一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，該鹽酸法舒地爾注射液每支含有鹽酸法舒地爾5-50mg。其制備方法為：取溫度為50-65℃的處方量注射用水的90%，加入pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH的范圍為4.0-5.0；加入處方量的鹽酸法舒地爾、滲透壓調(diào)節(jié)劑、水溶性的遮光劑和穩(wěn)定劑，攪拌至溶解完全后，向其中加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3；補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝；121℃濕熱滅菌15分鐘。該鹽酸法舒地爾注射液對光穩(wěn)定，不會產(chǎn)生結(jié)晶、澄明度，穩(wěn)定性好，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床。
【專利說明】一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法
[0001]一、【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其是涉及一種對光穩(wěn)定，澄明度好，穩(wěn)定性好的鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法。
[0002]二、【背景技術(shù)】
自上世紀90年代后期，心血管病已經(jīng)逐漸成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因，目前已占死亡人數(shù)的近40%。該領(lǐng)域的疾病主要是由于動脈硬化、糖尿病、不良的脂血癥、高血壓和肥胖癥等因素造成的。近些年來，腦血管意外如動脈瘤破裂后導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血已被臨床醫(yī)師所熟知。蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見且最嚴重的并發(fā)癥為腦血管痙攣，其致殘或致死的主要原因是動脈痙攣引起的遲發(fā)性腦缺血，近半數(shù)患者發(fā)生于出血后，若不給予治療，神經(jīng)功能缺失或死亡的發(fā)生率高達20%。雖然腦血管痙攣其潛在的危險性很大，但是對其發(fā)病的機制尚未完全清楚，通常認為是多種原因共同作用的結(jié)果。鈣拮抗劑類藥物能有效的擴張血管改善微循環(huán)，所以臨床上應(yīng)用的最多，其中應(yīng)用最多的為尼莫地平，但其存在對腦血管的選擇性不強的問題，在舒張腦血管的同時也使全身血壓降低。而鹽酸法舒地爾選擇性地作用于腦血管，其對全身血壓無影響，尤其是對心肌的鈣通道無作用，避免了相關(guān)的副作用。臨床上使用也較為方便，由于其溶于水，注射劑完全以水為溶媒，避免了有機溶媒(如乙醇和聚乙二醇等)的不適反應(yīng)。鹽酸法舒地爾使用方便，可在0.5小時內(nèi)注射完成，而尼莫地平需至少12小時。
[0003]鹽酸 法舒地爾，英文名:Fasudil Hydrochloride,其結(jié)構(gòu)式見圖1 ;
分子式:C14H17N302S.HCl ；
分子量:327.83 ；
性狀:本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。無臭，味微苦；有引濕性。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。
[0004]鹽酸法舒地爾是日本旭化成株式會社和名古屋大學(xué)藥理學(xué)研究室合作開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物。作為一種新型、高效的蛋白激酶抑制劑即細胞內(nèi)鈣離子拮抗劑的血管擴張藥，鹽酸法舒地爾不僅能抑制細胞內(nèi)游離鈣離子的活動，而且還能抑制蛋白激酶A，GC和肌球蛋白輕鏈激酶，即抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管平滑肌舒張，擴張血管，可以有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網(wǎng)膜下隙出血患者的預(yù)后，在日本于1995年被正式批準進入臨床。臨床實踐表明人體對此藥有較好的反應(yīng)性，對包括心絞痛、高血壓、冠脈血管痙攣、冠脈再通手術(shù)后再狹窄和動脈粥樣硬化在內(nèi)的心血管疾病均有較好的治療作用。
[0005]近年來關(guān)于鹽酸法舒地爾藥理作用及臨床應(yīng)用的研究不斷深入，并取得了大量成果，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其主要的藥理作用有:1、抑制鈣敏化效應(yīng)，擴張血管；2、抑制炎細胞的遷徙和浸潤，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)；3、增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表達促進一氧化氮(NO)生成；4、抑制細胞增殖，減輕器官重構(gòu)。但大面積腦梗塞能否使用此血管擴張藥物仍無明確的結(jié)論。
[0006]鹽酸法舒地爾注射液由日本旭化成制藥株式會社開發(fā)，1995年6月在日本上市，2001年8月在我國上市，商品名:依立盧*。而后我國食品藥品監(jiān)督管理局于2004年3月17日和2010年5月7日分別批準天津紅日藥業(yè)股份有限公司所生產(chǎn)的鹽酸法舒地爾原料藥(國藥準字H20040355)和規(guī)格為2ml:30mg鹽酸法舒地爾注射液(國藥準字H20040356，商品名“川威”)和山西普德藥業(yè)有限公司所生產(chǎn)的鹽酸法舒地爾注射液上市銷售。主要用于改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣及伴隨的腦缺血癥狀。
[0007]申請?zhí)枮?00510089011.2的發(fā)明公開了一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，該專利公開的鹽酸法舒地爾注射液含鹽酸法舒地爾，以及氯化鈉、葡萄糖、氨基酸或其他藥學(xué)上可接受的稀釋劑的水溶液。鹽酸法舒地爾含量為0.01%-0.2%(重量百分比)，藥學(xué)上可接受的稀釋劑含量為0.5%-50%。使用氯化鈉時，其含量為0.9%-5%，使用葡萄糖時，其含量為5%-20%，使用氨基酸時，其含量為0.5%-30%。為大容量注射劑，成本高，質(zhì)量可控性差，不利于運輸貯存。
[0008]申請?zhí)枮?00910016702.8公開了鹽酸法舒地爾脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用，其注射劑主要是由重量份計的鹽酸法舒地爾1份、磷脂2-20份、膽固醇0.5-10份、聚山梨酯80 1-8份組分。同時也可用于冶療椎動脈型頸椎病。聚山梨酯80目前很少應(yīng)用于注射劑中作為輔料被添加，因臨床上有一定的溶血和皮膚刺激作用。
[0009]日本旭化成株式會社在國內(nèi)申請專利CN200580008301.8提出無色透明容器中的法舒地爾或其鹽類的光穩(wěn)定性可以在溶液的PH維持在5.5以下得到改善。
[0010]我們?yōu)榱颂岣咚幤返姆€(wěn)定性，研究發(fā)明了一種新的鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法。其特征在于在藥物溶解的時候，保證藥物穩(wěn)定，調(diào)節(jié)注射用水的pH范圍為4.0-5.0,加入處方量的鹽酸法舒地爾、滲透壓調(diào)節(jié)劑、水溶性的遮光劑和穩(wěn)定劑，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，吸附攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝；滅菌。由于處方中加入了水溶性的遮光劑，并且充入惰性氣體，灌封于棕色安瓿瓶和白色安瓿瓶中均可，且對光穩(wěn)定性好。
[0011]穩(wěn)定性實驗發(fā)現(xiàn)此種方式制備出的鹽酸法舒地爾注射液有關(guān)物質(zhì)低，灌封于白色和棕色安瓿瓶均可，故本發(fā)明可以制備出一種鹽酸法舒地爾注射液，其質(zhì)量穩(wěn)定，對光穩(wěn)定，可以提聞經(jīng)濟效益。
[0012]三、
【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目的在于提供一種供鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，該鹽酸法舒地爾注射液對光穩(wěn)定，不會長生結(jié)晶，穩(wěn)定性好，對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。
[0013]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實施，一種鹽酸法舒地爾注射液，每1000支所述的鹽酸法舒地爾注射液，其處方組成為:
鹽酸法舒地爾5-50g
滲透壓調(diào)節(jié)劑0.2%-1.5%
水溶性遮光劑0.01%-0.1%
穩(wěn)定劑0.05%-0.2%
pH調(diào)節(jié)劑適量
0.1M NaOH適量 注射用水加至2L優(yōu)選，每1000支所述的鹽酸法舒地爾注射液，其配方組成為:
鹽酸法舒地爾30g
滲透壓調(diào)節(jié)劑0.5-1.0%
水溶性遮光劑0.02%-0.05%
穩(wěn)定劑(λ 08%-0.15%
pH調(diào)節(jié)劑適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L 本發(fā)明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:
取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入pH調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)pH ;加入處方量的法舒地爾鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑、水溶性的遮光劑和穩(wěn)定劑，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0014]本發(fā)明中，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、氯化鈉、山梨醇、葡萄糖中的一種或幾種。
[0015]本發(fā)明中，所述的水溶性遮光劑為有機遮光酸鹽，選自對甲氧基肉桂酸鹽、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鹽、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鹽中的一種或幾種；有機遮光酸鹽的鹽型選自鈉鹽、鉀鹽、二乙醇胺鹽和三乙醇胺鹽中的一種。
[0016]本發(fā)明中，所述的穩(wěn)定劑選自丙二醇、乙醇和甘油中的一種或幾種。
[0017]本發(fā)明中，所述的pH調(diào)節(jié)劑選自稀鹽酸、L-精氨酸、枸櫞酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一種或幾種；調(diào)節(jié)pH范圍為4.0-5.0，優(yōu)選4.3-4.7。
[0018]本發(fā)明中，加入適量藥用活性炭既能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，且適量藥用活性炭對鹽酸法舒地爾并無明顯吸附，故考察了藥用活性炭用量、吸附時間對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響。結(jié)果表明，藥用活性炭用量在0.10%，吸附時間在10分鐘，效果最佳。
[0019]本發(fā)明中，所述的滅菌采用的是過度殺滅，121°C熱壓滅菌15-30分鐘，優(yōu)選15分鐘，既達到滅菌效果，又不破壞溶液，效果最佳。
[0020]本發(fā)明中，所述的灌封過程需充入的惰性氣體進行保護，充入的惰性氣體選自氮氣、二氧化碳和氦氣中的一種，優(yōu)選為氮氣或二氧化碳，更優(yōu)選為氮氣；由于制備的注射液對光穩(wěn)定，故灌封時采用的棕色或白色的安瓿瓶均可。
[0021]本發(fā)明中，在對鹽酸法舒地爾注射液光的穩(wěn)定性研究過程中，發(fā)現(xiàn)先調(diào)節(jié)溶液的pH值后，再溶解鹽酸法舒地爾，同時在處方中加入了水溶性的遮光劑，灌封過程中充入惰性氣體，可以有效提高該制劑對光的穩(wěn)定性。
[0022]本發(fā)明所述的鹽酸法舒地爾注射液的制備方法，簡單易行，按照本發(fā)明方法制得的鹽酸法舒地爾注射液經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定。
[0023]四、【專利附圖】

【附圖說明】
圖1、鹽酸法舒地爾的結(jié)構(gòu)式；
圖2、藥用活性炭用量對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響；
圖3、藥用活性炭吸附時間對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響；圖4、遮光劑和包裝條件對注射液中鹽酸法舒地爾的光穩(wěn)定性的影響；
五、【具體實施方式】 實施例1
鹽酸法舒地爾30.0g
氯化鈉16.0g
對甲氧基肉桂酸鈉鹽0.5g
乙醇1.8g
L-精氨酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L
本發(fā)明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:
取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入適量L-精氨酸調(diào)節(jié)pH至4.3-4.7 ；加入處方量的鹽酸法舒地爾、氯化鈉、對甲氧基肉桂酸鈉鹽和乙醇，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0024]實施例2
鹽酸法舒地爾30.0g
甘露醇12.0g
2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鉀鹽 0.5g
甘油2.0g
L-精氨酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L
本發(fā)明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:
取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入適量L-精氨酸調(diào)節(jié)pH至4.3-4.7 ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、甘露醇、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鉀鹽和甘油，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0025]實施例3
鹽酸法舒地爾30.0g
山梨醇12.0g
2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽 0.5 g
丙二醇1.2 g
0.1M HCL適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L
本發(fā)明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入適量0.1M HCL調(diào)節(jié)pH至4.3-4.7 ；加入處方量的鹽酸法舒地爾、山梨醇、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽和丙二醇，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0026]實施例4
鹽酸法舒地爾30.0 g
氯化鈉16.0 g
2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽 0.5g
甘油2.0 g
枸櫞酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L
本發(fā)明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:
取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入適量枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至4.3-4.7 ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、氯化鈉、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽和甘油，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在
5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0027]實施例5
鹽酸法舒地爾3.0 g
氯化鈉1.6 g
2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽 0.05g 甘油0.20g
枸櫞酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至200mL
稱取處方量的原輔料，溶解，定容至200ml容量瓶中，將藥液分為5份置于25ml容量瓶中，分別加入5.0 %。、3.0 %。、2.0%。、1.0 %。、0.5 %。的活性炭50-65 °C攪拌20min,脫色，過
0.22um濾膜，即可?？疾炝怂幱没钚蕴坑昧繉ψ⑸湟褐宣}酸法舒地爾含量的影響，結(jié)果如圖2所示。
[0028] 稱取處方量的原輔料，溶解，定容至200ml容量瓶中，將藥液分為5份置于25ml容量瓶中，加入1.0%。的活性炭50-65°C，分別攪拌5、10、15和20min進行脫色，過0.22um濾膜，抽濾?？疾炝宋綍r間對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響，結(jié)果如圖3所示。
[0029]結(jié)果表明，藥用活性炭用量在0.05-0.20%,吸附時間在10分鐘。
[0030]實施例6
鹽酸法舒地爾3.0g
氯化鈉1.6g
2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽 0.05 g甘油0.20g
枸櫞酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至200mL
批號12031901-12031902的制備方法:取溫度為50_65°C的注射用水適量，加入適量枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至4.3-4.7 ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、氯化鈉和甘油，攪拌至溶解完全后，向其中加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢。[0031]批號12031903-12031904的制備方法:取溫度為50_65 °C的處方量注射用水的90%，加入適量枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至4.3-4.7 ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、氯化鈉、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽和甘油，攪拌至溶解完全后，向其中加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3 ;灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢?？疾煺诠鈩┖桶b條件對光的穩(wěn)定性的影響，結(jié)果如圖4所示。
[0032]結(jié)果表明加入遮光材料的鹽酸法舒地爾更加穩(wěn)定，采用白色和棕色安瓿瓶灌封均可。
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸法舒地爾注射液，其特征在于，每1000支鹽酸法舒地爾注射液，其處方組成為: 鹽酸法舒地爾5-50g 滲透壓調(diào)節(jié)劑0.2%-1.5% 水溶性遮光劑0.01%-0.1% 穩(wěn)定劑0.05%-0.5% pH調(diào)節(jié)劑適量 .0.1M NaOH適量 注射用水加至2L 該方法包括如下步驟: 取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入pH調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)pH ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、滲透壓調(diào)節(jié)劑、水溶性的遮光劑和穩(wěn)定劑，攪拌至溶解完全后，加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的處方組成，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、氯化鈉、山梨醇、葡萄糖中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的處方組成，其特征在于，所述的水溶性遮光劑為有機遮光酸鹽，選自對甲氧基肉桂酸鹽、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鹽、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鹽中的一種或幾種；有機遮光酸鹽的鹽型選自鈉鹽、鉀鹽、二乙醇胺鹽和三乙醇胺鹽中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的處方組成，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑選自丙二醇、乙醇和甘油中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的處方組成，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑選自稀鹽酸、L-精氨酸、枸櫞酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)pH的范圍為 4.0-5.0 ;優(yōu)選 4.3-4.7。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的藥用活性炭的用量為0.05-0.5%，優(yōu)選0.05-0.20%,更優(yōu)選0.10% ;藥用活性炭吸附攪拌時間為5-20分鐘，優(yōu)選10分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌采用的是過度殺滅，121°C熱壓滅菌15-30分鐘，優(yōu)選15分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的灌封過程需充入的惰性氣體進行保護，充入的惰性氣體選自氮氣、二氧化碳和氦氣中的一種；優(yōu)選為氮氣或二氧化碳；更優(yōu)選為氮氣。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的灌封過程，其特征在于，所述的灌封過程采用棕色或白色安瓿瓶均可。
【文檔編號】A61K31/551GK103830169SQ201210487653
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月27日
【發(fā)明者】楊鵬輝, 靳靜, 張霞 申請人:南京億華藥業(yè)有限公司