節(jié)(頂)、間充質(zhì)(M)、充質(zhì)干細(xì)胞-樣(MSL)和管腔雄激素受體(LAR)亞型。
43.如權(quán)利要求27-42中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述三陰性乳癌的細(xì)胞包含BRCAl突變。
44.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物
45.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物:
46.如權(quán)利要求44或45所述的用途，其特征在于，所述化合物選自下組:
47.如權(quán)利要求44-46中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述化合物是恩雜魯胺:
48.結(jié)構(gòu)式(II)的化合物:
49.結(jié)構(gòu)式(II)的化合物:
50.如權(quán)利要求48或49所述的用途，其特征在于，所述化合物選自下組:
51.結(jié)構(gòu)式(III)的化合物:
52.結(jié)構(gòu)式(III)的化合物:
53.結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物:
54.結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物:
55.結(jié)構(gòu)式(V)的化合物:

56.結(jié)構(gòu)式(V)的化合物:
57.結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物:
58.結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物:
59.如權(quán)利要求44-58中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述患者是絕經(jīng)后的。
60.如權(quán)利要求44-59中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述內(nèi)分泌治療是給予芳香酶抑制劑。
61.如權(quán)利要求44-59中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述內(nèi)分泌治療是給予雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
62.如權(quán)利要求27-61中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述乳癌包含不表達(dá)可檢測(cè)雄激素受體的細(xì)胞。
63.如權(quán)利要求27-61中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述乳癌包含表達(dá)雄激素受體的細(xì)胞。
64.如權(quán)利要求27-63中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述方法還包含向所述患者給予第二治療性處理。
【文檔編號(hào)】A61K31/17GK103997894SQ201280048192
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月29日
【發(fā)明者】A·A·普羅特, J·瑞徹, D·克齊蘭 申請(qǐng)人:麥迪韋遜前列腺治療股份有限公司, 科羅拉多大學(xué)校務(wù)委員會(huì)(一個(gè)法人團(tuán)體)