專利名稱：用于產(chǎn)生流體流動以刺激組織生長的系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及組織工程，尤其是涉及適合于在組織的處理中使用的支架、系統(tǒng)和方法。背景臨床研究和實踐已經(jīng)顯示，在接近組織部位處提供減壓加強(qiáng)和加速組織部位處的新組織的生長。這種現(xiàn)象的應(yīng)用有很多，但減壓的應(yīng)用在處理傷口方面尤其成功。這種處理(在醫(yī)學(xué)界經(jīng)常被稱為“負(fù)壓傷口治療”、“減壓治療”或“真空治療”)提供了很多益處，包括更快地愈合和增強(qiáng)肉芽組織的形成。減壓通常通過多孔墊或其他歧管裝置被應(yīng)用于組織。多孔墊包含能夠?qū)p壓分配至組織并且能夠引導(dǎo)從組織抽取的流體的孔。多孔墊經(jīng)常被并入具有有助于處理的其它成分的敷料中。支架也可被放入缺損中，以支持組織生長入缺損中。支架通常是生物可吸收的，使新組織留在其位置。用于減壓處理的支架在例如W008/091521、W007/092397、W007/196590、W007/106594中進(jìn)行描述?？梢愿鶕?jù)當(dāng)前的傷口愈合知識來評價目前的減壓處理用支架的合適性。對身體組織的傷害導(dǎo)致傷口愈合隨愈合的時序階段做出響應(yīng),該愈合的時序階段包括止血(幾秒至幾小時)、發(fā)炎(幾小時至幾天)、修復(fù)(幾天至幾周)和重塑(幾周至幾個月)。對于傷口愈合的 早期階段，在大多數(shù)組織類型中存在高度的同源性。然而，由于包含不同類型的生長因子、細(xì)胞因子或細(xì)胞，各種組織的愈合階段隨著時間的推移開始出現(xiàn)差異。由于響應(yīng)的每個組成部分的時間模式的和響應(yīng)的每個組成部分之間的相互關(guān)系的增強(qiáng)的復(fù)雜性，傷口愈合響應(yīng)的后期階段取決于前期階段。幫助受損組織的功能的正常修復(fù)、再生和恢復(fù)的策略已經(jīng)集中于支持和加強(qiáng)在該愈合響應(yīng)中的特定步驟，特別是該愈合響應(yīng)后期的各方面的方法。為此目的，生長因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)類似物、外生細(xì)胞和各種支架技術(shù)已被單獨地或彼此組合地應(yīng)用。雖然使用這種方法已獲得某種程度的成功，但仍然存在某些關(guān)鍵性的挑戰(zhàn)。一個主要的挑戰(zhàn)是，在傷口愈合響應(yīng)內(nèi)的每個細(xì)胞因子和生長因子的時序與協(xié)調(diào)的影響使得在適當(dāng)?shù)臅r間且以正確的協(xié)調(diào)模式添加個體外生因子的能力變得復(fù)雜。由于外生細(xì)胞的潛在的免疫原性以及保持細(xì)胞活力方面的難度，外生細(xì)胞的引入還面臨另外的復(fù)雜性。合成支架和生物支架已用于提供用于增強(qiáng)內(nèi)源性細(xì)胞附著、遷移和定居的三維框架。迄今為止，幾乎所有的支架都根據(jù)它們能夠被制造成按照生物學(xué)起作用的思想被設(shè)計。然而，傳統(tǒng)的支架技術(shù)依賴于內(nèi)源性蛋白、細(xì)胞因子、生長因子和細(xì)胞被動流入多孔支架的間質(zhì)內(nèi)。由此，內(nèi)源性細(xì)胞定居在支架中受到距離血管元件的距離的限制，血管元件在支架的擴(kuò)散限制內(nèi)提供營養(yǎng)支持，而與組織類型無關(guān)。另外，支架可引起免疫原性響應(yīng)或異物響應(yīng)，該免疫原性響應(yīng)或異物響應(yīng)導(dǎo)致修復(fù)過程和植入物周圍的纖維囊的形成延長。概括起來，這些復(fù)雜情況全都能夠?qū)е聯(lián)p傷部位處減弱的功能組織再生。
概述
因此，提供另外的系統(tǒng)來進(jìn)一步引導(dǎo)愈合和組織生長將是有利的。本發(fā)明提供了這種系統(tǒng)。
本文所描述的示例性實施方式的支架、系統(tǒng)和方法被設(shè)計成通過植入的支架來提供組織再生的主動引導(dǎo)(active guidance)。在一個實施方式中,提供了一種用于處理哺乳動物中的組織部位處的組織的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:支架，該支架適合于鄰近組織部位布置，并且適合于被流體地連接至哺乳動物的血管以用于從血管接收血液；和閥，其適合于被流體地連接至血管，并且在開啟位置和關(guān)閉位置之間是可控制的以用于調(diào)節(jié)從血管至支架的血液的流量。在該系統(tǒng)中，當(dāng)閥處于開啟位置時，該閥允許血液從血管流入支架中，并且當(dāng)閥處于關(guān)閉位置時，該閥阻止血液流入支架中。
該系統(tǒng)還可包括導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可將所述血管流體地連接至所述支架。
在該系統(tǒng)中，所述閥可通過被連接至所述導(dǎo)管而被間接地連接至所述血管。
該系統(tǒng)還可包括梯度入口，所述梯度入口可向所述支架提供梯度。
在該系統(tǒng)中，所述梯度入口可以是減壓入口。
在該系統(tǒng)中，所述閥可響應(yīng)于外部刺激而開啟或關(guān)閉。
在該系統(tǒng)中，所述外部刺激可以是壓力刺激、電刺激、機(jī)械刺激和化學(xué)刺激中的至少一種。
該系統(tǒng)還可包括用于施加所述外部刺激的口。
在該系統(tǒng)中，所述外部刺激可以是正壓。
該系統(tǒng)還可包括減壓系統(tǒng)，所述減壓系統(tǒng)被流體地連接至所述支架以用于給所述支架提供減壓。
在另一個實施方式中，提供了一種用于促進(jìn)患者的組織部位處的組織的生長的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:支架，其適合于植入在組織部位處以便為組織的生長提供結(jié)構(gòu)基質(zhì)，并且還適合于被流體地連接至患者的血管；閥，其在開啟位置和關(guān)閉位置之間是可控制的以便調(diào)節(jié)從血管至支架的血液的流量；以及控制器，其被可操作地連接至閥，以在開啟位置和關(guān)閉位置之間改變閥。在該系統(tǒng)中，當(dāng)閥處于開啟位置時，該閥允許血液從血管流入支架中，并且當(dāng)閥處于關(guān)閉位置時，該閥阻止血液流入支架中。
在該系統(tǒng)中，所述閥可被連接至所述血管并且該系統(tǒng)還可包括壓縮構(gòu)件，所述壓縮構(gòu)件可適合于在所述閥從所述開啟位置被改變至所述關(guān)閉位置時壓靠住所述血管，以便限制血液流過所述閥。
該系統(tǒng)還可包括血 液供應(yīng)管，所述血液供應(yīng)管可適合于將所述血管流體地連接至所述支架，其中所述閥可被連接至所述血液供應(yīng)管。
在該系統(tǒng)中，所述閥還可包括壓縮構(gòu)件，所述壓縮構(gòu)件可適合于在所述閥處于所述關(guān)閉位置時壓靠住所述血液供應(yīng)管，以便限制血液流過所述閥。
在該系統(tǒng)中，所述血液供應(yīng)管可以是導(dǎo)管。
該系統(tǒng)還可包括血管-支架接駁體，所述血管-支架接駁體可適合于將所述支架流體地連接至所述血管。該系統(tǒng)還可包括被流體地連接至所述支架的減壓的源，所述減壓的源可將減壓供應(yīng)至所述支架，以通過所述支架抽吸血液。該系統(tǒng)還可包括罐，所述罐可被流體地連接至所述支架，所述減壓的源將血液從所述支架抽吸至所述罐。在該系統(tǒng)中，所述支架還可包括鄰近所述組織部位的泳動電勢端面。在另一個實施 方式中，提供了一種處理哺乳動物中的組織的方法，所述方法包括將上述用于處理哺乳動物中的組織部位處的組織的系統(tǒng)以足夠處理所述組織的方式應(yīng)用于所述哺乳動物。在該方法中，所述閥可開啟并且血液可流入所述支架中，造成所述支架中形成纖維狀凝塊。在該方法中，所述系統(tǒng)還可包括梯度入口，所述梯度入口可以向所述支架提供梯度。在另外的實施方式中，提供了一種適于植入到骨缺損或折斷中的支架，該支架包括具有泳動電勢的帶電的表面，其中，當(dāng)被植入到骨缺損中時，包括血液或組織間質(zhì)液的電解液通過泳動電勢從鄰近支架的組織被抽吸遍布支架的帶電的表面。該支架還可包括梯度入口，所述梯度入口可向所述支架提供梯度。在該支架中，所述梯度入口可以是減壓入口。在該支架中，所述帶電的表面可以是由電極化產(chǎn)生的。在該支架中，所述帶電的表面可以是由表面處理產(chǎn)生的。在該支架中，所述帶電的表面可以是帶負(fù)電荷的。在該支架中，所述支架的表面還可包括凹坑。在該支架中，所述凹坑深度可以為10-120 iim。在該支架中，所述凹坑深度可以為3-100 iim。該支架可包括羥基磷灰石或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)。該支架還可包括細(xì)胞。在該支架中，所述細(xì)胞可以是成骨細(xì)胞或干細(xì)胞。該支架還可包括生物活性劑。在該支架中，所述生物活性劑可以是生長因子或抗菌素。在該支架中，所述生物活性劑可以是生長激素(GH)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長因子-a (TGF-a)、TGF-P、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(TOGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長因子/分散因子(HGF/SF)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-a (TNF- a )或神經(jīng)生長因子(NGF)。在另外的實施方式中，提供了一種處理具有缺損或折斷的骨的方法，該方法包括將上述支架植入到缺損或折斷中。在該方法中，所述支架還可包括梯度入口，所述梯度入口向所述支架提供梯度，并且所述梯度可以通過所述入口被施加至所述支架。進(jìn)一步地，在該方法中，梯度入口可以是減壓入口。
此外，提供了一種改動適合于植入到骨缺損或折斷中的支架的方法，該方法包括在支架的表面上產(chǎn)生電荷。
在該方法中，所述電荷可以是由電極化產(chǎn)生的。
在該方法中，所述電荷可以是由表面處理產(chǎn)生的。
在該方法中，在所述支架的表面上可產(chǎn)生負(fù)電荷。
參考下面的附圖和詳細(xì)描述，示例性實施方式的其它目的、特征和優(yōu)勢將變得明顯。
附圖的簡要描述


圖1顯示出使用支架來處理組織部位且部分以橫截面顯示的減壓治療系統(tǒng)的示例性實施方式；
圖1A是沿線1A-1A截取的圖1的系統(tǒng)的橫截面圖2顯示出使用支架來處理組織部位且部分以橫截面顯示的減壓治療系統(tǒng)的一部分的示例性實施方式；以及
圖3是根據(jù)示例性實施方式的在組織部位處的支架的橫截面圖。
詳細(xì)描述
在示例性實施方式的以下詳細(xì)描述中，參考了形成本文一部分的附圖，且其中以實例的方式示出了可實施本發(fā)明的具體的優(yōu)選實施方式。這些實施方式被足夠詳細(xì)地描述，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，并且應(yīng)理解，可以采用其他實施方式并做出邏輯結(jié)構(gòu)、機(jī)械、電和化學(xué)的改變，而不背離本發(fā)明的精神或范圍。為了避免對于本領(lǐng)域技術(shù)人員實施本文描述的實施方式來說不必要的細(xì)節(jié)，本說明書可能省略了某些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說已知的信息。因此，下面的詳細(xì)說明不應(yīng)在限制意義上理解，且示例性實施方式的范圍僅由所附權(quán)利要求限定。
參考圖1和圖1A，用于在患者的身體中，諸如例如患者的肢103中的組織部位102處施加減壓并促進(jìn)組織生長的減壓治療系統(tǒng)100被示出。減壓治療系統(tǒng)100包括支架104，支架104被植入組織部位102中，以促進(jìn)組織部位102處的組織的生長。在該實例中，組織部位102可從患者的肢103的骨107中的缺損或傷口 106產(chǎn)生，缺損或傷口 106包含具有血管108的血管。血管108通過血管-支架接駁體110被流體連接至支架104，以使血液的供應(yīng)提供至支架104。減壓治療系統(tǒng)100還包括閥112以控制從血管108至支架104的血液的供應(yīng)，并且包括被電連接至閥112的控制器114，閥112通過控制器114在開啟和關(guān)閉位置之間改變。當(dāng)閥112開啟時，血管108內(nèi)的血壓迫使血液進(jìn)入支架104和組織部位102中。在傷口 106處的骨組織的生長和愈合通過包括但不限于凝固蛋白、生長因子、白蛋白和淋巴細(xì)胞的血液的各種成分被加強(qiáng)，當(dāng)血液開始流過閥112時，血液的各種成分被供應(yīng)至支架104和組織部位102。
減壓治療系統(tǒng)100還可包括減壓源116，用于將減壓提供至支架104，以將血液從血管108弓I入支架104中。減壓源116通過管117被流體連接至支架104，管117通過管-支架接駁體或梯度入口(gradient inlet) 118被流體連接至支架104。管-支架接駁體118可以是將減壓分配至支架104的歧管。減壓治療系統(tǒng)100還包括罐120，罐120被流體連接在管-支架接駁體118和減壓源116之間，以收集從組織部位102抽吸的例如血液或滲出液的體液。因此，除了將血液從血管108引入支架104中之外，減壓源116還可用于將減壓治療提供至組織部位102。如本文所使用的，術(shù)語“連接(coupled) ”包括直接連接或經(jīng)由另外的物體的間接連接。術(shù)語“連接”還包括借助于部件中的每個由同一片材料形成而彼此是連續(xù)的兩個或更多個部件。此外，術(shù)語“連接”可以包括化學(xué)、機(jī)械、熱或電連接。流體連接意指流體與所指定的部件或位置流體相通。一旦開啟閥112，血液即沿著如箭頭121所示的各種方向流入支架104中?？刂破?14和閥112可被用于調(diào)節(jié)被供應(yīng)至組織部位102的血液的體積，以使血液浸泡支架104的全部或一部分以及部分傷口 106。然而，流過閥112的血液的體積最終取決于血管108內(nèi)的血壓。因此，當(dāng)閥112完全開啟并且血壓太低時，減壓源116可被用于施加減壓至支架104，以補(bǔ)充較低的血壓?？梢哉{(diào)節(jié)通過減壓源116施加至支架104的減壓的量和持續(xù)時間，以獲得除了任何減壓治療之外的所需的壓力和穿過支架104的流量。在一些實施方式中，支架104包括流動通道(未示出)，其將血液引向支架104的特定區(qū)域，例如需要更快移植支架的那些區(qū)域。閥112包括壓縮構(gòu)件122，壓縮構(gòu)件122倚住血管108推動以閉合血管108。應(yīng)理解為，壓縮構(gòu)件122可以是對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何類型的閉合機(jī)構(gòu)。另外，使用任何類型的致動刺激，例如壓力(例如通過管將空氣或液體注入控制器114中以關(guān)閉閥)、例如氧氣生成反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)、滲透刺激、電裝置、電控制閥或機(jī)械裝置，閥112可在開啟位置和關(guān)閉位置之間是可操作的。閥112可包括口(未示出)，外部刺激通過口被施加。根據(jù)所采用的閥的類型，閥112通過閥控制管123，諸如，如電管、機(jī)械管或流體管被可操作地連接至控制器114。減壓治療系統(tǒng)100通過將血液從血管108提供至支架104而可以被用于構(gòu)建組織。傷口 106處的組織的生長和愈合通過包括但不限于以上所描述的凝固蛋白和細(xì)胞的血液的各種成分被加強(qiáng)，當(dāng)血液開始流過閥112時，血液的各種成分被供應(yīng)至支架104和組織部位102。一旦植入支架104，來自通過血管108供應(yīng)的血液的蛋白即能在傷口愈合和組織形成的初始階段時造成支架104中形成血凝塊。這樣被加速的凝固形成能夠加快傷口愈合和組織形成。在另一個實例中，血液在傷口愈合或組織形成期間的后期被提供至支架104，以提供血液中存在的促進(jìn)愈合和組織形成的生長因子。血液中的生長因子的實例包括EGF、TGF- a、TGF- ^、PDGF, aFGF和bFGF。因此，這些生長因子與血液一起被提供至支架104?，F(xiàn)在參考圖2,減壓治療系統(tǒng)100的另一個示例性實施方式被示出，其包括血液供應(yīng)部124，血液供應(yīng)部124包括血管108，血管108通過血液供應(yīng)管126被流體連接至支架104，而不是被直接地連接至支架104。血液供應(yīng)管126可以是導(dǎo)管或任何類型的生物相容的管件。閥112以與上述相同的方式來控制穿過血液供應(yīng)管126的血液的流量。因此，閥112在開啟和關(guān)閉位置之間改變，以控制血管108和支架104之間的流體連通。血液供應(yīng)部124允許血液被間接地供應(yīng)至支架104。在另一個實施方式中，血液供應(yīng)管126未被連接至血管108，而是被連接至位于患者的身體外側(cè)的流體的外部源(未示出)。傷口 106可以是位于任何類型的組織部位102上或其內(nèi)的例如骨折的傷害或缺損，包括但不限于骨組織、脂肪組織、肌肉組織、神經(jīng)組織、皮膚組織、血管組織、結(jié)締組織、軟骨、腱或韌帶。例如，傷口 106可包括燒傷、切開的傷口、切除的傷口、潰瘍、外傷性傷口和慢性開放傷口。另外，骨107可以是任何類型的骨，包括長骨、短骨、扁骨、不規(guī)則骨和籽骨。傷口 106還可以是任何組織，該組織不是必須為受到傷害或缺損的，而相反是期望增加或促進(jìn)另外的組織，例如骨組織的生長的區(qū)域。例如，減壓組織治療可被用于某些組織區(qū)域以生長另外的組織，可以獲取該另外的組織并將其移植至另一組織位置。組織部位102還可包括用于維護(hù)內(nèi)源性或外源性移植物的部位和用于隨后植入患者的支撐性支架?；颊呖梢允侨魏尾溉閯游?，例如小鼠、大鼠、兔子、貓、狗或包括人類的靈長類動物。
在此說明書的背景中，術(shù)語“減壓”一般指比正經(jīng)受處理的組織部位處的環(huán)境壓力小的壓力。在多數(shù)情況下，此減壓將小于患者所處位置的大氣壓。盡管術(shù)語“真空”和“負(fù)壓”可以用于描述施加于組織部位的壓力，但施加于組織部位的實際壓力可以顯著大于通常與絕對真空相關(guān)的壓力。與本命名法一致，減壓或真空壓力的增加是指絕對壓力的相對降低，而減壓或真空壓力的降低是指絕對壓力的相對增加。減壓治療通常施加-5mmHg至-500mmHg、更通常地 _5mmHg 至-300mmHg、包括但不限于-50mmHg、-125mmHg 或 _175mmHg的減壓。
減壓源116可以是用于供應(yīng)減壓的任何裝置，例如真空泵、壁式吸入裝置或其它源。另外，減壓可根據(jù)每一位置變化來改變數(shù)值，以貫穿組織部位102和支架104產(chǎn)生三維減壓梯度。梯度是物理量的變化率，該物理量根據(jù)每一位置變化來變化數(shù)值。而且，管-支架接駁體118可以被設(shè)計成用于為其它的物理特性分配梯度，包括生物梯度、熱梯度、電梯度、磁梯度、化學(xué)梯度或正壓梯度，其中每一種梯度可通過適合的梯度源來提供。
參考圖3，包括組織治療系統(tǒng)300的減壓治療系統(tǒng)100的可選擇的實施方式，組織治療系統(tǒng)300利用與支架104結(jié)構(gòu)相似的改動的支架304中的電荷來促進(jìn)患者的肢103的骨107中的組織的生長。將管-支架接駁體118用作通過上述管117被流體連接至減壓源116的歧管318，減壓可被施加至改動的支架304。改動的支架304包括鄰近組織部位102設(shè)置的端面328和從端面328縱向延伸入組織部位102的髓內(nèi)組織336中的髓內(nèi)延伸部330。端面328是帶電的表面，使得它們因端面328上引起的泳動電勢而從鄰近髓內(nèi)延伸部330的組織抽吸電解液。改動的支架304的帶電的端面328可具有紋理，諸如例如可以是任何尺寸或形狀的凹痕或凹坑332的紋理，以加強(qiáng)成骨細(xì)胞(Graziano等人，2007)的沉積和生長。在一些實施方式中，凹坑332深度為10-120 μ m和深度為3-100 μ m。
帶電的端面328可通過本領(lǐng)域中已知的任何方法來產(chǎn)生。在一些實施方式中，帶電的表面通過電極化來產(chǎn)生。例如，見Nakamura等人2006、2007、2009和Itoh等人2006。極化可在表面上建立負(fù)電荷或正電荷。在不同的實施方式中，帶電的表面是帶負(fù)電荷的。也可以通過表面處理將電荷施加至表面，表面處理如作為實例通過如暴露羥(-0H)基來改變表面化學(xué)以使聚合物官能化。
不使用減壓，組織治療系統(tǒng)300也可引起流體在改動的支架304中流動。當(dāng)例如來自組織部位102的血液或間質(zhì)流體的電解液流經(jīng)帶電的端面328時，可在帶電的端面328上產(chǎn)生泳動電勢。例如,參見Hillsley和Frangos, 1994。由于其中所產(chǎn)生的泳動電勢,帶電的端面328可引起組織液沿著帶電的端面328流動。帶電的表面可產(chǎn)生電滲流，由此溶液中的陽離子遷移至帶電荷端，連同陽離子一起以滲透方式牽拉流體。不同于減壓梯度的梯度也可被施加至改動的支架304，包括上述的那些。當(dāng)期望超過由泳動電勢產(chǎn)生的流的增強(qiáng)的流時，例如當(dāng)期望移除超出由泳動電勢而被移除的流體的過量流體時，梯度有時提供另外的流動?？赡芷谕硗獾牧鲃拥那樾蔚囊粋€實例為植入改動的支架304之后的任何的初始階段。
使用組織治療系統(tǒng)300，護(hù)理員可將改動的支架304應(yīng)用至組織部位102，并且例如通過電極化在端面328處產(chǎn)生電荷。當(dāng)來自組織部位102的流體流經(jīng)帶電的端面328時，可在帶電的端面328上產(chǎn)生泳動電勢，泳動電勢從鄰近改動的支架304的組織部位102處抽吸包括血液或間質(zhì)液的電解液。如果期望穿過改動的支架304的另外的流體流動，則護(hù)理員還可以利用歧管318和減壓源116將減壓施加至改動的支架304。泳動電勢、運(yùn)動經(jīng)過帶電的表面的電解質(zhì)也可能誘導(dǎo)骨形成。泳動電勢中的荷電材料的凹表面被示為形成骨，而凸表面吸收骨(Hillsley和Frangos, 1994)。
如以上所表明的，管-支架接駁體118可以是將減壓分配至支架104的歧管，如參考歧管318在圖3中更具體所示的。術(shù)語“歧管”如本文所使用的，一般指被提供用以輔助于施加減壓、傳送流體至組織部位102或從組織部位102移除流體的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)。歧管318通常包括多個流動通道或路徑，流動通道或路徑分配被提供至歧管318周圍的組織部位102的流體和分配從歧管318周圍的組織部位102移除的流體。在一個示例性實施方式中，流動通道或路徑被相互連接，以改善提供至組織部位102或從組織部位102移除的流體的分配。歧管318可以是生物相容的材料，該材料能夠被放置成與組織部位102接觸并且能夠?qū)p壓分配至組織部位102。歧管318的實例可以包括但不限于具有布置成形成流動通道的結(jié)構(gòu)元件的設(shè)備，諸如，如多孔狀泡沫、開孔泡沫、多孔的組織結(jié)締、以及包括或固化以包括流動通道的液體、凝膠和泡沫。歧管318可以是多孔的且可以由泡沫、紗布、氈墊或適于特定生物應(yīng)用的任何其他材料制成。在一個實施方式中，歧管318是多孔的泡沫且包括多個起到流動通道作用的互連的小室或孔。多孔的泡沫可以是聚氨酯、開孔泡沫、網(wǎng)狀泡沫，例如由德克薩斯州San Antonio的Kinetic Concepts股份有限公司制造的GrailuFoam 材料。其他實施方式可以包括“封閉的小室”。歧管318的這些封閉的小室部分包含多個小室，它們中的大多數(shù)并未流體連接至鄰近的小室。封閉的小室可以選擇性地被設(shè)置在歧管318內(nèi)以防止流體通過歧管318的外周表面的傳輸。在一些情形中，歧管318還可以用于將諸如藥物、抗菌劑、生長因子和多種溶液的流體分配至傷口 106或髓內(nèi)組織336。其他層可以被包括在歧管318內(nèi)或其上，這些部分是例如吸收性材料、芯吸材料、疏水性材料和親水性材料。
術(shù)語“支架”如本文所使用，指被施加至組織部位102的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)，其為細(xì)胞的生長和/或組織的形成提供結(jié)構(gòu)基質(zhì)。支架104可以是三維的多孔結(jié)構(gòu)，其可被灌有、涂有或包括細(xì)胞、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)成分、營養(yǎng)物、整聯(lián)蛋白或促進(jìn)細(xì)胞生長的其它物質(zhì)。支架104通過引導(dǎo)流動穿過基質(zhì)還可呈現(xiàn)歧管的特性。歧管104可具有各種形狀，包括例如所示的基本上柱狀的形狀、基本上圓形的形狀(未示出)或在骨107的髓內(nèi)組織內(nèi)的桿形(未示出)。在一些實施方式中，支架104是以患者的肢103中的骨缺損的形式。
合適的支架104的材料的非限制性的實例包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，例如血纖蛋白、膠原或纖連蛋白，以及合成的或天然存在的聚合物，包括生物可吸收聚合物或非生物可吸收聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚乙烯吡咯烷酮、聚己內(nèi)酯、 聚碳酸酯、聚富馬酸酯、己內(nèi)酯、聚酰胺、多糖(包括藻酸鹽(例如海藻酸鈣)和殼聚糖)、透明質(zhì)酸、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚磷腈、聚酐、聚氨基酸、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物以及其他被?；〈拇姿崂w維素以及其衍生物、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烴、聚環(huán)氧乙燒、聚乙烯醇、丁efion 、水凝膠、明膠以及尼龍。支架104還可以包括陶瓷，例如羥基磷灰石、珊瑚磷灰石、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣或其他碳酸鹽、生物玻璃、同種異體移植物、自體移植物、異種移植物、脫細(xì)胞化(decellularized)組織、或以上中的任何的復(fù)合物。在具體的實施方案中，支架包含膠原、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚氨酯、多糖、羥基磷灰石或聚乙二醇。此外，支架104可以包含在支架104的分離的區(qū)域中的任意兩種、三種或更多種材料的組合，或非共價結(jié)合或共價結(jié)合的任意兩種、三種或更多種材料的組合(例如共聚物，例如聚環(huán)氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物或三元共聚物)或其組合。合適的基質(zhì)材料在例如 Ma and Elisseeff, 2005 以及 Saltzman, 2004 中討論。在一些實施方式中，支架104包括這樣的材料，該材料為骨傳導(dǎo)性的(倘若在植入的部位處可獲得完全分化的和感受態(tài)的成骨細(xì)胞，就導(dǎo)致骨沉積)或骨誘導(dǎo)性的(誘導(dǎo)感受態(tài)的成骨細(xì)胞從非成骨且未定型的細(xì)胞重新分化)。骨傳導(dǎo)性的材料的實例包括羥基磷灰石，輕基磷灰石包括輕基磷灰石陶瓷(Riminucci和Bianco, 2003)。支架104還可包括活細(xì)胞?；罴?xì)胞可來自包括古細(xì)菌、原核生物或真核生物的任何生物體。在一些實施方式中，細(xì)胞是哺乳動物細(xì)胞。細(xì)胞可以是天然存在的，或可選擇地，可以被轉(zhuǎn)化以表達(dá)例如蛋白或核酸(例如miRNA)的重組分子。本文所使用的術(shù)語“細(xì)胞”意指活細(xì)胞(包含初生組織外植體及其制品)、分離細(xì)胞、細(xì)胞系(包括轉(zhuǎn)化的細(xì)胞)和宿主細(xì)胞的任何制品。在一些實施方式中，采用自體細(xì)胞。在其它的實施方式中，使用異種細(xì)胞、異源細(xì)胞、同源細(xì)胞或干細(xì)胞。這些實施方式不受任何具體細(xì)胞的使用的限制。本文所包括的是任何完全分化的細(xì)胞、部分分化的細(xì)胞(例如成體干細(xì)胞)或未分化的細(xì)胞(例如胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞)。在一些實施方式中， 細(xì)胞是干細(xì)胞。這些干細(xì)胞可以是胚胎干細(xì)胞。替代地，干細(xì)胞可以是成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞的非限制性實例包括多潛能干細(xì)胞(Takahashi和Yamanaka，2006)、間質(zhì)干細(xì)胞、脂肪衍生的成體干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、乳腺干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、內(nèi)皮干細(xì)胞、嗅成體干細(xì)胞、牙衍生的干細(xì)胞、濾泡干細(xì)胞和睪丸干細(xì)胞。例如，細(xì)胞還可以是成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞(例如間質(zhì)成纖維細(xì)胞、腱成纖維細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞、韌帶成纖維細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞、例如牙齦成纖維細(xì)胞的牙周成纖維細(xì)胞和顱面成纖維細(xì)胞)、肌前體細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、橫紋肌細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、軟骨細(xì)胞(例如半月板軟骨細(xì)胞、關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、椎間盤軟骨細(xì)胞)、骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(例如主動脈的、毛細(xì)管的和靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞)、上皮細(xì)胞(例如角質(zhì)形成細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞)、間質(zhì)細(xì)胞(例如真皮成纖維細(xì)胞、間皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞)、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、雪旺細(xì)胞(Schwann cell)、星形細(xì)胞、足細(xì)胞、胰島細(xì)胞、腸細(xì)胞、成牙質(zhì)細(xì)胞或成釉細(xì)胞。支架104的不同區(qū)域也可包括不同的細(xì)胞。例如，支架104可在支架104的大部分上接種成骨細(xì)胞，而在期望為軟骨的位置處的支架104的表面上接種軟骨細(xì)胞。在一些實施方式中，支架104還包括生物活性劑。生物活性劑是能夠改善處理結(jié)果的化合物或元素(例如鐵)。實例包括營養(yǎng)補(bǔ)充劑、抗菌素、小(< 2000mw)有機(jī)化合物(例如血清素、前列腺素、前列腺環(huán)素、血栓素、組胺)、肽類(例如緩激肽)、核酸(例如適配體或基因載體)和蛋白質(zhì)，例如細(xì)胞因子、酶或包括抗體結(jié)合部位的蛋白質(zhì)?？杀话ㄔ谥Ъ?04中的多肽的其它非限制性實例實際上是任何的激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、生長因子受體、干擾素、白細(xì)胞介素、趨化因子、細(xì)胞因子、集落刺激因子或趨化因子蛋白、或多肽。取決于最終成分的預(yù)期用途，另外的實例包括轉(zhuǎn)錄或延伸因子、細(xì)胞周期調(diào)控蛋白、激酶、磷酸酶、DNA修復(fù)蛋白、癌基因、腫瘤抑制基因、生血管蛋白、抗生血管蛋白、免疫反應(yīng)刺激蛋白、細(xì)胞表面受體、輔助信號分子(accessory signaling molecule)、運(yùn)輸?shù)鞍?、酶類、抗菌或抗病毒蛋白或多肽、以及類似物。更具體的實例包括:生長激素(GH)，甲狀旁腺激素(PTH，包括 PTH1-34)，例如 BMP-2A、BMP-2B、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7和BMP-8的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，轉(zhuǎn)化生長因子-a (TGF-a )、TGF-P I和TGF-0 2，酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)，堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，表皮生長因子(EGF)，血小板衍生生長因子(TOGF)，胰島素樣生長因子(IGF)，白血病抑制因子(LIF)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，血管生成因子，血管生成素-1，del-1，卵泡抑素，肝細(xì)胞生長因子/分散因子(HGF/SF)，包括白細(xì)胞介素_8(IL-8)的白細(xì)胞介素,來普汀，肝素結(jié)合細(xì)胞因子,胎盤生長因子,血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(I3D-ECGF)，血小板衍生的生長因子-BB(TOGF-BB)，多效蛋白(pleiotrophin) (PTN)，顆粒蛋白前體抗原，多育曲菌素，腫瘤壞死因子-a (TNF- a ),神經(jīng)生長因子(NGF)，腦源性神經(jīng)營 養(yǎng)因子(BDNF)，B細(xì)胞刺激因子-3(BSF-3)，神經(jīng)營養(yǎng)因子-3 (NT-3)，神經(jīng)營養(yǎng)因子-4 (NT-4)，神經(jīng)膠質(zhì)成熟因子(GMF)，睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF),膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子persephin, neurturin, artemin,生長分化因子-9 (⑶F9),基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP),血管生成素I (angl), ang2,以及delta樣配體4(DLL4)。在一些實施方式中，生長因子是生長激素(GH)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長因子- a (TGF-a )、TGF-^、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(TOGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長因子/分散因子(HGF/SF)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-a (TNF- a )或神經(jīng)生長因子(NGF)。生長因子可來源于包括人類的任何物種。如上所述，減壓治療系統(tǒng)100將減壓施加至傷口 106，其可被均勻地分配穿過支架104。在一些實施方式中，支架不連續(xù)地分配減壓穿過支架104和304，由此產(chǎn)生減壓梯度，而不是以某種均勻的方式被分配。例如，減壓不是通過單獨的點源、或通過沿著線性流動通道的多個入口、或通過基本上一致的分配歧管被均勻地輸送。在一些實施方式中，減壓梯度為空間上不連續(xù)的、量不連續(xù)的或時間上不連續(xù)的。因此，減壓梯度可貫穿傷口 106發(fā)生。除了減壓之外，梯度是任何可變的物理量的變化率，包括但不限于生物梯度、熱梯度、電梯度、磁梯度、化學(xué)梯度或正壓梯度。管-支架接駁體118和歧管318以及支架104和304可被設(shè)計成用于為這些其它的物理特性分配梯度。參考圖1和圖3，例如，管-支架接駁體118和歧管318以及支架104和304可如箭頭121和321所示分配減壓梯度和/或生物梯度，分別地如以上被更詳細(xì)地描述且在美國臨時專利申請61/142，053和61/142，065中被進(jìn)一步描述的，這些臨時專利申請在此通過引用被并入。環(huán)繞的支架104和304響應(yīng)于減壓或其它剌激而通過如箭頭121和321所示的其各自的流動通道從骨107的髓內(nèi)組織336徑向抽吸流體(未示出)，但以不連續(xù)的方式來產(chǎn)生梯度以進(jìn)一步促進(jìn)組織生長和/或組織愈合。因此，本發(fā)明的方法和系統(tǒng)提供一種對穿過植入的支架104和304或在例如傷口 106的缺乏免疫力的部位內(nèi)的組織再生進(jìn)行主動引導(dǎo)的方式，以利用這些物理量梯度來促進(jìn)功能的恢復(fù)。如此，這些方法和系統(tǒng)提供主動機(jī)構(gòu)，通過該主動機(jī)構(gòu)利用生物化學(xué)和物理的線索來促進(jìn)蛋白質(zhì)的內(nèi)生沉積和臨時性基質(zhì)的構(gòu)造，以引導(dǎo)支架104和304的或傷口106內(nèi)的組織空間的細(xì)胞定居。
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權(quán)利要求
1.一種用于處理哺乳動物中的組織部位處的組織的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 支架，其適合于鄰近所述組織部位布置，并且適合于被流體地連接至所述哺乳動物的血管以用于從所述血管接收血液；和 閥，其適合于被連接至所述血管，并且在開啟位置和關(guān)閉位置之間是可控制的以用于調(diào)節(jié)從所述血管至所述支架的血液的流量； 其中，當(dāng)所述閥處于所述開啟位置時，所述閥允許血液從所述血管流入所述支架中，并且當(dāng)所述閥處于所述關(guān)閉位置時，所述閥阻止血液流入所述支架中。
2.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括導(dǎo)管，所述導(dǎo)管將所述血管流體地連接至所述支架。
3.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中，所述閥通過被連接至所述導(dǎo)管而被間接地連接至所述血管。
4.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)還包括梯度入口，所述梯度入口向所述支架提供梯度。
5.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中，所述梯度入口是減壓入口。
6.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述閥響應(yīng)于外部刺激而開啟或關(guān)閉。
7.如權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，其中，所述外部刺激是壓力刺激、電刺激、機(jī)械刺激和化學(xué)刺激中的至少一種。
8.如權(quán)利要求6所述的系統(tǒng)，還包括用于施加所述外部刺激的口。
9.如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中，所述外部刺激是正壓。
10.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括減壓系統(tǒng)，所述減壓系統(tǒng)被流體地連接至所述支架以用于給所述支架提供減壓。
11.一種適于植入到骨缺損或折斷中的支架，所述支架包括適合于具有泳動電勢的帶電的表面， 其中，當(dāng)被植入到骨缺損中時，包括血液或組織間質(zhì)液的電解液通過所述泳動電勢從鄰近所述支架的組織被抽吸遍布所述支架的所述帶電的表面。
12.如權(quán)利要求11所述的支架，還包括梯度入口，所述梯度入口向所述支架提供梯度。
13.如權(quán)利要求12所述的支架，其中，所述梯度入口是減壓入口。
14.如權(quán)利要求11所述的支架，其中，所述帶電的表面是由電極化產(chǎn)生的。
15.如權(quán)利要求11所述的支架，其中，所述帶電的表面是由表面處理產(chǎn)生的。
16.如權(quán)利要求11所述的支架，其中，所述帶電的表面是帶負(fù)電荷的。
17.如權(quán)利要求11所述的支架，其中，所述支架的表面還包括凹坑。
18.如權(quán)利要求17所述的支架，其中，所述凹坑深度為10-120iim。
19.如權(quán)利要求17所述的支架，其中，所述凹坑深度為3-100iim。
20.如權(quán)利要求11所述的支架，其中，所述支架包括羥基磷灰石或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)。
21.如權(quán)利要求11所述的支架，其中，所述支架還包括細(xì)胞。
22.如權(quán)利要求21所述的支架，其中，所述細(xì)胞是成骨細(xì)胞或干細(xì)胞。
23.如權(quán)利要求11所述的支架，其中，所述支架還包括生物活性劑。
24.如權(quán)利要求23所述的支架，其中，所述生物活性劑是生長因子或抗菌素。
25.如權(quán)利要求23所述的支架，其中，所述生物活性劑是生長激素(GH)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長因子- a (TGF-a )、TGF-^、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(TOGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長因子/分散因子(HGF/SF)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-a (TNF-a )或神經(jīng)生長因子(NGF)。
26.—種改動適合于植入到骨缺損或折斷中的支架的方法，所述方法包括在所述支架的表面上產(chǎn)生電荷。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述電荷是由電極化產(chǎn)生的。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述電荷是由表面處理產(chǎn)生的。
29.如權(quán)利要求26 所述的方法，其中，在所述支架的表面上產(chǎn)生了負(fù)電荷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于產(chǎn)生流體流動以刺激組織生長的系統(tǒng)。提供了用于處理哺乳動物中的組織部位處的組織的裝置、系統(tǒng)和方法，其包括適合于鄰近組織部位布置并且適合于流體連接至哺乳動物的血管以用于從血管接收血液的支架。另外，提供了包括具有泳動電勢的帶電的表面的支架。
文檔編號A61M39/22GK103142330SQ20121059293
公開日2013年6月12日 申請日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者拉里·斯溫, 邁克爾·曼畏林, 布萊登·梁, 道格拉斯·科內(nèi)特 申請人:凱希特許有限公司