專利名稱：C-3,11,12,20-四取代c-21甾體類衍生物及其藥物組合物和其在醫(yī)藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種天然化合物為活性成分的的抗癲癇藥物，更具體地，涉及天然生理活性物質(zhì)C-3，11，12，17-四取代C-21留體衍生物及其藥物組合物和其在制備治療癲癇病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癲癇(epilepsy)俗稱“羊癲瘋、羊角風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。該疾病由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同， 而有多種多樣的癥狀。這些癥狀包括相對常見的、顯著的運動癥狀和在強直陳攣性發(fā)作中可見的意識喪失，還有在多種運動功能中觀察到的陳發(fā)改變，例如感覺、嗅覺、視覺的改變以及更高功能，例如情緒、記憶、語言和洞察力的改變。其中，痙攣是典型的癲癇癥狀之一， 常伴隨僵直性、間接性的不隨意運動，也有不伴隨痙攣的發(fā)作類型。另外、可能出現(xiàn)突然喪失意識、記憶，突然昏倒，四肢抽搐，口吐白沫，大聲喊叫等癥狀，癲癇發(fā)作大多數(shù)屬于暫時性，一般數(shù)分至數(shù)十分鐘即恢復(fù)如常人。但是癲癇具有病歷長，反復(fù)發(fā)作的特點，由此引發(fā)的后遺癥甚至能造成智能障礙。一旦患上癲癇，就很難根治。較輕微的能用藥物控制發(fā)作， 抗驚癇藥物治療將是終身的。當(dāng)藥物不能控制癲癇發(fā)作時，必須作手術(shù)治療，但費用、風(fēng)險極高，而且仍需終身服藥。
據(jù)WHO統(tǒng)計，目前全球癲癇患者5000萬人，其中80%在發(fā)展中國家，每年新增200 萬癲癇患者。我國癲癇疾病的發(fā)病率約為7%。，其中40%未曾接受過任何治療，40%的患者接受的是非正規(guī)治療，且每年新增患者將近40萬人。
1980年WHO推薦的抗癲癇藥物主要有苯巴比妥(Phenobarbital, Luminal)、卡馬西平(Carbamazepine)、苯妥英鈉(Dilantin, Phenytoin,癲能停)、丙戍酸鈉(Depakene)、 乙琥胺(Ethosuximide, Zarontin)、去氧苯妥英鈉(Primidonum, Mysoline, Hexamidinu,撲癇酮)。目前，在國內(nèi)市場，傳統(tǒng)的老品種苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉仍然占據(jù)了絕對的市場份額。此外，亦有一些抗癲癇的中成藥產(chǎn)品，例如青陽參片、癲癇清片、癇寧片、愈癇靈在國內(nèi)市場銷售。但是，這些傳統(tǒng)西藥副作用大，長期服用會對身體造成較大的影響。例如，治療癲癇的第一線用藥卡馬西平，該藥會產(chǎn)生嚴(yán)重過敏副作用-史帝芬強生綜合癥(Steven-Johnson syndrome),死亡率達I至4成。而中成藥產(chǎn)品存在療效不顯著、革巴點不清楚等特點，沒有市場競爭力。
近年來，國際市場中，已出現(xiàn)多個新型抗癲癇藥物，例如奧卡西平(Tril印tal)、 左乙拉西坦(Levetiracetam)、托卩比酯(Topiramate)、拉莫三嗪(Lamotrigine)等。其中，左乙拉西坦在2008年，銷售額就超過18. 64億美元，成為抗癲癇藥物中的重磅炸彈。該藥物的作用機制為與突觸前神經(jīng)末梢內(nèi)突觸小泡蛋白SV2A結(jié)合，抑制癲癇環(huán)路中的異常放電， 從而阻斷癲癇發(fā)作。具有抗發(fā)作譜廣、療效好、治療指數(shù)增加、可與其他AEDs合用等特點。 在中國上市后，于2009年已占據(jù)中國抗癲癇藥物10. 65%的市場份額。
因此，與國外抗癲癇藥物研究發(fā)活躍，市場增長迅猛相比，國內(nèi)沒有創(chuàng)新性的癲癇藥物投產(chǎn)上市。目前國內(nèi)的癲癇藥物市場被進口藥物所占據(jù)，價格偏高，一般病人難以承受，長期服用帶來的經(jīng)濟問題，也難以解決我國癲癇病就醫(yī)率低的問題。同時，現(xiàn)有的藥物副作用都較大，長期服用造成較大影響。
迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中未見有C-3，11，12，20-四取代C_21留體類衍生物及其藥理活性的報道，也未見其具有抗癲癇活性的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供C-3，11，12，20-四取代C-21甾體衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，它們在制備治療癲癇病的藥物中的應(yīng)用。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案
通式(I)所示的C-3，11，12，20-四取代C-21留體類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽及配糖體，
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的c-3，ll，12，20-四取代C-21留體類衍生物及其藥用鹽及配糖體，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，RpR2分別為異戊酰酯基，R3為乙酰酯基，R4> R6為輕基，R5> R7分別為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1為酮基，R2對羥基苯甲酰酯基，R3為氫，R4為3-0- β -D-葡萄吡喃糖基-(I — 4) - β -D-葡萄吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-夾竹桃吡喃糖基-(I — 4) - β -D-毛地黃毒吡喃糖基，R5> R6> R7分別為羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，HR3分別為羥基，&為0-6_去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R7分別為氫、R6為羥基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1為酮基，R2、R3分別為乙酰酯基，R4為0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R7分別為氫，R6為羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1為酮基、R2對羥基苯甲酰酯基、R3為氫，R4為3-0- β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-夾竹桃吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-毛地黃毒吡喃糖基，R5> R6> R7分別為羥基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1為順式異戊烯酯基，R2為異戊酰酯基，R3為乙酰酯基，R4為0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分別為羥基，R7為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1^R2> R3分別為羥基，R4為O-β -D-葡萄吡喃糖基-(I — 4) -6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分別為羥基，R7為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1為反式異戊烯酯基，R2為異戊酰酯基，R3為乙酰酯基，R4為0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分別為羥基，R7為氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，RpR3分別為羥基，R2為反式異戊烯酯基，R4SO-P-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4)-6-去氧-3-0-甲基-β-D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5、R6分別為羥基，R7為氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1、R3分別為羥基，R2為順式異戊烯酯基，R4SO-P-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4)-6-去氧-3-0-甲基-β-D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5、R6分別為羥基，R7為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，RpR2分別為異戊酰氨基，R3為乙酰氨基，R4> R6為輕基，R5> R7分別為氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物，R1為酮基，R2為對羥基苯甲酰氨基，R3為氫，R4為O- β -D-夾竹桃吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6、R7分別為羥基。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1^R2> R3分別為氨基，R4為0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R7分別為氫、R6為羥基。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1為順式異戊烯酰氨基，R2為異戊酰氨基，R3為乙酰氨基，R4為0-6-去氧-3-0-甲基- β -D-阿洛吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分別為羥基，R7為氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物,R1為反式異戊烯酰氨基，R2為異戊酰氨基，R3為乙酰氨基，R4為0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分別為羥基，R7為氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1、R3分別為羥基，R2為反式異戊烯酰氨基，R4為O-β-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4)-6-去氧-3-0-甲基-β-D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5、R6分別為羥基，R7為氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1、R3分別為氨基基，R2為順式異戊烯酰氨基，R4為O-β-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4)-6-去氧-3-0-甲基-β-D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5、R6分別為羥基，R7為氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，RpRyR3分別為氨基，R4為O-β-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4) -6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分別為羥基，R7為氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1為酮基，R2為對羥基苯甲酰氨基，R3為氫，R4為O- β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-夾竹桃吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-毛地黃毒吡喃糖基，R5> R6> R7分別為羥基。
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)化合物，R1為酮基，R2>R3分別為乙酰氨基，R4為0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R7分別為氫，R6為羥基。
22.如權(quán)利要求1-21任一項所述的藥用鹽，是指藥學(xué)上可接受的鹽，包括與有機酸或無機酸形成的鹽，所述的有機酸包括但不限于酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對-甲苯磺酸鹽和i^一烷酸鹽，所述的無機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
23.抗癲癇病的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-21任一項所述的C-3，11，12，17-四取代C-21留體衍生物及其藥用鹽及配糖體和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
24.權(quán)利要求1-21任一項所述的C-3，11，12，17-四取代C-21甾體衍生物及其藥用鹽及配糖體在制備治療癲癇病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
提供通式I的C-3,11,12,20-四取代C-21甾體類衍生物及其藥用鹽及配糖體，以其為活性成分的藥物組合物，其在制備治療癲癇病的藥物中的應(yīng)用。式I中R1、R2、R3各自獨立的為酮基、羥基及取代酰酯基、氨基及取代酰氨基；R4為酮基、羥基及取代酰酯基、氨基及取代酰氨基、糖基；R5、R6、R7各自獨立的為氫、羥基及其取代酰酯基、氨基及取代酰氨基。
文檔編號A61K31/704GK102924554SQ201210419579
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月29日
發(fā)明者張穎君, 許敏, 王東, 朱宏濤, 楊崇仁 申請人:中國科學(xué)院昆明植物研究所