專利名稱：含2-氨基乙基磺酰胺衍生物和生物學(xué)可接受的鹽和酸及低濃度肝素的抗微生物封閉溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防血液透析導(dǎo)管中的感染和凝固的改善的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于保持中央血液通路中包括的留置導(dǎo)管開放的改善的組合物。
背景技術(shù)：
用于進(jìn)入患者的血管系統(tǒng)以在所述血管系統(tǒng)和外部操作裝置之間進(jìn)行血液交換的血液透析通路系統(tǒng)在本領(lǐng)域中是眾所周知的。最簡單的這種系統(tǒng)為直接単獨(dú)置于患者的右頸靜脈中，遠(yuǎn)端延伸進(jìn)入中央靜脈系統(tǒng)，典型地進(jìn)入上腔靜脈中的導(dǎo)管。其它更復(fù)雜的系統(tǒng)，例如端ロ(ports)，通常也包括留置導(dǎo)管。用于血液透析治療的血液交換典型地包括在經(jīng)設(shè)計(jì)而不誘導(dǎo)在某個水平之上的剪切應(yīng)カ從而不引起紅細(xì)胞破壞或血小板活化的條件下的高血流速率。如同任何植入器件一祥，必須在患者內(nèi)保留延長的一段時間的物體的放置引起由該留置器件引起的血流感染的可能性。感染危險(xiǎn)由于如下事實(shí)而被嚴(yán)重加劇:這種器件由醫(yī)務(wù)工作者頻繁地運(yùn)用和操作，導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)表面的微生物建群，即，在內(nèi)腔中形成生物膜。來自生物膜貯主的感染 比單純感染更加嚴(yán)重，因?yàn)樗ǔ２豢赡苡贸Ｒ?guī)方法根除。在頑固性病例中，必須移出器件以有效地治療患者。因此，文獻(xiàn)，無論是科學(xué)文獻(xiàn)還是專利文獻(xiàn)，對于如何戰(zhàn)勝或至少限制(hold at bay)與導(dǎo)管相關(guān)的感染，都提出了很多有希望但不確定的建議。在描述預(yù)防或治療導(dǎo)管感染的方法中，作者和實(shí)施者通常提到“封閉(locking) ”導(dǎo)管，但有時也使用術(shù)語“沖洗”導(dǎo)管。在術(shù)語“沖洗”的情況下的用法是不明確的，因此需要術(shù)語的ー些解釋。關(guān)于植入的導(dǎo)管，作者和實(shí)施者典型地談到在各使用之間“封閉”導(dǎo)管。在本文中，“封閉”指用一種物質(zhì)填充導(dǎo)管內(nèi)腔，所述物質(zhì)為殺生物的或抗凝劑，但優(yōu)選兩者，然后將其留在其中直到不得不再次使用所述導(dǎo)管。(典型地，在采用的方法中，用給定的溶液“封閉”導(dǎo)管還包括每逢必須再次使用所述導(dǎo)管時，使用例如注射器從所述導(dǎo)管中吸取所述溶液從而將所述溶液從所述導(dǎo)管中抽出的后續(xù)事件。)例如，在過去，作者或?qū)嵤┱咭颜劦礁嗡刈鳛閷?dǎo)管封閉劑(lock)。該詞語的用法是相對明確的。然而，作者和實(shí)施者沒有明確地使用術(shù)語“沖洗”(“flush”和“flushing”)。大部分情況下，“沖洗”具有非專家所熟知的意思，即，將使流體流經(jīng)導(dǎo)管或者使流體進(jìn)入其中并快速地返回作為ー種洗滌。然而，很多作者和實(shí)施者也使用術(shù)語“沖洗”作為上述定義的“封閉”(“l(fā)ock”和“l(fā)ocking”)的同義詞，即，指將溶液放在導(dǎo)管中并使其留在其中一段持續(xù)期，然后，當(dāng)實(shí)施者想要使用輸注患者或從所述患者中移除流體時，將其取出。在本申請中，通常是指“沖洗”的前一意思。然而，在回顧文獻(xiàn)中，則必須考慮另一用法?？股匾驯挥糜谔幚碇T如導(dǎo)管的器件以防止感染，但是長期使用抗生素作為預(yù)防用藥加速抗生素耐藥性菌株的出現(xiàn)。在科學(xué)文獻(xiàn)及其它專利文件中描述的導(dǎo)管封閉劑的進(jìn)展已包括使用用于常規(guī)抗微生物用途的通常稱為?；橇_定和/或2-氨基乙基磺酰胺(taurinamide)和2-氨基乙基磺酰胺衍生物的物質(zhì)，特別是在導(dǎo)管中。牛磺羅定及相關(guān)化合物為殺生物的，但是已知其不誘導(dǎo)耐藥性菌株的出現(xiàn)。例如,2000年12月26日授權(quán)的Sodemann的美國專利6，166，007和2002年7月23日授權(quán)的Sodemann的美國專利6，423，706等公開了?；橇_定及其它2-氨基乙基磺酰胺相關(guān)化合物作為導(dǎo)管封閉溶液(lock solution)的一部分的用途。已證實(shí)在血管系統(tǒng)中或連接到血管系統(tǒng)的導(dǎo)管內(nèi)血液的凝固是麻煩的，并且已經(jīng)嘗試了用于其預(yù)防，特別是用于抑制導(dǎo)管堵塞的許多方法，導(dǎo)管堵塞可降低或破壞導(dǎo)管的有效性。標(biāo)準(zhǔn)的操作為從導(dǎo)管沖洗血液，然后用高容量抗凝劑(標(biāo)準(zhǔn)的為肝素封閉溶液)封閉它們。不幸的是，單獨(dú)的肝素缺乏殺生物能力，但該缺陷通常被忽視。目前的留置血液導(dǎo)管保持實(shí)踐，特別是就血液透析導(dǎo)管而言，已發(fā)展到了這樣的點(diǎn)，即目前實(shí)際的實(shí)踐要求在各使用之間灌輸極高濃度的肝素作為封閉劑。通常，肝素封閉劑的濃度為5000單位/ml。比較而言，在患有其中患者血液趨向于形成凝塊的病癥的患者中防止凝固的血液中的治療水平通常在0.2至0.4單位/ml的范圍內(nèi)。也已知可通過使用濃度為5單位左右范圍內(nèi)的肝素將在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中使用的血液保持在流態(tài)(即，不凝固的)。 不幸且與良好導(dǎo)管封閉實(shí)踐相反的是，有時醫(yī)務(wù)人員將肝素從導(dǎo)管直接沖洗(流經(jīng)的意思)進(jìn)入患者，而不是例如用注射器將其抽出。這種事件可能是偶然的或者甚至在某些情況下當(dāng)實(shí)施者嘗試接通被堵塞的導(dǎo)管時，是故意的。在肝素使用中要考慮的重要因素是如果將太多的肝素推入患者的血管系統(tǒng)，患者可能變得全身抗凝，對患者產(chǎn)生出血的重大危險(xiǎn)，即，因無法控制的出血而死亡。此外，一些患者對肝素過敏。由于這兩個原因，因而將肝素的全身給藥減至最低是重要的。上述引用的美國專利6，166，007和6，423，706公開了基于2_氨基乙基磺酰胺衍生物(優(yōu)選?；橇_定)與生物學(xué)良性的鹽和相應(yīng)的酸(最優(yōu)選檸檬酸鹽與檸檬酸)的溶液作為導(dǎo)管封閉溶液和用于保持植入物的溶液，其具有抗微生物和抗凝性質(zhì)。選擇這些物質(zhì)的最佳濃度同時還將溶液的PH控制為通常呈略微酸性增加溶液中牛磺羅定的抗微生物功效。其它物質(zhì)可用作抗凝劑，例如EDTA、依諾肝素鈉、香豆素、茚滿二酮衍生物、茴茚二酮、華法林、硫酸魚精蛋白、鏈激酶、尿激酶等。然而，在適當(dāng)pH平衡中的檸檬酸鹽和檸檬酸的性質(zhì)給予所提及的制劑的導(dǎo)管封閉劑特殊的有效性。然而，在實(shí)踐上述專利中已經(jīng)驗(yàn)性地發(fā)現(xiàn)，有時?；橇_定與導(dǎo)管內(nèi)患者的紅細(xì)胞反應(yīng)，并改變通常在導(dǎo)管的遠(yuǎn)端形成的血塊的特征。在供導(dǎo)管使用的制劑中，這種改變有時導(dǎo)致在抽出封閉溶液后凝塊碎片或核保持附著在導(dǎo)管的內(nèi)腔表面。即使是附著在導(dǎo)管內(nèi)側(cè)的小的凝塊碎片最終也導(dǎo)致至少部分地阻礙流經(jīng)導(dǎo)管。在血液透析導(dǎo)管的情況下，這引起對導(dǎo)管中血流的阻力的顯著增加。阻力增加過大可能引起血液破壞，并且也可能達(dá)到需要血流速率降低的上限。這樣的流阻干擾透析效率，且延長治療的透析時間。在上面引用的美國專利6，166，007和6，423，706中描述的?；橇_定與檸檬酸鹽和檸檬酸的制劑在最大程度地減少血液透析患者中導(dǎo)管引起的感染方面作用良好。Sodemann博士進(jìn)行了這些組合物的初期試驗(yàn)，包括評價(jià)用于使組合物的抗微生物性質(zhì)最大化的PH值。Sodemann博士和其他人還在歐洲進(jìn)行了最終組合物的臨床試驗(yàn)以獲準(zhǔn)在那里商業(yè)化。來自歐洲的數(shù)據(jù)證實(shí)，與用肝素封閉劑觀察到的比率相比，幾乎完全消除了與導(dǎo)管相關(guān)的血流感染，并且同時實(shí)現(xiàn)了與肝素封閉溶液的導(dǎo)管開放率類似的導(dǎo)管開放率(由于血液透析過程中的血流阻力所致的并發(fā)癥的比率的反轉(zhuǎn))。然而，隨后在2001年和2002年，阿拉巴馬大學(xué)醫(yī)學(xué)中心使用Sodemann?；橇_定封閉制劑進(jìn)行了血液透析臨床試驗(yàn)。臨床結(jié)果證實(shí)了使用牛磺羅定系封閉溶液的低感染率。然而，與肝素封閉劑對照組相比，該試驗(yàn)經(jīng)歷了高比率的導(dǎo)管開放并發(fā)癥。Allon, M.，“Prophylaxis against dialysis catheter-related bacteremia with a novelantimicrobial lock solution,，，Clinical Infec.Dis.2003 (June) 15; 36 (12): 1539-44。為了校正在血液透析導(dǎo)管中觀察到的高流阻的通常干預(yù)為清理導(dǎo)管的凝塊溶解操作。每逢阿拉巴馬大學(xué)的實(shí)施者發(fā)現(xiàn)開放并發(fā)癥時，他們就會進(jìn)行凝塊溶解操作，其為快速的并且是100%成功的。這一結(jié)果表明，流阻是由凝塊碎片內(nèi)部粘附于導(dǎo)管引起的。阿拉巴馬大學(xué)研究中導(dǎo)管開放并發(fā)癥干預(yù)的計(jì)算通過獲得在研究期過程中進(jìn)行的溶解操作的次數(shù)，且將其除以患者在試驗(yàn)中天數(shù)總和來確定。接受?；橇_定系封閉溶液的組的開放并發(fā)癥比率為肝素封閉劑組高約4倍。在血液透析中，經(jīng)由其尖端在主要血液供給中的導(dǎo)管內(nèi)腔從患者中抽出血液。所述血液進(jìn)入從所述血液中除去毒素和水的機(jī)器中。在美國血液透析實(shí)踐中，與歐洲實(shí)踐不同，血流速率較高，典型地為約400ml/分鐘。為了在該流速下不破壞血細(xì)胞，實(shí)施者監(jiān)測導(dǎo)管中的流阻，如果阻力增加高于警戒線，則操作者必須清理導(dǎo)管或減慢流速。(在這些情況下，較低流速是必需的，因?yàn)楦吡魉俸妥枞慕M合產(chǎn)生渦流及其它非層流條件，其產(chǎn)生破壞血細(xì)胞的剪切力。)然而，低流速需要極大地增加透析時間，以獲得相同的毒素除去水平，延長了有效血液透析期間(session)必需的時間。較長的期間降低了患者接受性和臨床生產(chǎn)力。在歐洲試驗(yàn)和美國試驗(yàn)的醫(yī)療實(shí)踐中的某些差異可能促成了結(jié)果的差異。尤其重要的是，在美國的透析過程中設(shè)置了較高的血流速率，且在美國的臨床試驗(yàn)中使用不同的導(dǎo)管。此外，仔細(xì)的觀察教導(dǎo)在將封閉溶液灌輸入導(dǎo)管后，少量封閉溶液流出導(dǎo)管進(jìn)入患者的血管系統(tǒng)。在導(dǎo)管的遠(yuǎn)端尖端區(qū)，丟失的導(dǎo)管封閉劑被血液代替。該現(xiàn)象由Polaschegg在公布的美國專利申請2004/0156908A1，段落
、
中描述。Polaschegg進(jìn)一步在段落
至
中描述了有關(guān)的觀測結(jié)果，由肝素封閉溶液的轉(zhuǎn)移所致的患者中的全身抗凝作用。這一觀測結(jié)果也已經(jīng)在醫(yī)學(xué)雜志中被報(bào)道，如在Polaschegg段落
中所引用的。

盡管在導(dǎo)管中存在高濃度的肝素，但由于與封閉溶液互換而進(jìn)入導(dǎo)管的遠(yuǎn)端尖端部分的血液很快變成不流動的，因此典型地在接近所述遠(yuǎn)端尖端的導(dǎo)管內(nèi)部形成凝塊。在血管系統(tǒng)內(nèi)的血液透析導(dǎo)管及其它導(dǎo)管中，在開始例如血液透析期間之前的常規(guī)準(zhǔn)備步驟過程中，在所述遠(yuǎn)端尖端部分形成的凝塊被抽出。這些準(zhǔn)備步驟為抽出封閉溶液，然后用少量鹽水反洗，以清除在導(dǎo)管中的任何殘余血液或封閉劑。將所抽出的物質(zhì)(封閉溶液、凝塊及一些血液)吸入注射器中并棄去。然而，抽出腔內(nèi)凝塊的努力并不總是有效的。即使在目前的實(shí)踐中，甚至用高濃度的肝素，開放并發(fā)癥也仍然以相對高的比率存在。粘附在導(dǎo)管的內(nèi)腔表面的任何血塊或凝塊碎片都增加治療過程中的血流阻力，尤其是在美國透析典型的高血流下。在血液透析臨床中的慣例為設(shè)置血流通路中最大可允許的流阻，其推斷自增加的壓力和減小的流速，不能超過所述流阻，因?yàn)檫@可能引起紅細(xì)胞的損傷并可能活化血小板，引發(fā)凝固反應(yīng)。因此，將警報(bào)引入血液透析機(jī)中，以在例如壓力水平超過時提醒護(hù)士。校正行為選擇是有限的，并且主要為減慢血流速率或終止期間并進(jìn)行導(dǎo)管凝塊溶解操作以打開導(dǎo)管至恢復(fù)開放。在任一這兩種情況下，該干預(yù)對患者都是較大的不方便，且降低了血液透析臨床的操作效率。Allon博士的試驗(yàn)結(jié)果由研究人員在海軍血液實(shí)驗(yàn)室(Naval Blood Laboratory)和波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行的一組實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)確定，與高濃度的牛磺羅定溶液接觸的血液(如在導(dǎo)管中的血液和?；橇_定封閉溶液之間的界面處發(fā)生的)經(jīng)歷變化，包括僅接觸肝素不發(fā)生的紅細(xì)胞形態(tài)改變。然而，研究人員不能精確地確定它們的結(jié)果怎樣與阿拉巴馬大學(xué)臨床試驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)相關(guān)。進(jìn)行另外的實(shí)驗(yàn)以試圖科學(xué)地確定產(chǎn)生不同結(jié)果的原因。該工作包括對?；橇_定系封閉制劑進(jìn)行修飾的體外實(shí)驗(yàn)。使用在美國血液透析實(shí)踐中通常使用的硅橡膠導(dǎo)管用新鮮人血進(jìn)行測試。幾種導(dǎo)管封閉制劑和隨后的血液測試制品經(jīng)受盡可能模擬在體內(nèi)血液透析中出現(xiàn)的環(huán)境的條件。同時測試幾個導(dǎo)管。將測試導(dǎo)管垂直定向安裝，且用多種封閉溶液制劑填充。將遠(yuǎn)端尖端置于含有新鮮血液的燒杯中，并將血液吸入導(dǎo)管中約3厘米的距離。將每個導(dǎo)管的遠(yuǎn)端尖端和近端尖端夾緊關(guān)閉。將導(dǎo)管的遠(yuǎn)端部 分浸入、9 T的鹽水中，持續(xù)3天。這一周期與真實(shí)血液透析期間之間的最長靜止周期相當(dāng)。試樣包括常規(guī)肝素封閉劑、在各種PH條件下的?；橇_定系封閉劑和有或沒有PVP添加劑的?；橇_定封閉劑。在三天周期的過程中，目測觀察導(dǎo)管的內(nèi)容物。導(dǎo)管本身是半透明的，并且保持鹽水和導(dǎo)管的材料使得容易目測觀察。第一測試序列使用在歐洲商業(yè)使用的?；橇_定封閉劑和5000單位/毫升的常規(guī)肝素封閉劑。觀察到與?；橇_定制劑相比，高濃度的肝素封閉劑在凝固方面的表現(xiàn)極為不同。至于肝素封閉劑，血液在導(dǎo)管中的凝固開始于遠(yuǎn)離血液導(dǎo)管封閉劑界面的血液段的末端。用?；橇_定系導(dǎo)管封閉劑，血液在血液-導(dǎo)管封閉劑界面開始凝固。此外，遠(yuǎn)端凝塊的顏色不同。用肝素封閉劑形成的凝塊為紅棕色，但是用?；橇_定系封閉溶液形成的凝塊為黑色，表明形成了高鐵血紅蛋白。高鐵血紅蛋白的存在表明一些試劑破壞了紅細(xì)胞。還進(jìn)行了測試以模擬在用于血液透析期間的制劑中發(fā)生的操作。在血液透析臨床中，護(hù)士用注射器從導(dǎo)管中抽出封閉溶液，并用IOml鹽水沖洗導(dǎo)管，然后將其安裝在血液透析機(jī)上。在上述提及的體外研究中，在3天的靜止期結(jié)束時，將注射器連接到導(dǎo)管的近端，并除去在遠(yuǎn)端的夾鉗。然后將遠(yuǎn)端尖端浸入鹽水中。使用注射器抽出導(dǎo)管內(nèi)容物。
注意到在肝素系封閉溶液中的凝塊可以容易地從導(dǎo)管中完整地除去，而在?；橇_定系實(shí)驗(yàn)中的凝塊容易變成碎片并破裂。(其中?；橇_定系封閉溶液的PH升高至6的一個測試導(dǎo)致遠(yuǎn)端凝塊中較少的高鐵血紅蛋白，但沒有完全地解決該問題。)通過用小桿壓緊它們來定性地比較凝塊的硬度(solidity)和機(jī)械強(qiáng)度。觀察到肝素凝塊為有彈性的并類似于軟橡膠的性能，而在牛磺羅定系封閉溶液中形成的凝塊沒有任何彈性并易于分裂。而且，在含有?；橇_定系封閉溶液的導(dǎo)管中，該操作通常不完全除去遠(yuǎn)端的凝塊。當(dāng)凝塊破碎時，碎片保持粘附在導(dǎo)管的內(nèi)腔表面上。隨后，以與真實(shí)的臨床情況同樣的方式，用IOml鹽溶液強(qiáng)力地沖洗導(dǎo)管以確定凝塊碎片附著是否可以脫離。這一沖洗作用通常不移除粘附的碎片。總之，在含有肝素封閉溶液的導(dǎo)管中的凝塊容易且完全地脫離，而在含有牛磺羅定系封閉溶液的導(dǎo)管中的凝塊變成碎片，即使在沖洗操作后，仍有部分粘著在導(dǎo)管內(nèi)腔上。這些比較肝素封閉溶液和牛磺羅定系封閉溶液的測試表明，在阿拉巴馬大學(xué)進(jìn)行的美國臨床試驗(yàn)中經(jīng)歷的開放問題通過在含不同封閉溶液的導(dǎo)管的遠(yuǎn)端形成的凝塊的性質(zhì)不同得到解釋。在上述提及的海軍血液實(shí)驗(yàn)室/波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)過程中，確定了(有一個例外)對?；橇_定制劑的修飾不影響遠(yuǎn)端尖端凝塊的特性。確定了向牛磺羅定制劑中加入極低濃度的肝素(最終濃度為約100單位/ml)最大程度地減少或者消除了明顯是?；橇_定誘導(dǎo)的對凝塊特性的改變。基于這一結(jié)果，還將低濃度的肝素加入到標(biāo)準(zhǔn)牛磺羅定制劑試樣中而進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)。這種溶液制劑也經(jīng)受模擬的在靜止期過程中的模擬條件。得到的觀測結(jié)果為遠(yuǎn)端尖端凝塊能被完全地完整除去，恰如已經(jīng)使用了高濃度的肝素一樣，且其機(jī)械性能和外觀類似于高肝素濃度樣品。然而，肝素為需要注意的 危險(xiǎn)物質(zhì)。其通常全身給予患有涉及凝固的危險(xiǎn)病癥的患者，所述病癥如急性血栓栓塞、不穩(wěn)定型心絞痛和active thombosis,它們威脅生命或引起嚴(yán)重的傷害。肝素給藥的常見并發(fā)癥為內(nèi)出血和肝素過敏，其可表現(xiàn)為嚴(yán)重的全身性凝固。在任何患者中，太高水平的肝素都將引起出血。然而，對于血液透析患者，出血是特別的問題，因?yàn)樵S多這樣的患者都具有凝固減少的傾向。本發(fā)明的目的是提供將一定水平的肝素加入到?；橇_定系導(dǎo)管封閉溶液中，其將消除或最大程度地減小輸注到患者中的肝素引起不受控制的出血的危險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供對?；橇_定系抗微生物和抗凝封閉溶液的改善，其通過減少由?；橇_定與紅細(xì)胞反應(yīng)和在導(dǎo)管的遠(yuǎn)端部分形成的凝塊的特征引起的導(dǎo)管開放并發(fā)癥來獲得。在?；橇_定的存在下形成的凝塊具有粘附到血液透析導(dǎo)管內(nèi)腔的內(nèi)表面的傾向，從而在某些情況下產(chǎn)生干擾血液透析治療的高流阻。這些封閉溶液包含藥用有效量或濃度的:至少一種2-氨基乙基磺酰胺衍生物、至少一種選自生物學(xué)可接受的酸及其生物學(xué)可接受的鹽的化合物和少量肝素，肝素的濃度為單獨(dú)不足以提供對血液透析導(dǎo)管針對開放喪失的保護(hù)，但足以防止凝塊碎片的形成，所述凝塊碎片粘附到所述血液透析導(dǎo)管的內(nèi)腔表面且抗除去。總之，研究者解決了首先在保護(hù)以免于導(dǎo)管感染的新的有效預(yù)防藥的商品化過程中發(fā)現(xiàn)的問題。眾所周知，在某些情況下，?；橇_定及其它2-氨基乙基磺酰胺衍生物可以與血液反應(yīng)，最終引起血液透析導(dǎo)管中的開放并發(fā)癥。在試驗(yàn)臺上和在臨床試驗(yàn)中進(jìn)彳丁實(shí)驗(yàn)以闡明該問題的本質(zhì)，并揭示了一種意想不到的溶液，即，將低濃度的肝素加入到牛磺羅定制劑中。將肝素加入，其量如此小以至于實(shí)際上不能保護(hù)血液透析導(dǎo)管免于大量凝固，但在低量下其能夠保護(hù)血液，使得正常凝固過程不產(chǎn)生具有粘著在導(dǎo)管壁上的傾向的凝塊。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案為?；橇_定或taurultam系抗菌劑溶液及抗凝劑和/或鈣螯合物質(zhì)如同樣在溶液(所述溶液具有增強(qiáng)?；橇_定的抗微生物活性的PH)中的檸檬酸鹽與低濃度的肝素的組合，所述濃度如此低以至于患者的全身性抗凝作用的威脅被最大程度地減少或消除。即使是在有嚴(yán)重凝固傾向的患者中，在體循環(huán)中的治療性肝素的濃度在整個血流中也很少超過I單位/ml。更典型地，濃度保持在0.2單位/ml血液至0.4單位/ml血液的范圍內(nèi)。另一方面，血液透析患者更典型地具有低血小板數(shù)及抑制凝固而不是促進(jìn)凝固的其它血液缺陷。因此，血液濃度的上限應(yīng)當(dāng)是保守的。本發(fā)明假定在總血液供給中每ml血液0.5單位肝素對于預(yù)防因?qū)⒏嗡剌斪⑷牖颊哐髦兴碌牟焕蠊允前踩纳舷蕖Ｈ欢?，?yōu)選的上限會基于關(guān)于抗血栓形成效應(yīng)所述典型的最小值，即0.2單位/ml血液，如上所述。存在用于估計(jì)患者總血量的各種方法。在本文中，本發(fā)明人使用下式:對于男性:VB=0.3669x (H) 3+0.03219xff+0.604對于女性:Vb=0.356Ix (H) 3+0.03308xff+0.1833其中H為患者身高(米)且W為患者總體重(千克)。得到的血量為升(乘以1000，獲得以ml計(jì)的血量)。對于典型患者，使用測試值，獲得了對于男性而言5000至6000ml的血量范圍，對于女性而言4000至5000ml的血量范圍。在隨后的計(jì)算中使用5000ml的中間值，但是應(yīng)當(dāng)記住性別與性別之間及患者與患者之間的寬的變異性。

典型的血液透析導(dǎo)管容積為約3ml。典型的不可避免的溢出進(jìn)入患者的導(dǎo)管封閉溶液為該值的約1/3,或者1ml。如果肝素在導(dǎo)管封閉溶液中的濃度為Lifts,則進(jìn)入患者的那么多肝素?fù)p失將產(chǎn)生如下的血管濃度:(L濃度)(溢出的導(dǎo)管容積)=(血液濃度)X (血量)(其中，在最常規(guī)的情況下，溢出的導(dǎo)管容積=Iml而血容量=5000ml)。使用上述的安全上限(即0.5單位/ml)和典型的5000ml的血量，獲得了在導(dǎo)管封閉溶液中2500單位肝素/ml的標(biāo)稱上限。然而，四個因素有利于更低的界限。第一，患者血量范圍低至3500ml。第二，有時實(shí)施者疏忽地將全部導(dǎo)管容積的導(dǎo)管封閉溶液推入患者中。第三，如前所述，血液透析患者具有不足凝固的傾向。第四，在有形成凝塊的傾向的患者中，對于治療性抗血栓形成效應(yīng)而言的最小肝素濃度為0.2單位/ml。因此，本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案的肝素濃度上限為1750單位肝素/ml。另一個優(yōu)選的實(shí)施方案的肝素濃度上限為1000單位肝素/ml。第三個優(yōu)選的實(shí)施方案的上限為833單位肝素/ml。第四個優(yōu)選的實(shí)施方案的上限為583單位/ml。高度優(yōu)選的實(shí)施方案的上限為500單位/ml。組合因素產(chǎn)生了最高度優(yōu)選的實(shí)施方案，為150單位/ml。如本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解的,對于特定的患者,上達(dá)2500單位/ml的多種濃度的肝素都可能是安全的。在完成上述測試后一段時間，在德國對包含?；橇_定制劑與低濃度的肝素(最終濃度為約125單位肝素/ml)的另外的試樣進(jìn)行了臨床評價(jià)。在Sodemann博士的診所進(jìn)行工作以評價(jià)該牛磺羅定制劑改進(jìn)，確定它們是否可能影響流阻。對?；橇_定封閉溶液的改進(jìn)包括PH提高、向?；橇_定中加入PVP和向牛磺羅定系導(dǎo)管封閉溶液中引入最小量的肝素(例如125單位/ml)。Sodemann博士未能觀察到關(guān)于流阻或任何其它臨床參數(shù)的任何不同。然而,首先，這一觀察的背景是Sodemann博士從來沒有發(fā)現(xiàn)與高濃度肝素系封閉劑相比，使用?；橇_定系封閉劑使導(dǎo)管開放有減少。然后，在法國診所中對之前經(jīng)歷流阻問題的患者進(jìn)行臨床測試。在該組患者中，力口入低濃度的肝素將對流阻干預(yù)(即溶解)的需求降低至低比率，其與用高濃度肝素封閉溶液所經(jīng)歷的類似。隨后，用加入低濃度的肝素的?；橇_定加檸檬酸鹽封閉溶液測試了芬蘭和奧地利的有開放并發(fā)癥的其它患者。在這些病例中，同樣注意到比原始牛磺羅定制劑有所改善，并實(shí)現(xiàn)了與用單獨(dú)的高濃度肝素封閉其導(dǎo)管的患者的開放比率類似的開放比率。在各種試驗(yàn)情況下，發(fā)現(xiàn)低至50單位肝素/ml導(dǎo)管封閉溶液的肝素濃度具有本發(fā)明的有益效果。提及的2-氨基乙基磺酰胺衍 生物為已在上述較早申請中在化學(xué)上描述的抗微生物化合物，所述較早申請被引入本文作為參考。在該族中最優(yōu)選的物質(zhì)為?；橇_定。這些化合物，2-氨基乙基磺酰胺和甲醛的縮合產(chǎn)物，不僅對格蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌都有活性，而且對外毒素和內(nèi)毒素也有活性。為本申請的目的，將這些化合物總稱為?；橇_定。?；橇_定在這種溶液中的濃度優(yōu)選在約0.4至約5重量％的范圍內(nèi)，其取決于該化合物的溶解度。最近的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示，將檸檬酸鹽和檸檬酸組合加入，或者加入檸檬酸并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH，使得最終溶液的pH為5.2至6.5附近，大大增加?；橇_定溶液的殺生物有效性。該方法通過使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH而產(chǎn)生檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖系統(tǒng)。該緩沖系統(tǒng)也抵抗由于甲醛氧化為甲酸導(dǎo)致的PH變化。此外，檸檬酸為已知的抗氧劑。因此，在該組合中使用檸檬酸和檸檬酸鈉增加?；橇_定在溶液中的穩(wěn)定性和溶解度，并防止或嚴(yán)重減慢通常在用PVP制備的?；橇_定溶液中看到的固體?；橇_定和反應(yīng)產(chǎn)物從中沉淀出。長期穩(wěn)定性測試已經(jīng)驗(yàn)證了這一結(jié)果。在本發(fā)明的實(shí)踐中所采用的組合物優(yōu)選地還含有藥理學(xué)可接受的載體溶液如水、林格液或鹽水。其它生物學(xué)可接受的酸及其生物學(xué)可接受的鹽可與?；橇_定組合。其它可能的這些酸為乙酸、二氫乙酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-雙{ β -氨基乙醚}-N，N, N’，N’ -四乙酸和二乙三胺五乙酸、對羥基苯甲酸的酯(Parabens)等，及上述酸的生物學(xué)可接受的鹽，如磷酸銨、檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸鈉等。血液抗凝量的選自下述的酸及其生物學(xué)可接受的鹽為優(yōu)選的:檸檬酸、磷酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-雙{0-氨基乙醚}_隊(duì)隊(duì)^，N’ -四乙酸和二乙三胺五乙酸。優(yōu)選地，在本發(fā)明的實(shí)踐中所采用的酸為有機(jī)酸，尤其是具有至少一個羧基的酸，特別是檸檬酸或EDTA。更優(yōu)選所述酸為檸檬酸，最優(yōu)選其與檸檬酸鹽如檸檬酸鈉組合使用，因?yàn)槌似浣档蚉H和抗凝能力外，還已知其在3%的水平為防腐劑。因?yàn)镮丐是一種已知在血液凝固中具有作用的因素，因而相信有可能至少部分EDTA在抗凝活性中的功效可能通過這種方法產(chǎn)生。由于檸檬酸鈉具有產(chǎn)生不溶性檸檬酸鈣的能力，因此相信其也具有抗凝性質(zhì)。所述酸和/或鹽會以有效產(chǎn)生預(yù)期量的抗凝效應(yīng)并且同時產(chǎn)生或有助于產(chǎn)生對殺生物效應(yīng)而言適當(dāng)?shù)腜H的濃度使用。肝素以低濃度加入，優(yōu)選為50單位/ml至150單位/ml。典型地，本發(fā)明的組合的抗微生物劑、肝素和抗凝劑組合物會具有在約3.0至約7范圍內(nèi)，優(yōu)選約3.5至約6.5范圍內(nèi)，最優(yōu)選約4.5至約6.5范圍內(nèi)的pH?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的用于調(diào)節(jié)PH的方法。其中，優(yōu)選的是，在本發(fā)明的實(shí)踐中采用檸檬酸三鈉和檸檬酸，檸檬酸三鈉會典型地以約5至約50克/升的濃度范圍使用。然后，加入足量的檸檬酸以使pH達(dá)到期望的水平。優(yōu)選的實(shí)施方案的制劑包含約1.35%?；橇_定、4%檸檬酸鹽和通常在5至6范圍內(nèi)的酸性pH。盡管本發(fā)明的方法主要和優(yōu)選地涉及保持植入的血液透析導(dǎo)管的開放和無菌，在將所述方法用于其它類似的器件如中央靜脈導(dǎo)管、外周靜脈內(nèi)導(dǎo)管、動脈插管、斯-甘導(dǎo)管、臍導(dǎo)管、經(jīng)皮非隧道硅酮導(dǎo) 管、套囊隧道中央靜脈導(dǎo)管以及皮下中央靜脈端口中也可獲得有益效果。本發(fā)明的各種特征和方面在隨后的實(shí)施例中進(jìn)一步說明。雖然提供這些實(shí)施例以顯示本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)如何操作，但它們并不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.關(guān)于治療和預(yù)防血液導(dǎo)管內(nèi)的感染和流動減少的封閉溶液組合物，其包含下述成分的溶液: a.至少ー種2-氨基こ基磺酰胺衍生物； b.生物學(xué)可接受的酸和所述酸的生物學(xué)可接受的鹽的組合，所述組合使所述組合的PH達(dá)到增強(qiáng)所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的抗微生物活性的范圍；和 c.低濃度的肝素，其中該肝素濃度足夠防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物與不流動的血液反應(yīng)，但是足夠低以使所述溶液排出和/或溢出進(jìn)入患者的血流帶有低的患者出血的危險(xiǎn)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述生物學(xué)可接受的酸選自檸檬酸和乳酸，且所述生物學(xué)可接受的鹽選自檸檬酸鹽和乳酸鹽。
3.權(quán)利要求1的組合物， 其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物為牛磺羅定，所述生物學(xué)可接受的酸為檸檬酸，所述生物學(xué)可接受的鹽為檸檬酸鹽，且所述PH范圍為5.2至6.5。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中低濃度的肝素為在50至2500單位/ml的范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中低濃度的肝素為在50至1750單位/ml的范圍內(nèi)。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中低濃度的肝素為在50至500單位/ml的范圍內(nèi)。
7.權(quán)利要求4的組合物，其中所述低濃度的肝素為在50至150単位/ml的范圍內(nèi)。
8.強(qiáng)包含?；橇_定和檸檬酸鹽及檸檬酸的導(dǎo)管封閉溶液產(chǎn)生的抗微生物活性和對流動減少的抵抗和保護(hù)導(dǎo)管免于?；橇_定與其中的血液反應(yīng)的方法，所述增強(qiáng)通過將PH保持在5.2至6.5的范圍內(nèi)來實(shí)現(xiàn)，而所述保護(hù)通過加入低濃度的肝素來實(shí)現(xiàn)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中低濃度的肝素為在50至2500單位/ml的范圍內(nèi)。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述低濃度的肝素為在50単位/ml至1750単位/ml的范圍內(nèi)。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述低濃度的肝素為在50単位/ml至500単位/ml的范圍內(nèi)。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述低濃度的肝素為在50単位/ml至150単位/ml的范圍內(nèi)。
13.關(guān)于治療和預(yù)防血液透析導(dǎo)管內(nèi)的感染和開放喪失的組合物，其包含封閉溶液，所述封閉溶液包含: a.至少ー種2-氨基こ基磺酰胺衍生物；和 b.低濃度的肝素，其中肝素濃度足夠防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物與不流動的血液反應(yīng)，但是足夠低以使得所述溶液排出和/或溢出進(jìn)入患者的血流帶有低的患者出血的危險(xiǎn)。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物為牛磺羅定。
15.權(quán)利要求13的組合物，其中加入的肝素的濃度在50至2500單位/ml的范圍內(nèi)。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中低濃度的肝素為在50至1750單位/ml的范圍內(nèi)。
17.權(quán)利要求13的組合物，其中低濃度的肝素為在50至500單位/ml的范圍內(nèi)。
18.權(quán)利要求13的組合物，其中所述低濃度的肝素為在50至150單位/ml的范圍內(nèi)。
19.關(guān)于治療和預(yù)防導(dǎo)管內(nèi)的感染和流動減少的封閉溶液組合物，其包含下述成分的溶液:a.至少ー種2-氨基こ基磺酰胺衍生物； b.生物學(xué)可接受的酸，其濃度足以使所述組合物的PH達(dá)到增強(qiáng)所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的抗微生物活性的范圍；和 c.低濃度的肝素，其中肝素濃度足夠防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的反應(yīng)，但是足夠低以使得所述溶液排出和/或溢出進(jìn)入患者的血流帶有低的患者出血的危險(xiǎn)。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物為牛磺羅定。
21.權(quán)利要求19的組合物，其中加入的肝素的濃度在50至2500單位/ml的范圍內(nèi)。
22.權(quán)利要求19的組合物，其中低濃度的肝素為在50至1750單位/ml的范圍內(nèi)。
23.權(quán)利要求19的組合物，其中所述低濃度的肝素為在50至500單位/ml的范圍內(nèi)。
24.權(quán)利要求19的組合物，其中所述低濃度的肝素為在50至150單位/ml的范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及含2-氨基乙基磺酰胺衍生物和生物學(xué)可接受的鹽和酸及低濃度肝素的抗微生物封閉溶液。具體而言，本發(fā)明涉及在將血液導(dǎo)管插入患者中后抑制或預(yù)防感染并保護(hù)其免于開放并發(fā)癥，其包括向該器件給藥藥學(xué)有效量的包含下述成分的組合物(A)至少一種2-氨基乙基磺酰胺衍生物，(B)至少一種選自生物學(xué)可接受的酸及其生物學(xué)可接受的鹽的化合物，和(C)低濃度的肝素。
文檔編號A61K31/727GK103083353SQ20121051300
公開日2013年5月8日 申請日期2005年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者F·R·普羅西 申請人:Nd合伙人股份有限公司