2型糖尿病中作為基礎(chǔ)胰島素的附加療法的利西拉來(lái)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合。所述組合包含利西拉來(lái)（AVE0010）、GLP-1激動(dòng)劑和基礎(chǔ)胰島素。
【專利說明】2型糖尿病中作為基礎(chǔ)胰島素的附加療法的利西拉來(lái)
[0001]描述
[0002]本發(fā)明的主題是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含(a) desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉來(lái)(Iixisenatide))或 / 和其藥學(xué)可接受鹽，(b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和(c)任選地二甲雙胍(metformin)或/和其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明的別的主題是用于預(yù)防低血糖的藥物組合，所述組合包含(a) desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽，(b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和(C)任選地二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明的另一個(gè)主題是用于誘導(dǎo)2型糖尿病患者中的重量減輕或/和用于預(yù)防2型糖尿病患者中的重量增加的藥物組合，所述組合包含(a) desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽，(b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和(C)任選地二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽。
[0003]在健康人中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖濃度嚴(yán)格相關(guān)。血液葡萄糖水平升高(就像餐后出現(xiàn)的那樣)通過胰島素分泌的相應(yīng)增加而快速抵消。在空腹條件中，血漿胰島素水平下降到基礎(chǔ)水平，其足以確保葡萄糖對(duì)胰島素敏感性器官和組織的連續(xù)供應(yīng)以及在夜間以低水平保持肝葡萄糖生成。
[0004]與I型糖尿病形成對(duì)比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是在進(jìn)行性病例中，認(rèn)為用胰島素治療是最合適的療法(若需要的話，與口服施用抗糖尿病藥物組合)。
[0005]在沒有初始癥狀的情況下，數(shù)年里血液葡萄糖水平升高代表一項(xiàng)重大的健康風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)的大規(guī)模 DCCT 研究(The Diabetes Control and Complications TrialResearch Group (1993) N.Engl.J.Med.329，977-986)可以清楚顯示，血液葡萄糖水平的長(zhǎng)期升高是形成糖尿病并發(fā)癥的一項(xiàng)主要原因。糖尿病并發(fā)癥的例子是微和大血管損傷，其可能在視網(wǎng)膜病變、腎病或神經(jīng)病中顯現(xiàn)自身，并且導(dǎo)致盲、腎衰竭和四肢損失(loss ofextremities),而且伴隨升高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。如此，可以推斷改善的糖尿病療法主要必須瞄準(zhǔn)將血液葡萄糖盡可能接近地保持在生理學(xué)范圍中。
[0006]對(duì)于患有2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(shù)(BMI)≥30的患者存在著特別的風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)與超重風(fēng)險(xiǎn)重疊，導(dǎo)致例如與正常重量的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。如此，特別有必要在降低超重的情況下治療這些患者中的糖尿病。
[0007]二甲雙胍是一種在治療不響應(yīng)飲食改良的非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)中使用的雙胍降血糖劑。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性以及降低葡萄糖的腸吸收來(lái)改善血糖控制。二甲雙胍通?？诜┯?。然而，通過二甲雙胍可能不足以控制肥胖患者中的2型糖尿病。如此，在這些患者中，可能需要?jiǎng)e的措施來(lái)控制2型糖尿病。
[0008]胰島素是一種具有51個(gè)氨基酸殘基的多肽。胰島素由具有21個(gè)氨基酸殘基的A鏈和具有30個(gè)氨基酸殘基的B鏈組成。所述鏈通過2個(gè)二硫化物橋偶聯(lián)。已經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間使用胰島素配制劑來(lái)治 療I和2型糖尿病。最近，已經(jīng)使用胰島素衍生物和胰島素類似物。
[0009]化合物desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉來(lái))是一種Exendin-4 衍生物。AVE0010 在 TOO1/04156 中以 SEQ ID N0:93 披露:[0010]SEQ ID N0:1:AVE0010(44AS)
[0011 ] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
[0012]SEQ ID N0:2:Exendin-4(39AS)
[0013]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
[0014]Exendin是一組可以降低血液葡萄糖濃度的肽。Exendin類似物AVE0010以天然Exendin-4序列的C端截短為特征。AVE0010包含不存在于Exendin_4中的6個(gè)C端賴氨
酸殘基。
[0015]在本發(fā)明的上下文中，AVE0010包括其藥學(xué)可接受鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知AVEOO10的藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明中采用的一種優(yōu)選的AVE0010藥學(xué)可接受鹽是乙酸鹽。
[0016]在本發(fā)明的實(shí)施例中，已經(jīng)證明了在基礎(chǔ)胰島素和任選地二甲雙胍的附加療法中的AVE0010 (利西拉來(lái))顯著改善血糖控制并且減輕體重:
[0017]?顯著降低 HbAlc。
[0018]?用利西拉來(lái)顯著改善餐后血漿葡萄糖濃度。
[0019]?誘導(dǎo)顯著的重量減輕。
[0020]?可以觀察到基礎(chǔ)胰島素日劑量的顯著降低。
[0021]?沒有觀察到低血糖發(fā)生率的顯著增加。
[0022]本發(fā)明的第一個(gè)方面是在2型糖尿病患者中血糖控制中使用的藥物組合，所述組合包含:
[0023](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽，
[0024](b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和
[0025](C)任選地二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽。
[0026]如由本文中公開的實(shí)施例證明的，如本文中描述的組合可以用于改善血糖控制。在本發(fā)明中，“改善血糖控制”或“血糖控制”特別指餐后血漿葡萄糖濃度的改善、空腹血漿葡萄糖濃度的改善、或/和HbAle值的改善。
[0027]二甲雙胍是1，1-二甲基雙胍的國(guó)際非專屬名稱(CAS號(hào)657-24-9)。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“二甲雙胍”包括任何其藥學(xué)可接受鹽。
[0028]在本發(fā)明中，二甲雙胍可以口服施用。技術(shù)人員知道適合于通過口服施用治療2型糖尿病的二甲雙胍配制劑?？梢砸宰阋哉T導(dǎo)治療效果的量對(duì)有此需要的受試者施用二甲雙胍?？梢砸灾辽?.0g/天或至少1.5g/天的劑量施用二甲雙胍。對(duì)于口服施用，可以將二甲雙胍配制為固體劑量形式，諸如片劑或丸劑?？梢詫⒍纂p胍與合適的藥學(xué)可接受載體、佐劑和/或輔助物質(zhì)一起配制。
[0029]在本發(fā)明中，可以在施用基礎(chǔ)胰島素和任選地二甲雙胍的附加療法中施用desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和藥學(xué)可接受鹽。
[0030]在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“附加”、“附加治療”和“附加療法”指用二甲雙胍、AVE0010和基礎(chǔ)胰島素治療2型糖尿病?？梢栽?4小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)施用二甲雙胍、AVE0010和基礎(chǔ)胰島素。二甲雙胍、AVE0010和基礎(chǔ)胰島素各自可以以一天一次劑量施用。可以通過不同施用路徑施用二甲雙胍、AVE0010和基礎(chǔ)胰島素。可以口服施用二甲雙胍，且可以胃腸外施用AVE0010和基礎(chǔ)胰島素。
[0031]在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“附加”、“附加治療”和“附加療法”也指用AVE0010和基礎(chǔ)胰島素治療2型糖尿病?？梢栽?4小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)施用AVE0010和基礎(chǔ)胰島素。AVE0010和基礎(chǔ)胰島素各自可以以一天一次劑量施用?？梢晕改c外施用AVE0010和基礎(chǔ)胰島素。
[0032]在本發(fā)明中，“基礎(chǔ)胰島素”包括其合適的藥學(xué)可接受鹽。在本發(fā)明中，可以使用任何基礎(chǔ)胰島素。特別地，基礎(chǔ)胰島素可以選自胰島素甘精胰島素(Glargine)、地特胰島素(Detemir)、NPH、Lente、Ultralente、諾和靈(Novolin) >Humalog 及其混合物。該混合物可以包含兩種不同基礎(chǔ)胰島素。例如，可以采用包含地特胰島素和甘精胰島素的混合物，或包含NPH和諾和靈的混合物。優(yōu)選地，基礎(chǔ)胰島素是甘精胰島素(Lantus)，或包含甘精胰島素的混合物。
[0033]甘精膜島素(Lantus)是Gly (A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人膜島素。在本發(fā)明中，甘精胰島素包括其藥學(xué)可接受鹽。
[0034]可以胃腸外，例如通過注射(諸如通過肌肉內(nèi)或者通過皮下注射)施用基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽。合適的注射裝置，例如所謂的“筆”是已知的，所述筆包括裝有活性成分的藥筒和注射針。基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽可以以合適的量，例如以范圍為每劑15至80U的量施用。
[0035]在本發(fā)明中，基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽可以以范圍為15至80U的日劑量施用?？梢悦咳找淮问┯酶示葝u素或/和其藥學(xué)可接受鹽，例如通過每日一次注射進(jìn)行。
[0036]技術(shù)人員知道基礎(chǔ)胰島素的配制劑，其包含合適的藥學(xué)可接受載體、佐劑或/和輔助物質(zhì)。
[0037]在本發(fā)明中，可以在液體組合物中提供基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽。技術(shù)人員知道適合于胃腸外施用的基礎(chǔ)胰島素的液體組合物。
[0038]在本發(fā)明中，可以以有效誘導(dǎo)治療效果的量對(duì)有此需要的受試者施用基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽。
[0039]患有2型糖尿病且要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以是患有2型糖尿病的受試者，其中2型糖尿病通過僅用基礎(chǔ)胰島素和任選地二甲雙胍(例如，用15至80U/天劑量胰島素持續(xù)3個(gè)月和任選地用至少1.0g/天劑量二甲雙胍或至少1.5g/天劑量二甲雙胍持續(xù)3個(gè)月)的治療沒有適當(dāng)控制。在本發(fā)明中，沒有適當(dāng)控制其2型糖尿病的受試者可以具有范圍為7%至10%的HbAle值。
[0040]患有2型糖尿病且要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以是肥胖受試者。在本發(fā)明中，肥胖受試者可以具有至少30kg/m2的體重指數(shù)。
[0041]患有2型糖尿病且要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以具有正常的體重。在本發(fā)明中，具有正常的體重的受試者可以具有范圍為17kg/m2至25kg/m2，或17kg/m2至<30kg/m2的體重指數(shù)。
[0042]要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以是成年受試者。受試者可以具有至少18歲的年齡或者可以具有范圍為18至80歲、18至50歲、或40至80歲、或50至60歲的年齡。受試者可以比50歲年輕。
[0043]要通過本發(fā)明的藥物治療的受試者可以患上2型糖尿病至少I年或至少2年。特別地，在要治療的受試者中，在通過本發(fā)明的藥物開始治療前至少I年或至少2年已經(jīng)診斷出2型糖尿病。
[0044]要治療的受試者可以具有至少約8%或至少約7.5%的HbAle值。受試者還可以具有約7至約10%的HbAle值。本發(fā)明的實(shí)施例證明了通過AVE0010治療導(dǎo)致2型糖尿病患者中HbA1。值降低。
[0045]在本發(fā)明的又一個(gè)方面，如本文中描述的組合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的HbAle值。改善HbAle值意味著HbAle值降低得低于6.5%或7%，例如在治療至少一個(gè)月、至少兩個(gè)月、或至少三個(gè)月后。
[0046]在本發(fā)明的又一個(gè)方面，如本文中描述的組合可以用于改善患有2型糖尿病患者中的葡萄糖耐受性。改善葡萄糖耐受性意味著通過本發(fā)明的活性劑降低餐后血漿葡萄糖濃度。降低特別意指血漿葡萄糖濃度達(dá)到正常血糖數(shù)值或至少接近這些數(shù)值。
[0047]在本發(fā)明中，正常血糖數(shù)值是具體為60_140mg/dl (對(duì)應(yīng)于3.3至7.8mM/L)的血液葡萄糖濃度。具體地，此范圍指空腹條件和餐后條件下的血液葡萄糖濃度。
[0048]要治療的受試者可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小時(shí)血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖濃度。
[0049]要治療的受試者可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移。在本發(fā)明中，具體地，葡萄糖偏移是餐后2小時(shí)血漿葡萄糖濃度和進(jìn)餐測(cè)試前30分鐘血漿葡萄糖濃度的差。
[0050]“餐后”是糖尿病學(xué)領(lǐng)域 技術(shù)人員公知的術(shù)語(yǔ)。具體地，術(shù)語(yǔ)“餐后”描述了進(jìn)餐或/和實(shí)驗(yàn)條件下暴露于葡萄糖后的階段。在健康人中，此階段以血液葡萄糖濃度升高及隨后的降低為特征。術(shù)語(yǔ)“餐后”或“餐后階段”通常在進(jìn)餐或/和暴露于葡萄糖后長(zhǎng)至2小時(shí)結(jié)束。
[0051]要如本文中公開的那樣治療的受試者可以具有至少8mmol/L、至少8，5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖濃度。
[0052]在本發(fā)明的另一個(gè)方面，如本文中描述的組合可以用于改善(即降低)患有2型糖尿病的患者中的空腹血漿葡萄糖。特別地，降低意味著血漿葡萄糖濃度達(dá)到正常血糖數(shù)值或至少接近這些數(shù)值。
[0053]本發(fā)明的別的方面是用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法包括對(duì)有此需要的受試者施用與二甲雙胍組合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽。具體地，可以施用如本文中描述的組合。在本發(fā)明的方法中，受試者可以是本文中限定的受試者。
[0054]本發(fā)明的組合可以用于治療本文中描述的一種或多種醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥，例如治療2型糖尿病患者，或與2型糖尿病有關(guān)的狀況，諸如改善血糖控制、降低空腹血漿葡萄糖濃度、改善葡萄糖偏移、降低餐后血漿葡萄糖濃度、改善葡萄糖耐受性、改善HbAle值、預(yù)防低血糖、重量減輕或/和預(yù)防重量增加。
[0055]在本發(fā)明中，可以以足以誘導(dǎo)治療效果的量對(duì)有此需要的受試者施用desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽。
[0056]在本發(fā)明中，可以與合適的藥學(xué)可接受載體、佐劑或/和輔助物質(zhì)一起配制desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽。
[0057]可以胃腸外，例如通過注射(諸如通過肌肉內(nèi)或者通過皮下注射)施用化合物desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽。合適的注射裝置，例如所謂的“筆”是已知的，所述筆包括裝有活性成分的藥筒和注射針?；衔飀esPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽可以以合適的量，例如以范圍為每劑10至15 μ g或每劑15至20 μ g的量施用。
[0058]在本發(fā)明中，可以以范圍為10至20μ g，范圍為10至15μ g，或范圍為15至20 μ g的日劑量施用desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽?？梢酝ㄟ^每日一次注射施用desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽。
[0059]在本發(fā)明中，可以以液體組合物提供desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽。技術(shù)人員知道適合于胃腸外施用的AVE0010的液體組合物。本發(fā)明的液體組合物可以具有酸性或生理pH。優(yōu)選地，酸性pH范圍為pHl-6.8，pH3.5-6.8，或pH3.5_5。優(yōu)選地，生理pH范圍為ρΗ2.5-8.5，ρΗ4.0-8.5，或ρΗ6.0_8.5。可以通過藥學(xué)可接受的稀釋酸(通常為HCl)或藥學(xué)可接受的稀釋堿(通常為NaOH)調(diào)節(jié)pH。
[0060]包含desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽的液體組合物可以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑可以選自:酚、間甲酚、苯甲醇和對(duì)羥基苯甲酸酯。一種優(yōu)選的防腐劑是間甲酚。
[0061]包含desPro36Exendin_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽的液體組合物可以包含張度劑。合適的張度劑可以選自:甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或鎂的化合物諸如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、`甘露醇和葡萄糖的濃度可以在100-250mM的范圍內(nèi)。NaCl的濃度可以高達(dá)150mM。一種優(yōu)選的張度劑是甘油。
[0062]包含desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽的液體組合物可以包含0.5 μ g/mL至20 μ g/mL,優(yōu)選I μ g/ml至5 μ g/ml的甲硫氨酸。優(yōu)選地,液體組合物包含L-甲硫氨酸。
[0063]本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于誘導(dǎo)2型糖尿病患者中的重量減輕或/和預(yù)防2型糖尿病患者中的重量增加的藥物組合，所述組合包含:
[0064](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽，
[0065](b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和
[0066](C)任選地二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽。
[0067]本發(fā)明的別的方面是一種用于誘導(dǎo)2型糖尿病患者中的重量減輕或/和用于預(yù)防2型糖尿病患者的重量增加的方法，所述方法包括對(duì)有此需要的受試者施用與二甲雙胍組合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽。特別地，可以施用如本文中描述的組合。在本發(fā)明的方法中，受試者可以是本文中限定的受試者。
[0068]本發(fā)明的又一個(gè)方面是用于預(yù)防2型糖尿病患者中的低血糖的藥物組合，所述組合包含:
[0069](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽，
[0070](b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和
[0071](c)任選地，二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽。
[0072]特別地，使用藥物組合來(lái)預(yù)防2型糖尿病患者中的癥狀性低血糖或/和重度癥狀性低血糖。
[0073]在本發(fā)明中，低血糖是如下的狀況，其中2型糖尿病患者經(jīng)歷低于60mg/dL (或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血衆(zhòng)葡萄糖濃度。
[0074]通過本發(fā)明的方法，可以將低血糖降低至接受如本文中描述的利西拉來(lái)或/和其藥學(xué)可接受鹽、基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽和任選地二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽的組合的2型糖尿病患者的低于12%、低于11%、低于10%、低于9%、低于8%、低于7%、低于6%或低于5%。
[0075]在本發(fā)明中，“癥狀性低血糖”是與源自低血糖的臨床癥狀有關(guān)的狀況，其中血漿葡萄糖濃度低于60mg/dL (或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/dLo臨床癥狀可以例如是出汗(sweating)、心丨季(palpitation)、饑餓(hunger)、坐立不安(restlessness)、焦慮(anxiety)、疲勞(fatigue)、易激惹(irritability)、頭痛(headache)、集中力缺失(loss of concentration)、嗜眠(somnolence)、精神障礙(psychiatric disorder)、視覺障礙(visual disorder)、短暫感覺缺陷(transientsensory defect)、短暫運(yùn)動(dòng)缺陷(transient motor defect)、意識(shí)錯(cuò)亂(confusion)、驚厥(convulsion)、和昏迷(coma)。在本發(fā)明中，可以選擇如本文中指示的癥狀性低血糖的一種或多種臨床癥狀。
[0076]癥狀性低血糖可以與口服碳水化合物施用后立刻恢復(fù)有關(guān)。
[0077]在本發(fā)明中，“重度癥狀性低血糖”是具有源自低血糖的如本文中指示的臨床癥狀的狀況，其中血漿葡萄糖濃度低于36mg/dL(或低于2.0mmol/L)。重度癥狀性低血糖可以與源自低血糖事件的急性神經(jīng)病學(xué)損傷有關(guān)。在重度癥狀性低血糖中，如果例如患者由于急性神經(jīng)病學(xué)損傷而不能自治或自助，那么患者可能需要?jiǎng)e人的幫助。重度癥狀性低血糖的定義可以包括神經(jīng)病學(xué)損傷嚴(yán)重得足以阻止自治且如此認(rèn)為使患者對(duì)他們自己或其他人有損害風(fēng)險(xiǎn)的所有事件 。急性神經(jīng)病學(xué)損傷可以是選自下組的至少一項(xiàng):嗜眠、精神障礙、視覺障礙、短暫感覺缺陷、短暫運(yùn)動(dòng)缺陷、意識(shí)錯(cuò)亂、驚厥、和昏迷。
[0078]重度癥狀性低血糖可以與口服碳水化合物、靜脈內(nèi)葡萄糖、或/和胰高血糖素施用后A刻恢復(fù)有關(guān)。
[0079]本發(fā)明的別的方面是用于預(yù)防2型糖尿病患者中的低血糖的方法，所述方法包括對(duì)有此需要的受試者施用與基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，以及任選地與二甲雙胍組合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽。特別地，可以施用如本文中描述的組合。在本發(fā)明的方法中，受試者可以是本文中限定的受試者。
[0080]本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及如本文中描述的組合用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療如本文中描述的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥。例如，可以使用本發(fā)明的組合來(lái)制造藥物，該藥物用于治療2型糖尿病患者，或者用于治療與2型糖尿病有關(guān)的狀況，諸如改善血糖控制，降低空腹血漿葡萄糖濃度，用于改善葡萄糖偏移，降低餐后血漿葡萄糖濃度，改善HbAle值，或/和改善葡萄糖耐受性。在另一個(gè)例子中，可以使用如本文中描述的組合來(lái)制造藥物，該藥物用于誘導(dǎo)2型糖尿病患者中的重量減輕或/和用于預(yù)防2型糖尿病患者中的重量增加。在又一個(gè)例子中，可以使用如本文中描述的組合來(lái)制造藥物，該藥物用于預(yù)防2型糖尿病患者中的低血糖。可以如本文中描述的那樣配制藥物。例如,藥物可以包含AVE0010或/和其藥學(xué)可接受鹽的胃腸外配制劑、基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽的胃腸外配制劑、和任選的二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽的口服配制劑。
[0081]本發(fā)明通過以下實(shí)施例和圖進(jìn)一步例示。[0082]附圖簡(jiǎn)述
[0083]圖1:研究設(shè)計(jì)
[0084]圖2:由于任何原因所致的治療中斷前的時(shí)間的Kaplan-Meier圖-隨機(jī)化群體
[0085]圖3:從基線到直至第24周的訪問和終點(diǎn)時(shí)的HbAle(%)的均值變化的圖_mITT
[0086]圖4:從基線到直到第24周的訪問和終點(diǎn)時(shí)的平均7點(diǎn)自身監(jiān)測(cè)血漿葡萄糖(SMPG) (mmol/L)的均值變化的圖_mITT群體
[0087]圖5:從基線到直到第24周的訪問和終點(diǎn)時(shí)的空腹血漿葡萄糖(mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體
[0088]圖6:從基線到直到第24周的訪問和終點(diǎn)時(shí)的體重(kg)的均值變化的圖-mITT群體
[0089]圖7:從基線到直到第24周的訪問和終點(diǎn)時(shí)的基礎(chǔ)胰島素劑量⑶的均值變化的圖-mITT群體
[0090]圖8:從基線到訪問和終點(diǎn)時(shí)的HbAle(%)的均值變化的圖-mITT群體
[0091]圖9:從基線到訪問和終點(diǎn)時(shí)的餐后2小時(shí)血漿葡萄糖(mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體[0092]圖10:從基線到訪問和終點(diǎn)時(shí)的平均7點(diǎn)自身監(jiān)測(cè)血漿葡萄糖(SMPG) (mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體
[0093]圖11:從基線到訪問和終點(diǎn)時(shí)的空腹血漿葡萄糖(mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體
[0094]圖12:從基線到訪問和終點(diǎn)時(shí)的體重(kg)的均值變化的圖-mITT群體
[0095]圖13:從基線到訪問和終點(diǎn)時(shí)的基礎(chǔ)胰島素劑量(U)的均值變化的圖-mITT群體
實(shí)施例
[0096]實(shí)施例涉及一項(xiàng)隨機(jī)化的、雙盲的、以安慰劑為對(duì)照的、2分支、平行組、多國(guó)研究，其在2型糖尿病患者中評(píng)估與安慰劑相比利西拉來(lái)作為與或不與二甲雙胍組合的基礎(chǔ)胰島素的附加治療的效力和安全性。
[0097]實(shí)施例涉及一項(xiàng)隨機(jī)化的、雙盲的、以安慰劑為對(duì)照的、2分支、平行組、多國(guó)研究，其在2型糖尿病患者中評(píng)估與安慰劑相比利西拉來(lái)作為與或不與二甲雙胍組合的基礎(chǔ)胰島素的附加治療的效力和安全性。每名患者的大致最小研究持續(xù)時(shí)間是79周(長(zhǎng)達(dá)3周篩選+24周主要治療+可變延長(zhǎng)+3天隨訪)。在15個(gè)國(guó)家的111個(gè)中心進(jìn)行研究。研究的主要目的是在24周時(shí)段里就HbAle降低(絕對(duì)變化)而言與安慰劑相比評(píng)估利西拉來(lái)對(duì)血糖控制的效力。
[0098]將總共496名患者隨機(jī)化至兩個(gè)治療組之一(利西拉來(lái)組中329名和安慰劑組中167名)，并且將495名隨機(jī)化患者暴露于調(diào)查產(chǎn)品(IP)。人口統(tǒng)計(jì)狀況和基線特征在治療組間總體是相似的。由于缺乏基線后效力數(shù)據(jù)，從用于效力分析的mITT群體排除4名患者(服用照利西拉來(lái)的2名和服用照安慰劑的2名)。在整個(gè)研究治療期期間，115名(35.0%)用利西拉來(lái)治療的患者過早中斷IP，而52名(31.1%)用安慰劑治療的患者中斷IP。對(duì)于這兩個(gè)治療組，治療中斷的主要原因是“其它原因”(對(duì)于利西拉來(lái)為15.8%對(duì)對(duì)于安慰劑為13.2%)，接著是“不利事件”(對(duì)于利西拉來(lái)為11.2%對(duì)對(duì)于安慰劑為7.2%)。[0099]效力分析基于24周治療:從基線至第24周的HbAle最小二乘方(LS)均值變化是-0.74% (對(duì)于利西拉來(lái)組)和-0.38% (對(duì)于安慰劑組)(相對(duì)于安慰劑的LS均值差=-0.36% ；p值=0.0002)。與安慰劑組中19名患者(12.0%)相比，利西拉來(lái)組中總共86名患者(28.3%)在第24周時(shí)實(shí)現(xiàn)HbAle〈7%，且與6名(3.8%)用安慰劑治療的患者相比，44名(14.5%)用利西拉來(lái)治療的患者具有 HbAlc ( 6.5%。使用 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)法的HbAle響應(yīng)者分析(在第24周時(shí)HbAle < 6.5或〈7%)顯示利西拉來(lái)組相對(duì)于安慰劑顯著的治療差異(分別為P值=0.0003和P值〈.0001)。
[0100]用利西拉來(lái)的治療還改善餐后血糖控制，如通過餐后2小時(shí)血漿葡萄糖(PPG)和葡萄糖偏移評(píng)估的結(jié)果顯示的。與安慰劑組相比，利西拉來(lái)組中展現(xiàn)測(cè)試餐后PPG的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，LS均值差為-3.81mmol/L (p值〈.0001)。此外，與安慰劑組相比，利西拉來(lái)治療展現(xiàn)7點(diǎn)自身監(jiān)測(cè)血漿葡萄糖(SMPG)概況平均值的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善(LS均值差為-0.88mmol/L ；p值〈.0001)。對(duì)于空腹血漿葡萄糖，在治療組間沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(相對(duì)于安慰劑的LS均值差=-0.08mmol/L ；p值=0.7579)。在不調(diào)節(jié)多重性(multiplicity)的情況中，與安慰劑組相比，用利西拉來(lái)治療的患者顯示體重的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低(LS均值差是-1.28kg ;p值〈.0001)?？偣?0名患者(在安慰劑組中12名[7.3%]和在利西拉來(lái)組中18名[5.5%])接受挽救療法。在實(shí)現(xiàn)更好的血糖控制的同時(shí)，與用安慰劑治療的患者相比，用利西拉來(lái)治療的患者還顯示基礎(chǔ)胰島素日劑量的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低(LS 均值差是-3.69U，P 值=0.0120)。
[0101]安全性分析基于整個(gè)研究處理:利西拉來(lái)是耐受良好的。具有治療緊急不利事件(TEAE)的患者的比例在兩個(gè)治療組間總體是相當(dāng)?shù)?利西拉來(lái)組中的87.5%對(duì)安慰劑組中的85.6%)。利西拉來(lái)組中的兩名患者和安慰劑組中的兩名患者具有導(dǎo)致死亡的TEAE。具有嚴(yán)重TEAE的患者的數(shù)目是利西拉來(lái)組中的46名(14.0%)和安慰劑組中的17名(10.2%)。138名(42.1%)用利西拉來(lái)治療的患者在治療期期間具有方案中定義的癥狀性低血糖事件，而安慰劑組中的65名(38.9%)患者報(bào)告癥狀性低血糖。除低血糖外，最常報(bào)告的TEAE是惡心(29.3%)(對(duì)于利西拉來(lái)組 )和鼻咽炎(nasopharyngitis) (12.6%)(安慰劑組)。利西拉來(lái)組中的7名患者(2.1%)和安慰劑組中的I名患者(0.6%)經(jīng)歷按照方案定義的重度癥狀性低血糖。總共11名患者(8名[2.4%]用利西拉來(lái)治療的患者和3名[1.8%]用安慰劑治療的患者)報(bào)告11例TEAE，其由變應(yīng)性反應(yīng)評(píng)估委員會(huì)(ARAC)判定為變應(yīng)性反應(yīng)，并且這些事件中的3例(利西拉來(lái)組中的2例過敏性反應(yīng)事件和安慰劑組中的I例血管性水腫)判定為可能與IP相關(guān)。I名用利西拉來(lái)治療的患者報(bào)告胰腺炎事件，其經(jīng)調(diào)查人員評(píng)估為復(fù)發(fā)性胰腺炎且與IP無(wú)關(guān)。
[0102]I 目的
[0103]1.1主要目的
[0104]本研究的主要目的是在24周的時(shí)段里就絕對(duì)HbA1。降低而言在用基礎(chǔ)胰島素治療的2型糖尿病患者中作為基礎(chǔ)胰島素的附加治療與安慰劑相比評(píng)估利西拉來(lái)對(duì)血糖控制的效力。
[0105]1.2次要目的
[0106]本研究的次要目的是:
[0107]評(píng)估利西拉來(lái)對(duì)下列各項(xiàng)的影響:[0108].體重，
[0109].標(biāo)準(zhǔn)化膳食考驗(yàn)測(cè)試后餐后2小時(shí)血漿葡萄糖，
[0110].達(dá)到HbAle〈7%的患者的百分比，
[0111].達(dá)到HbAlc ≤ 6.5%的患者的百分比，
[0112].空腹血漿葡萄糖(FPG)，
[0113].7點(diǎn)自身監(jiān)測(cè)血漿葡萄糖(SMPG)概況的變化，
[0114].基礎(chǔ)胰島素和總胰島素劑量的變化。
[0115]評(píng)估利西拉來(lái)安全性和可耐受性。
[0116]評(píng)估利西拉來(lái)PK。
[0117]評(píng)估抗利西拉來(lái)抗體形成。
[0118]2試驗(yàn)設(shè)計(jì)
[0119]這是一項(xiàng)雙盲的、隨機(jī)化的、以安慰劑為對(duì)照的、2分支、平行組多國(guó)研究，其具有不平衡的2:1隨機(jī)化比率。就活性和安慰劑治療而言，研究是雙盲的。研究藥物體積(即，活性藥物或匹配安慰劑的劑量)不是盲的。
[0120]通過糖基化血紅蛋白Ale(HbAle)的篩選數(shù)值(<8%，≥8%)和篩選時(shí)二甲雙胍使用(是，否)將患者分層。在篩選期后，經(jīng)由交互式聲音響應(yīng)系統(tǒng)(interactive voice responsesystem, IVRS)將患者在中心以2:1比率隨機(jī)化至利西拉來(lái)或安慰劑。
[0121]每名患者的大致最小研究持續(xù)時(shí)間是79周(長(zhǎng)達(dá)3周篩選+24周主要雙盲治療+可變延長(zhǎng)+3天隨訪)。完成24周主要雙盲期的患者經(jīng)歷可變雙盲延長(zhǎng)期，其對(duì)于所有患者大致結(jié)束于最后一名隨機(jī)化患者的第76周訪問(V25)的安排日期。
[0122]過早中斷IP的患者在研究中繼續(xù)，直到研究完成的安排日期。依照研究規(guī)程對(duì)他們進(jìn)行隨訪，如方案修改中規(guī)定的(除了 3天安全性治療后隨訪、藥動(dòng)學(xué)評(píng)估、和膳食考驗(yàn)測(cè)試外)。
[0123]圖1:研究設(shè)計(jì)
[0124]
【權(quán)利要求】
1.一種用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含:
(a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽， (b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和 (C)任選地，二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽。
2.依照權(quán)利要求1的藥物組合，其中要治療的受試者是肥胖的。
3.依照權(quán)利要求1或2的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少30kg/m2的體重指數(shù)。
4.依照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者是成年受試者。
5.依照權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者沒有接受抗糖尿病治療。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中在要治療的受試者中，在開始治療前至少I年或至少2年已經(jīng)診斷出2型糖尿病。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有約7至約10%的HbAle值。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小時(shí)血衆(zhòng)葡萄糖濃度。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小時(shí)血漿葡萄糖濃度和進(jìn)餐測(cè)試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于胃腸外施用。
12.依照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于以選自10 μ g至20 μ g范圍的日劑量施用。
13.依照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述基礎(chǔ)胰島素是甘精胰島素。
14.依照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于胃腸外施用。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于口服施用。
16.一種用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，其包括對(duì)有此需要的受試者施用權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的組合。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述受試者是權(quán)利要求2至10中任一項(xiàng)中限定的受試者。
18.一種用于預(yù)防2型糖尿病患者中的低血糖的藥物組合，所述組合包含:
(a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽， (b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和 (C)任選地，二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽。
19.依照權(quán)利要求18的藥物組合，其中要治療的受試者是肥胖的。
20.依照權(quán)利要求18或19的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少30kg/m2的體重指數(shù)。
21.依照權(quán)利要求18至20中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者是成年受試者。
22.依照權(quán)利要求18至21中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者沒有接受抗糖尿病治療。
23.權(quán)利要求18至22中任一項(xiàng)的藥物組合，其中在要治療的受試者中，在開始治療前至少I年或至少2年已經(jīng)診斷出2型糖尿病。
24.權(quán)利要求18至23中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有約7至約10%的HbA1。值。
25.權(quán)利要求18至24中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
26.權(quán)利要求18至25中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小時(shí)血衆(zhòng)葡萄糖濃度。
27.權(quán)利要求18至26中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小時(shí)血漿葡萄糖濃度和進(jìn)餐測(cè)試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
28.權(quán)利要求18至27中·任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于胃腸外施用。
29.依照權(quán)利要求18至28中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于以選自10 μ g至20 μ g范圍的日劑量施用。
30.依照權(quán)利要求18至29中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述基礎(chǔ)胰島素是甘精胰島素。
31.依照權(quán)利要求18至30中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于胃腸外施用。
32.權(quán)利要求18至31中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于口服施用。
33.一種用于預(yù)防2型糖尿病患者中的低血糖的方法，其包括對(duì)有此需要的受試者施用權(quán)利要求18至32中任一項(xiàng)的組合。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述受試者是權(quán)利要求19至27中任一項(xiàng)中限定的受試者。
35.一種用于誘導(dǎo)2型糖尿病患者中的重量減輕或/和預(yù)防2型糖尿病患者中的重量增加的藥物組合，所述組合包含: (a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學(xué)可接受鹽， (b)基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽，和 (C)任選地，二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽。
36.依照權(quán)利要求35的藥物組合，其中要治療的受試者是肥胖的。
37.依照權(quán)利要求35或36的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少30kg/m2的體重指數(shù)。
38.依照權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者是成年受試者。
39.依照權(quán)利要求35至38中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者沒有接受抗糖尿病治療。
40.權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)的藥物組合，其中在要治療的受試者中，在開始治療前至少I年或至少2年已經(jīng)診斷出2型糖尿病。
41.權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有約7至約10%的HbA1。值。
42.權(quán)利要求35至41中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
43.權(quán)利要求35至42中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小時(shí)血衆(zhòng)葡萄糖濃度。
44.權(quán)利要求35至43中任一項(xiàng)的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小時(shí)血漿葡萄糖濃度和進(jìn)餐測(cè)試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
45.權(quán)利要求35至44中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于胃腸外施用。
46.依照權(quán)利要求35至45中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于以選自10 μ g至20 μ g范圍的日劑量施用。
47.依照權(quán)利要求35至46中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述基礎(chǔ)胰島素是甘精胰島素。`
48.依照權(quán)利要求35至47中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述基礎(chǔ)胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于胃腸外施用。
49.權(quán)利要求35至48中任一項(xiàng)的藥物組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學(xué)可接受鹽制備用于口服施用。
50.一種用于誘導(dǎo)2型糖尿病患者中的重量減輕或/和預(yù)防2型糖尿病患者中的重量增加的方法，其包括對(duì)有此需要的受試者施用權(quán)利要求35至49中任一項(xiàng)的組合。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述受試者是權(quán)利要求36至44中任一項(xiàng)中限定的受試者。
【文檔編號(hào)】A61K38/28GK103717232SQ201280034316
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年5月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月13日
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