一類噠嗪酮類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類如下通式I表示的噠嗪酮類化合物、其制備方法及其在制備預(yù)防或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
【專利說明】一類噠嗪酮類化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類噠嗪酮類化合物、其制備方法及其在制備預(yù)防或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]1、PARP的結(jié)構(gòu)亞型和生物活性
[0003]PARP包括眾多的家族成員。其中PARP-1是最早發(fā)現(xiàn)的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的細(xì)胞核酶，后來陸續(xù)分離出了 PARP-2、PARP-3、PARP-4 (VPARP)、PARP_5a(tankyrase I)、PARP_5b (tankyrase 2)、PARP-7 (TiPARP)和 sPARP-1 等亞型。目前根據(jù)PARP-1的催化域的結(jié)構(gòu)已確認(rèn)了 18種具有潛在PARP活性的結(jié)構(gòu)亞型，其中PARP-1的結(jié)構(gòu)比較完整，包括三個(gè)主要的結(jié)構(gòu)域:N端的DNA結(jié)合域(DBD)，自身修飾域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)和DNA鏈斷裂敏感元件(NLS)，通過NLS接收DNA鏈斷裂的信號(hào)，鋅指結(jié)構(gòu)就能與受損DNA部位結(jié)合并進(jìn)行修復(fù)。在PARP家族中，PARP-2與PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。
[0004]2、PARP 與疾病
[0005]研究較為廣泛的PARP-1的生物學(xué)功能包括:I)修復(fù)DNA和維持基因組穩(wěn)定性。2)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平，調(diào)控有關(guān)蛋白的表達(dá)。3)影響復(fù)制和分化，參與維持端粒長(zhǎng)度。4)調(diào)控細(xì)胞死亡及清除機(jī)體內(nèi)部受損細(xì)胞。因此，通過抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介導(dǎo)的DNA修復(fù)機(jī)制，提高放療和化療對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷，因而對(duì)腫瘤有治療作用。
[0006]雖然PARP具有DNA修復(fù)功能，但是當(dāng)DNA的損傷過度難以被修復(fù)時(shí)，PARP被過度激活，傾向于一種“自殺機(jī)制”而大量消耗底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使細(xì)胞能量耗竭，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，最終引起器官組織的損傷，這是腦損傷以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制之一。并且PARP抑制劑在腦缺血性損傷、休克、阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的動(dòng)物模型中顯示出確實(shí)有效。因此，PARP抑制劑對(duì)于各種缺血性疾病和神經(jīng)退行性疾病有治療作用。
[0007]3、PARP 抑制劑
[0008]Armin等以PARP的底物NAD+為模板進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)PARP-1的催化活性部位可以大致分為供給和接受兩個(gè)域。接受域與聚腺苷二磷酸核糖鏈的ADP部位結(jié)合。供給域與NAD+結(jié)合，此部位還可以分成三個(gè)亞結(jié)合域，分別為煙酰胺-核糖結(jié)合部位(NI site)、磷酸結(jié)合部位(PH site)和腺苷-核糖結(jié)合部位(AD site)。大部分的PARP抑制劑都是與PARP的NI site相互作用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制NAD+的，因此與煙酰胺的結(jié)構(gòu)具有相似性，如阿斯利康制藥公司開發(fā)的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一種口服PARP小分子抑制劑，在與順鉬、卡鉬、紫杉醇等藥物聯(lián)用治療卵巢癌、乳腺癌和實(shí)體瘤的研究中顯示了良好的開發(fā)前景，目前正處于II期臨床階段。[0009]
【權(quán)利要求】
1.一類如下通式I表示的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，其中， A和B各自獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6鏈烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同時(shí)為氫；其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基； 或者，A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族環(huán)，取代或未取代的C6-C8芳環(huán)，其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基； X選自氫、鹵素、羥基、氰基； E選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，其中， 通式I表示的噠嗪酮類化合物為通式I1、II1、IV或V表示的噠嗪酮類化合物: 發(fā):w
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，其中， 在通式II表示的噠嗪酮類化合物中， A和B各自獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4鏈烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同時(shí)為氫；其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基； 或者，A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8脂族環(huán)，取代或未取代的C6-C8芳環(huán)，其中，所述取代的取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基和氨基； X選自氫、鹵素、羥基、氰基； E選自
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，其中，所述噠嗪酮類化合物為下列化合物之一:
6.一種制備權(quán)利要求1所述的噠嗪酮類化合物的方法，所述方法包括:
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽在制備預(yù)防和治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關(guān)疾病的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關(guān)疾病為缺血性的疾病、神經(jīng)退行性疾病或癌癥。
9.一種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，并可任選進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
10.如下結(jié)構(gòu)的化合物:
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103833756SQ201210489266
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月26日
【發(fā)明者】張翱, 繆澤鴻, 葉娜, 宦霞娟, 宋子蘭, 陳川惠子, 陳奕, 丁健 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所