用于穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-2α作為治療癌癥的方法的化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了{(lán)[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸及其酯和酰胺前藥，其可穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)，從而提供了治療癌癥的方法。本發(fā)明還公開了可用于治療癌癥的包含{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸和/或其前藥的組合物。
【專利說明】用于穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-2 α作為治療癌癥的方法的化合物和組合物
[0001]優(yōu)先權(quán)
[0002]本申請(qǐng)要求享有2011年6月6日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/493，534的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)以引用的方式全文納入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本文公開了 {[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸及其酯和酰胺前藥，其可穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-2 a (HIF-2ci)，從而提供治療癌癥的方法。本文還公開了可用于治療癌癥的包含{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸和/或其前藥的組合物。
【背景技術(shù)】
[0004]諾貝爾獎(jiǎng)得主Judah Folkman博士于1971年首次提出所有的癌腫瘤都是血管發(fā)生依賴性的，因此靶向血管發(fā)生是一種潛在的治療癌癥的手段。血管發(fā)生是從先在的(pre-existent)微血管生長出新的毛細(xì)血管。許多病理學(xué)病癥，從動(dòng)脈粥樣硬化到癌癥，都與血管發(fā)生過量或不足有關(guān)。
[0005]現(xiàn)在普遍接受的是，在沒有誘導(dǎo)新的維管聯(lián)結(jié)(vascular supply)的情況下,不能發(fā)生超過幾立方毫米的腫瘤生長。因此，通過拒絕向腫瘤提供腫瘤生長所必需的營養(yǎng)供應(yīng)，抑制新血管(抗血管發(fā)生(antiangiognesis))可提供治療癌癥的非化學(xué)療法或非放射療法途徑。雖然內(nèi)皮細(xì)胞通常是靜止的，但是其負(fù)責(zé)響應(yīng)各種刺激形成新血管。這些刺激可具有多種形式的起源。
[0006]腫瘤中形成新血管網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)由腫瘤自身產(chǎn)生的血管發(fā)生刺激。這些刺激中最為熟知的是血管內(nèi)皮生長因子(`VEGF)。發(fā)現(xiàn)在人類腫瘤中普遍存在的是，VEGF水平增加與腫瘤生長的速率增加有關(guān)。因此，抑制VEGF代表了控制腫瘤(原發(fā)的和轉(zhuǎn)移的)生長速率的方法并提供使現(xiàn)存的腫瘤縮小的可能手段。
[0007]因此，存在對(duì)用于抑制腫瘤細(xì)胞VEGF表達(dá)的化合物、組合物和方法的長期需求。【專利附圖】

【附圖說明】
[0008]圖1A不出了在各種濃度的HIF-2 α穩(wěn)定劑-{[5_ (3_氟苯基)-3-羥基批
啶-2-羰基]-氨基}乙酸下，相對(duì)于低氧條件(1%02)下的細(xì)胞，常氧(21% O2)下野生型鼠胚胎成纖維細(xì)胞中VEGF的mRNA表達(dá)減少。相對(duì)于對(duì)照，在1、10和100 μ M濃度下測(cè)試所述公開的HIF-2CI穩(wěn)定劑。數(shù)據(jù)指明了 VEGF mRNA的相對(duì)量，如下從左到右為常氧對(duì)照(實(shí)心黑色)、HIF_2 α穩(wěn)定劑常氧、低氧對(duì)照和HIF-2 α穩(wěn)定劑低氧。在低氧條件下，在HIF-2 α穩(wěn)定劑所有濃度下，VEGF mRNA的存在量顯著減少(最右是每個(gè)濃度的數(shù)據(jù))。
[0009]圖1B示出了在各種濃度的HIF-2a穩(wěn)定劑——{[5_(3_氟苯基)_3_羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸下，相對(duì)于低氧條件(1% O2)下的細(xì)胞，常氧(21% O2)下具有HIFl-α缺失的鼠胚胎成纖維細(xì)胞，即，HIF-1a +成纖維細(xì)胞中VEGF的mRNA表達(dá)減少。相對(duì)于對(duì)照，在1、10和100 μ M濃度下測(cè)試所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑。數(shù)據(jù)指明了VEGFmRNA的相對(duì)量，如下從左到右為常氧對(duì)照(實(shí)心黑色)、HIF_2 α穩(wěn)定劑常氧、低氧對(duì)照和HIF-2a穩(wěn)定劑低氧。在低氧條件下，在HIF-2a穩(wěn)定劑所有濃度下，VEGF mRNA的存在量顯著減少，甚至是在具有HIFl-α缺失的小鼠中也顯著減少(最右是每個(gè)濃度的數(shù)據(jù))。
[0010]圖2A不出了在各種濃度的HIF-2 α穩(wěn)定劑-{[5_(3_氟苯基)_3_羥基批
啶-2-羰基]-氨基}乙酸下，相對(duì)于低氧條件(1%02)下的細(xì)胞，常氧(21% O2)下野生型鼠胚胎成纖維細(xì)胞中磷酸甘油酸酯激酶(PGK)的mRNA表達(dá)減少。相對(duì)于對(duì)照，在1、10和100 μ M濃度下測(cè)試所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑。數(shù)據(jù)指明了 PGK的相對(duì)存在量，如下從左到右為常氧對(duì)照(實(shí)心黑色)、HIF-2 α穩(wěn)定劑常氧、低氧對(duì)照和HIF-2 α穩(wěn)定劑低氧。在低氧條件下，在HIF-2ci穩(wěn)定劑所有濃度下，磷酸甘油酸酯激酶(PGK) mRNA的存在量顯著減少。
[0011]圖2B示出了在各種濃度的HIF-2a穩(wěn)定劑——{[5_ (3_氟苯基)_3_羥基吡啶-2-羰基]-氨基}乙酸下，相對(duì)于低氧條件(1% O2)下的細(xì)胞，常氧(21% O2)下具有HIFl-α缺失的鼠胚胎成纖維細(xì)胞，即，HIF-1a +成纖維細(xì)胞中磷酸甘油酸酯激酶(PGK)的mRNA表達(dá)減少。相對(duì)于對(duì)照，在1、10和100 μ M濃度下測(cè)試所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑。數(shù)據(jù)指明了 PGK的相對(duì)存在量，如下從左到右為常氧對(duì)照(實(shí)心黑色)、HIF-2 α穩(wěn)定劑常氧、低氧對(duì)照和HIF-2 α穩(wěn)定劑低氧(棒D,最淺的灰色)。在低氧條件下，在HIF_2 α穩(wěn)定劑所有濃度下，磷酸甘油酸酯激酶(PGK) mRNA的存在量顯著減少，甚至是在具有HIFl-α缺失的小鼠中也顯著減少(最右是每個(gè)濃度的數(shù)據(jù))。
[0012]圖3示出了與用粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)進(jìn)行處理相比，荷B16F10黑色素瘤腫瘤的C57BL/6小鼠中的腫瘤生長減少。圖3表明，所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑單獨(dú)地減少了腫瘤生長(Λ)，其與單獨(dú)使用GM-CSF(_)相當(dāng)，并且相對(duì)于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(對(duì)照)(?)，當(dāng)所公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑與GM-CSF聯(lián)合使用⑴時(shí)，腫瘤生長的抑制是加和的。
[0013]圖4示出了在評(píng)估遞送方式在減少腫瘤體積方面的有效性中，對(duì)經(jīng)腹膜內(nèi)(1.P.)和瘤內(nèi)(1.T.)的GM-CSF遞送進(jìn)行的比較。在所有情況中均腹膜內(nèi)遞送所述公開的HIF-2 a穩(wěn)定劑。用(Λ)描繪的數(shù)據(jù)代表所述公開的HIF-2CI穩(wěn)定劑聯(lián)合GM-CSF，都經(jīng)腹膜內(nèi)遞送，用(?)描繪的數(shù)據(jù)代表GM-CSF加載體，都經(jīng)腹膜內(nèi)遞送，用( )描繪的數(shù)據(jù)代表瘤內(nèi)遞送的GM-CSF加腹膜內(nèi)遞送的載體，用(X)描繪的數(shù)據(jù)代表腹膜內(nèi)遞送的所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑聯(lián)合瘤內(nèi)遞送的GM-CSF。
[0014]圖5示出了對(duì)于圖3中描述的其中腹膜內(nèi)給予所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑和瘤內(nèi)給予GM-CSF的注射方法，使用Pmell7mRNA表達(dá)確定到肺的相對(duì)轉(zhuǎn)移的量。組A是所述公開的HIF-2a穩(wěn)定劑和GM-CSF的載體對(duì)照。組B代表GM-CSF加5%葡聚糖中的20%PEG(用于給予所述公開的HIF-2CI穩(wěn)定劑的載體)。組C代表所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑加PBS (用于給予GM-CSF的載體)。組D代表所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑和GM-CSF。將所述公開的HIF-2a穩(wěn)定劑在其載體(20% PEG在5%葡聚糖中)中遞送并腹膜內(nèi)給予，將GM-CSF在其載體(PBS)中遞送并瘤內(nèi)給予。注意，只有具有所述公開的HIF-2a穩(wěn)定劑的組顯示出通過Pmell7mRNA表達(dá)測(cè)量的轉(zhuǎn)移減少。[0015]圖6示出了用來自MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠的細(xì)胞同位注射至單個(gè)乳腺中的C57BL/6小鼠的腫瘤體積減少。動(dòng)物用載體(? )、12mg/kg所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑(黑框)或17.5g/kg所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑(.)每周處理3次。
[0016]圖7示出了在其中如本文所公開的用約IO7個(gè)A2780/CP腫瘤細(xì)胞接種小鼠的研究的過程中存活動(dòng)物的數(shù)目。用(?)標(biāo)示的線代表對(duì)照組，用(▲)標(biāo)示的線代表接受18mg/kg所述公開的HIF-2ci穩(wěn)定劑的組，用(黑框)標(biāo)示的線代表接受36mg/kg所述公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑的組。
[0017]圖8示出了在所述公開的研究的過程中，經(jīng)A2780/CP處理的小鼠的腫瘤質(zhì)量的變化。(?)代表對(duì)照組，(▲)代表接受18mg/kg公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑的組，(黑框)代表接受36mg/kg公開的HIF-2a穩(wěn)定劑的組。
[0018]圖9示出了在所述公開的研究的過程中，經(jīng)A2780/CP處理的小鼠的體重百分比的變化。(?)代表對(duì)照組，(▲)代表接受18mg/kg公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑的組，(黑框)代表接受36mg/kg公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑的組。
[0019]圖10示出了相對(duì)于對(duì)照(載體)，在10 μ M下人外周血單核細(xì)胞中s-VEGFR-1的誘導(dǎo)。
[0020]圖1lA-用公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑處理的細(xì)胞中的HIF-2 α蛋白增加(p=0.001)，而HIF-1 α沒有相應(yīng)增加(p=0.105)。
[0021]圖1lB-當(dāng)還用公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑處理經(jīng)GM-CSF處理的單核細(xì)胞時(shí)，無論在蛋白質(zhì)水平還是轉(zhuǎn)錄物水平上，由經(jīng)GM-CSF處理的單核細(xì)胞產(chǎn)生sVEGFR-1都顯著增加(分別為 p=0.007 和 p=0.033)。
[0022]圖1IC-通過實(shí)時(shí)PCR進(jìn)行的對(duì)VEGF轉(zhuǎn)錄物水平的評(píng)估表明，雖然GM-CSF增加了VEGF產(chǎn)生，但是在單獨(dú)用GM-CSF刺激的單核細(xì)胞或用GM-CSF和公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑刺激的單核細(xì)胞之間的VEGF產(chǎn)生，無論在蛋白質(zhì)水平還是轉(zhuǎn)錄物水平上，都沒有差異(分別為 p=0.133 和 0.556)。
[0023]圖1lD-在單獨(dú)用GM-CSF刺激的單核細(xì)胞或用公開的HIF_2 α穩(wěn)定劑共刺激的單核細(xì)胞的VEGFR-1產(chǎn)生，無論在蛋白質(zhì)水平還是轉(zhuǎn)錄物水平上，都沒有差異(分別為P=0.306 和 p=0.566)。
[0024]圖1lE-公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑增加了 VEGF蛋白和mRNA的單核細(xì)胞產(chǎn)生(分別為 p=0.011 和 p=0.007)。
[0025]圖1IF-公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑誘導(dǎo)來自對(duì)照巨噬細(xì)胞的sVEGFR-1轉(zhuǎn)錄(p=0.036)，而不誘導(dǎo)來自HIF-2 α缺失的巨噬細(xì)胞的sVEGFR-1轉(zhuǎn)錄(p=0.881)。
[0026]圖12A-用GM-CSF和公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑的聯(lián)合治療與上述任一單獨(dú)治療相比進(jìn)一步減少了腫瘤生長(P < 0.001)。
[0027]圖12B-在用公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑處理的小鼠中生存中值(定義為腫瘤直徑為20mm3的時(shí)間)增加3天(p=0.023)。
[0028]圖13A-在用GM-CSF和公開的HIF_2 α穩(wěn)定劑兩者處理的小鼠的腫瘤內(nèi)檢測(cè)到sVEGFR-Ι 水平增加(ρ=0.031)。
[0029]圖13Β-相對(duì)于在經(jīng)載體對(duì)照處理的小鼠中觀察到的瘤內(nèi)VEGF水平，GM-CSF (單獨(dú)地或與公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑結(jié)合)沒有增加瘤內(nèi)VEGF水平(p=0.490)。[0030]圖13C-用GM-CSF和公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑的聯(lián)合治療顯著地減少了荷黑色素瘤小鼠中的腫瘤血管分布，這可能通過誘導(dǎo)sVEGFR-Ι而進(jìn)行(ρ < 0.001)。
[0031]圖14A-公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑在用同種型對(duì)照抗體處理的小鼠中減少了腫瘤生長(P < 0.001)，但是在還用抗-sVEGFR-Ι的中和抗體處理的小鼠中對(duì)腫瘤生長沒有影響(ρ=0.245)。
[0032]圖14B-公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑在用所述對(duì)照抗體處理的小鼠中減少了腫瘤血管分布(ρ=0.022)，但是在用所述sVEGFR-Ι中和Ab處理的小鼠中沒有減少腫瘤血管分布。
[0033]圖15-公開的HIF-2 α穩(wěn)定劑在LysMcre對(duì)照小鼠(其含有LysM驅(qū)動(dòng)的ere重組酶而不含floxed等位基因)中抑制了腫瘤生長。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0034]本文所述的物質(zhì)、化合物、組合物、制品和方法可參考以下對(duì)所公開主題具體方面的詳細(xì)描述和包括在其中的實(shí)施例而更容易理解。在本發(fā)明的物質(zhì)、化合物、組合物、制品、設(shè)備和方法被公開和描述之前，應(yīng)理解，以下所述的各方面不限于具體合成方法或具體試劑，因?yàn)檫@些當(dāng)然可變化。還應(yīng)理解，本文中所使用的術(shù)語僅用于描述具體方面的目的，而不意欲進(jìn)行限制。
[0035]另外，在本說明書中，引用了多篇出版物。這些出版物的公開內(nèi)容全文通過引用的方式納入本申請(qǐng)中，以便更加全面地描述所公開主題所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的現(xiàn)有技術(shù)。所公開的參考文獻(xiàn)還獨(dú)立地且具體地通過引用的方式納入本文，用于在依賴參考文獻(xiàn)的句子中所討論的包含在參考文獻(xiàn)內(nèi)的物質(zhì)。
[0036]一般性定義
[0037]在本說明書和隨附的權(quán)利要求中，將提及許多術(shù)語，所述術(shù)語將定義為具有以下含義:
[0038]除非另有明確說明，本文中的所有百分比、比率和比例都以重量計(jì)。除非另有明確說明，所有溫度時(shí)都以攝氏度(V )計(jì)。
[0039]“可藥用”意指不是生物學(xué)不需要的或原本不需要的物質(zhì)，即所述物質(zhì)可與相關(guān)的活性化合物一起給予個(gè)體，而不造成臨床上不可接受的生物學(xué)效應(yīng)或以有害的方式與包含其在內(nèi)的藥學(xué)組合物的任何其他組分相互作用。
[0040]除非明確描述與此相反，組分的重量百分比是基于包括所述組分在內(nèi)的制劑或組合物的總重量計(jì)。
[0041]本文所使用的“有效量”意指“一種或多種所述公開的化合物在實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果或治療結(jié)果所需要的劑量和時(shí)間周期下有效的量”。有效量可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的因素而變化，例如正在治療的人或動(dòng)物的疾病狀況、年齡、性別和重量。雖然具體的劑量方案可能在本文的實(shí)施例中描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，所述劑量方案可改變以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，可每日給予數(shù)個(gè)分開的劑量或可按治療情形緊迫程度所指示的成比例減少劑量。此外，本公開內(nèi)容的組合物可按實(shí)現(xiàn)治療量所需的頻率給予。
[0042]本文中通常使用的“混合物”或“摻合物”意指兩種以上不同組分的物理結(jié)合物。
[0043]本文所使用的“賦形劑”包括一種或多種所公開的抑制劑中可包含的或可結(jié)合的為非治療活性化合物或非生物學(xué)活性化合物的任何其他化合物。因此，賦形劑應(yīng)該是藥學(xué)上或生物學(xué)上可接受的或相關(guān)的(例如，賦形劑通常應(yīng)該對(duì)受試者是無毒的)?！百x形劑”包括單一的這類化合物，也意欲包括多種賦形劑。
[0044]本文所使用的“賦形劑”包括一種或多種所公開的抑制劑中可包含的或可結(jié)合的為非治療活性化合物或非生物學(xué)活性化合物的任何其他化合物。因此，賦形劑應(yīng)該是藥學(xué)上或生物學(xué)上可接受的或相關(guān)的(例如，賦形劑通常應(yīng)該對(duì)受試者是無毒的)?！百x形劑”包括單一的這類化合物，也意欲包括多種賦形劑。
[0045]本文所使用的“受試者”意指?jìng)€(gè)體。因此，所述“受試者”可包括家養(yǎng)動(dòng)物(例如，貓、狗等)、家畜(例如，牛、馬、豬、綿羊、山羊等)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽類?！笆茉囌摺边€可包括哺乳動(dòng)物，例如靈長類或人。
[0046]“減少(reduce) ”或該詞的其他形式如“減少(reducing) ”或“減少(reduction)”意指事件或特征(如，血管滲漏)的降低。應(yīng)理解，這通常相對(duì)于一些標(biāo)準(zhǔn)值或預(yù)計(jì)值，換句話說它是相對(duì)的，但待參照的標(biāo)準(zhǔn)值或相對(duì)值不總是必需的。
[0047]本文使用的“治療(treat)”或該詞的其他形式如“治療(treated) ”或“治療(treatment) ”意指給予本發(fā)明的化合物減輕了宿主中的疾病或病癥,和/或減少、抑制或消除與病癥(例如，血管滲漏)相關(guān)的具體特征或事件。因此，術(shù)語“治療”包括:預(yù)防宿主中病癥的發(fā)生，尤其是當(dāng)所述宿主易患所述疾病但仍未診斷為患有該疾病時(shí)；抑制所述病癥；和/或減輕或逆轉(zhuǎn)所述病癥。在本發(fā)明的方法涉及預(yù)防病癥的范圍內(nèi)，應(yīng)理解，術(shù)語“預(yù)防”不需要完全阻撓疾病狀態(tài)。更確切地，本文使用的術(shù)語預(yù)防是指技術(shù)人員鑒別易患病癥的人群的能力，使得可在發(fā)病前給予本發(fā)明的化合物。所述術(shù)語沒有暗指疾病狀態(tài)被完全避免。
[0048]在本申請(qǐng)的整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，詞語“包含(comprise) ”和該詞的其他形式如“包含(comprising) ”和“包含(comprises) ”意指包括但不局限于且不意欲排除，例如，其他添加劑、組分、整數(shù)或步驟。
[0049]如本說明書和所附的權(quán)利要求書中所使用的，除非上下文明確另有指示，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the) ”包括復(fù)數(shù)指示物。因此，例如，提及“一種組合物”包括兩種以上此種組合物的混合物，提及“一種化療劑”包括兩種以上此種化療劑的混合物，提及“所述化合物”包括兩種以上此種化合物(例如其鹽等)的混合物。
[0050]“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可發(fā)生或可不發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。
[0051]本文中范圍可表示為從“約” 一個(gè)具體值和/或至“約”另一個(gè)具體值。當(dāng)表示這樣的范圍時(shí)，另一方面包括從一個(gè)具體值和/或至另一個(gè)具體值。類似地，當(dāng)通過使用前綴“約”將數(shù)值表示為近似值時(shí)，應(yīng)理解為是所述具體值形成另一方面。還應(yīng)理解，每個(gè)范圍的端點(diǎn)既明顯與另一端點(diǎn)相關(guān)，又獨(dú)立于另一端點(diǎn)。還應(yīng)理解，本文公開了很多數(shù)值，并且每個(gè)數(shù)值在本文中也公開為除了所述數(shù)值本身之外的“約”該具體數(shù)值。例如，如果公開了數(shù)值“10”，那么也就公開了“約10”。還應(yīng)理解，當(dāng)一個(gè)數(shù)值被公開時(shí)，也就公開了“小于或等于”所述數(shù)值，“大于或等于所述數(shù)值”，并且還公開了數(shù)值之間的可能范圍，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所適當(dāng)理解的。例如，如果公開了數(shù)值“10”，那么也就公開了“小于或等于10”和“大于或等于10 ”。還應(yīng)理解，在整個(gè)申請(qǐng)中，數(shù)據(jù)以多種不同形式提供，并且該數(shù)據(jù)代表終點(diǎn)和起點(diǎn)以及所述數(shù)據(jù)點(diǎn)的任意結(jié)合的范圍。例如，如果公開了具體的數(shù)據(jù)點(diǎn)“10”和具體的數(shù)據(jù)點(diǎn)“15”，應(yīng)理解，認(rèn)為公開了大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10和15之間的數(shù)值。還應(yīng)理解，還公開了兩個(gè)具體單位之間的每個(gè)單位。例如，如果公開了10和15，那么也公開了 11、12、13和14。
[0052]"VEGF-依賴性癌癥”、“VEGF依賴的癌癥”、“VEGF-依賴性腫瘤”或“VEGF依賴的腫瘤”是指依賴VEGF增殖的癌癥。
[0053]為了本公開的目的，術(shù)語Y1-C4直鏈、C3-C4支鏈或C3-C4環(huán)烷基”包括以下單元:甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環(huán)丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)和環(huán)丁基(C4) ο
[0054]本文公開了具有下式的化合物:
[0055]
【權(quán)利要求】
1.具有下式的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-0R1。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是氫。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-0H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R是M1。
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有式:
8.權(quán)利要求7的化合物，其中M1選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、銨離子和銀離子，且M2是氫或選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、銨離子和銀離子的陽離子。
9.權(quán)利要求1的化合物，其具有式:
10.權(quán)利要求1的化合物，其中M1是具有下式的陽離子:
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述陽離子M1選自 i)2-羥基乙基銨[HN+H2 (CH2CH2OH)]； ii)甲基-2-羥基乙基銨[H2N+(CH3)(CH2CH2OH)]； iii)二-(2-羥基乙基)銨[H2N+(CH2CH2OH)2]； iv)三-(2-羥基乙基)銨[HN+(CH2CH2OH)3];和 V)三-(羥基甲基)甲銨[H3N+C [ (CH2OH) ] 3]。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是選自賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸和谷氨酰胺的氨基酸的鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其具有式:
14.權(quán)利要求1的化合物，其選自: {[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二鈉；{[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸二鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸二銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鉀銨；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈣； 雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鎂；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鋇；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸甲銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定-2-羰基]-氨基}乙酸?丐；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鎂；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸鋇；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二甲銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二乙銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二乙銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二甲基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸甲基二乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸2-羥基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸甲基-2-羥基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二 -(2-羥基乙基)銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二 -(2-羥基乙基)銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二-(?基甲基)甲銨；和{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-擬基]-氨基}乙酸N-芐基_2_(芐基氨基)乙銨。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-NR2R3。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地是氫或甲基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-NH2。
18.—種化合物，選自:{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]氨基}乙酸；{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]氨基}乙酸乙酯；5-(3-氟苯基)-N_(2-氨基-2-氧代乙基)-3_羥基批P定-2-基酰胺；5-(3-氟苯基)-N-(2-甲基氨基-2-氧代乙基)-3-羥基吡卩定-2-基酰胺；和5-(3-氟苯基)-N_(2- 二甲基氨基-2-氧代乙基)-3_羥基吡卩定-2-基酰胺。
19.一種組合物，其包含有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
20.用于穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子_2α(HIF-2 α )的組合物，其包含:A)有效量的具有下式的化合物:
21.權(quán)利要求20的組合物，其中R是-0R1。
22.權(quán)利要求20的組合物，其中R1是氫。
23.權(quán)利要求20的組合物，其中R1是甲基。
24.權(quán)利要求20的組合物，其中R4是-0H。
25.權(quán)利要求20的組合物，其中R是M1。
26.權(quán)利要求20的組合物，其具有式:
27.權(quán)利要求26的組合物，其中M1選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、銨離子和銀離子，并且M2是氫或選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、銨離子和銀離子的陽離子。
28.權(quán)利要求26的組合物，其具有式:
29.權(quán)利要求20的組合物，其中M1是具有下式的陽離子:
30.權(quán)利要求29的組合物，其中所述陽離子M1選自 i)2-羥基乙基銨[HN+H2 (CH2CH2OH)]； ii)甲基-2-羥基乙基銨[H2N+(CH3)(CH2CH2OH)]； iii)二-(2-羥基乙基)銨[H2N+(CH2CH2OH)2]； iv)三-(2-羥基乙基)銨[HN+(CH2CH2OH)3];和 V)三-(羥基甲基)甲銨[H3N+C [ (CH2OH) ] 3]。
31.權(quán)利要求20的組合物，其中所述組合物是選自賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸和谷氨酰胺的氨基酸的鹽。
32.權(quán)利要求20的組合物，其具有式:
33.權(quán)利要求20的組合物，其中所述化合物選自: {[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二鈉；{[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸二鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-羥基批P定-2-羰基]-氨基}乙酸銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸二銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉鉀；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈉銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鉀銨；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鈣；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鎂；雙{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鋇；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸甲銨；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定-2-羰基]-氨基}乙酸?丐；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸鎂；{[5- (3-氟苯基)-3-氧化批P定~2~羰基]-氨基}乙酸鋇；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二甲銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二乙銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二乙銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二甲基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸甲基二乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸2-羥基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸甲基-2-羥基乙基銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二 -(2-羥基乙基)銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]_氨基}乙酸二 -(2-羥基乙基)銨；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]-氨基}乙酸二-(?基甲基)甲銨；和{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-擬基]-氨基}乙酸N-芐基_2_(芐基氨基)乙銨。
34.權(quán)利要求20的組合物，其中R是-NR2R3。
35.權(quán)利要求20的組合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地是氫或甲基。
36.權(quán)利要求20的組合物，其中R是-NH2。
37.權(quán)利要求20的組合物，包含選自以下的化合物:{[5- (3-氟苯基)-3-羥基吡卩定-2-羰基]氨基}乙酸；{[5-(3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸甲酯；{[5-(3-氟苯基)-3_羥基吡卩定-2-羰基]氨基}乙酸乙酯；.5-(3-氟苯基)-N_(2-氨基-2-氧代乙基)-3_羥基批P定-2-基酰胺；.5-(3-氟苯基)-N-(2-甲基氨基-2-氧代乙基)-3-羥基吡卩定-2-基酰胺；和.5-(3-氟苯基)-N_(2- 二甲基氨基-2-氧代乙基)-3_羥基吡卩定-2-基酰胺。
【文檔編號(hào)】A61K31/195GK103717214SQ201280038162
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月6日
【發(fā)明者】R·塞爾維茨, J·H·加德納, J·M·扎努茲 申請(qǐng)人:阿克比治療有限公司