1,6-二氮雜雙環(huán)[3,2,1]辛-7-酮衍生物及其在治療細(xì)菌感染中的用途
【專(zhuān)利摘要】公開(kāi)了式(I)的化合物，其制備以及在預(yù)防或治療細(xì)菌感染中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】1，6-二氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-7-酮衍生物及其在治療細(xì)菌
感染中的用途
[0001]相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年8月30日提交的印度臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?424/MUM/2011的權(quán)益，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用全文納入本文，就好像重新寫(xiě)入本文一樣。本說(shuō)明書(shū)引用的包括專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和文獻(xiàn)在內(nèi)的所有參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用全文納入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及含氮雜環(huán)化合物、其制備及其在預(yù)防和/或治療細(xì)菌感染中的用途。
[0004]發(fā)明背景
[0005]細(xì)菌對(duì)已知抗菌藥劑出現(xiàn)耐受性正成為治療細(xì)菌感染的主要挑戰(zhàn)。一個(gè)治療細(xì)菌感染，尤其是由耐藥性細(xì)菌所造成細(xì)菌感染的方法是開(kāi)發(fā)更新的能夠克服細(xì)菌耐藥性的抗菌藥劑。Coates等(Br.J.Pharmacol.2007 ; 152⑶，1147-1154)已經(jīng)綜述了開(kāi)發(fā)新抗生素的新方式。然而，新抗生素藥物的開(kāi)發(fā)是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。例如，Gwynn等(Annalsof the New York Academy of Sciences, 2010,1213:5_19)已經(jīng)綜述了抗生素藥物開(kāi)發(fā)中`的挑戰(zhàn)。
[0006]在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了幾種抗菌藥物(例如，參見(jiàn)PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609、PCT/EP2009/056178 和 PCT/US2009/041200)。然而，還需要用于預(yù)防和 /
或治療細(xì)菌感染的強(qiáng)效抗菌藥，所述細(xì)菌感染包括由對(duì)已知抗菌藥物有耐藥性的細(xì)菌引起的感染。
[0007]本發(fā)明人已驚訝地發(fā)現(xiàn)了具有抗菌性質(zhì)的含氮雜環(huán)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]因此，提供了含氮雜環(huán)化合物、制備這些化合物的方法、含有這些化合物的藥物組合物以及在使用這些化合物在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法。
[0009]在一個(gè)總體方面，提供了式(I)的化合物:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自: 反-硫酸單-[2-(5-氨基甲基-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛燒-6-基]酯； 反-硫酸單-[2-(5-((S)-1-氨基-乙基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛燒-6-基]酯； 反-硫酸單-[2- (5- ((R)-1-氨基-乙基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛燒-6-基]酯；反-硫酸單-[2- (5-(哌啶-4-基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛燒-6-基]酯； 反-硫酸單-[2- (5-(⑶-吡咯烷-2-基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛燒-6-基]酯； 反-硫酸單-[2-(5-(哌嗪-1-基-甲基)-[1，3，4]_噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛燒-6-基]酯； 反-硫酸單-[2-(5-((RS)-1-氨基-1-苯基-甲基)-[1，3，4]_噁二唑-2-基)_7_氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛燒-6-基]酯； 反-硫酸單-[2- (5-(哌啶-4-基)-[I，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛燒； 反-硫酸單-[2- (5- ((R)-哌啶-3-基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷； 或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自: 反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5 -乙基-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5-三氟甲基-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽; 反-6-(磺氧基)-2- (5-甲酰胺基-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽; 反-6-(磺氧基)-2- (5-(異噁唑-3-基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1] -辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5-(呋喃-2-基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5-苯基-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5-(吡啶-2-基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5- (6-甲酰胺基-吡啶-2-基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)_7_氧代-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2-(5-(5，6_ 二氫-8H-咪唑并[2，Ι-c] [1，4]_ 噁嗪-2-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5-(嗎啉代-4-甲基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)_7_氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-硫酸單-[2- (5-(嗎啉-4-基-羰基)-[I，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1] -辛烷-6-基]酯的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5-甲基-[I，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5-乙氧基羰基-[I，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (2-甲基-2H- [I，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽; 反-6-(磺氧基)-2-(1-甲基-1H-[I，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (3-乙氧基羰基-[I，2，4]-噁二唑-5-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷的鈉鹽； 反-6-(磺氧基)-2- (5-甲酰胺基-[I，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛 烷的鈉鹽; 或其立體異構(gòu)體。
4.一種包括權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。
5.一種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物。
6.—種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括至少一種選自舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸或其藥學(xué)上可接受衍生物的內(nèi)酰胺酶抑制劑。
8.如權(quán)利要求4或7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括至少一種抗菌劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
9.一種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求4、7或8所述的藥物組合物。
10.一種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求4、7或8所述的藥物組合物。
11.一種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的:(a)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種選自下組的內(nèi)酰胺酶抑制劑:舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
12.—種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的:(a)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種選自下組的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑:舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
13.—種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥學(xué)上有效量的:(a)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種抗菌藥物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
14.一種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的:(a)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種抗菌藥物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
15.一種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的:(a)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，(b)至少一種選自下組的內(nèi)酰胺酶抑制劑:舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸或其藥學(xué)上可接受的衍生物，以及(C)至少一種抗菌藥物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
16.—種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥學(xué)上有效量的:(a)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，(b)至少一種選自下組的β_內(nèi)酰胺酶抑制劑:舒巴坦、他唑巴坦、克拉維酸或其藥學(xué)上可接受的衍生物，以及(C)至少一種抗菌藥物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
17.一種在對(duì)象中增加抗菌藥物的抗菌效果的方法，所述方法包括共同給予所述抗菌藥物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9、10、13、14、15、16或17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑選自下組:氨基糖苷類(lèi)、安莎霉素類(lèi)、碳頭孢烯類(lèi)、先鋒霉素類(lèi)、頭孢霉素類(lèi)、林可酰胺類(lèi)、脂肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、單環(huán)β_內(nèi)酰胺類(lèi)、硝基呋喃類(lèi)、青霉素類(lèi)、多肽類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、磺酰胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)或噁唑烷酮類(lèi)抗菌劑。
19.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9、10、13、14、15、16或17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑是β_內(nèi)酰胺抗菌劑。
20.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9、10、13、14、15、16或17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑選自青霉素、青霉烯類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、先鋒霉素類(lèi)和單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)。
21.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9、10、13、14、15、16或17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑選自頭孢噻吩、頭孢噻定、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢霉定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢乙腈、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢來(lái)星、頭孢尼西、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢瑟利、頭孢瑞南、頭孢唑南、頭孢咪唑、頭孢克定、頭孢克廂、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊廂乙酰氧乙酯、頭孢泊肟酯、頭孢特倫新戊酯、頭孢他美酯、頭孢卡品酯或頭孢妥侖匹酯、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、氯拉卡比、頭孢洛林和頭孢羥羧氧的頭孢菌素抗生素。
22.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9、10、13、14、15、16或17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑選自頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢匹羅、氧哌嗪青霉素、多尼培南、美洛培南、亞胺培南、頭孢洛林和頭孢特咯瓚。
23.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9、10、13、14、15、16或17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑選自氨基糖苷類(lèi)、安莎霉素類(lèi)、碳頭孢烯類(lèi)、先鋒霉素類(lèi)、頭孢霉素類(lèi)、林可酰胺類(lèi)、脂肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、硝基呋喃類(lèi)、青霉素類(lèi)、多肽類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、磺酰胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)或噁唑烷酮類(lèi)抗菌劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/439GK103649088SQ201280033996
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年8月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月30日
【發(fā)明者】S·布哈格瓦特, P·K·德什潘德, S·巴沙爾, V·J·帕蒂爾, R·塔迪帕蒂, S·S·帕瓦, S·B·賈德弗, S·K·達(dá)巴德, V·V·德希穆克, B·棟德, S·比拉杰達(dá), M·U·沙克, D·德克哈內(nèi), P·A·帕特爾 申請(qǐng)人:沃克哈特有限公司