供注射用的美司鈉藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種供注射用的美司鈉藥物組合物，該美司鈉注射液由美司鈉、依地酸鈣鈉、注射用水組成，每支含有美司鈉200-400mg，依地酸鈣鈉5-10mg。該美司鈉藥物組合物穩(wěn)定性好，該發(fā)明提高了產(chǎn)品收率，降低成本，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。
【專利說明】供注射用的美司鈉藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種供注射用的美司鈉藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]中文名稱:美司鈉；
[0003]英文名稱:Mesna;
[0004]化學(xué)名稱:2_疏基乙基橫酸納；
[0005]CAS 號:19767-45-4 ;
[0006]分子式=C2H5NaO3S2；
[0007]分子量:164.2;
[0008]外觀:白色結(jié)晶粉末，有吸濕性。
[0009]藥理作用:本品為含有半胱氨酸的化合物，能與重復(fù)活化的環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺的毒性代謝產(chǎn)物相結(jié)合，形成非毒性產(chǎn)物自尿中迅速排出體外，預(yù)防在使用上述抗癌藥物時引起的出血性膀胱炎等泌尿系統(tǒng)的損傷。因本品排泄速度較環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺及其代謝產(chǎn)物快，故應(yīng)重復(fù)用藥。
[0010]藥代動力學(xué):本品注射后，主要濃集于腎臟，并迅速在組織中轉(zhuǎn)化為無生物活性的二硫化物。該化合物經(jīng)腎小球濾過后，經(jīng)腎小管上皮又轉(zhuǎn)變成巰乙磺酸鈉。人體血漿半衰期約為1.5小時。本品主要從尿中排出體外，24小時內(nèi)即有約80%的原形藥排出。
[0011]適應(yīng)證:預(yù)防環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯磷酰胺等藥物的泌尿道毒性。
[0012]用法用量:本品常用量為環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯磷酰胺劑量的20%，靜脈注射或靜脈滴注，給藥時間為O小時段(用細胞抑制劑的同一時間)、4小時后及8小時后的時段，共3次。對兒童投藥次數(shù)應(yīng)較頻密(例如6次)及在較短的間隔時段(例如3小時)為宜。使用環(huán)磷酰胺作連續(xù)性靜脈滴注時，在治療的O小時段，一次大劑量靜脈注射本品，然后再將本品加入環(huán)磷酰胺輸注液中同時給藥(本品劑量可高達環(huán)磷酰胺劑量的100%)。在輸注液用完后約6-12小時內(nèi)連續(xù)使用本品(劑量可高達環(huán)磷酰胺劑量的50%)以保護尿道。
[0013]申請?zhí)枮镃N201110111326.8的發(fā)明涉及涉及一種預(yù)防或治療化療引發(fā)的膀胱炎的藥物組合物，其是由美司鈉和1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的藥用載體組成。I，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物與美司鈉聯(lián)合用藥對預(yù)防或治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎具有出乎意料的療效。
[0014]現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的美司鈉藥物組合物對存儲、避光的要求都有非常嚴格的要求，在使用、保存及運輸上都存在不便。
[0015]本發(fā)明人經(jīng)過長期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用依地酸鈣鈉制備的供注射用美司鈉藥物組合物，穩(wěn)定性好，不僅成功解決了美司鈉的穩(wěn)定性差的問題，而且生產(chǎn)成本降低，易于實施，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟效益顯著。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明的第一目的在于提供一種供注射用的美司鈉藥物組合物，供注射用美司鈉藥物組合物，穩(wěn)定性好，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。
[0017]本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的供注射用的美司鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，易于實施，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
[0018]為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0019]一種供注射用的美司鈉藥物組合物，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0020]美司鈉200_400g
[0021]依地酸鈣鈉5-10g
[0022]注射用水加至2-4L。
[0023]優(yōu)選，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0024]美司鈉200g
[0025]依地酸鈣鈉5g
[0026]注射用水加至2L。
[0027]優(yōu)選，每1000支所述的美`司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0028]美司鈉400g
[0029]依地酸鈣鈉IOg
[0030]注射用水加至4L。
[0031]本發(fā)明所述的美司鈉藥物組合物是采用如下方法制備的:
[0032]取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值范圍在4.0-6.0 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0033]本發(fā)明中，所述的藥用炭的用量為0.1%。
[0034]本發(fā)明中，所述的攪拌是在50_60°C下攪拌30分鐘。
[0035]本發(fā)明中，所述的滅菌條件是:121°C、20分鐘。
[0036]為實現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0037]以下對本發(fā)明更加詳細的闡述:
[0038]本發(fā)明一方面提供一種供注射用的美司鈉藥物組合物，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0039]美司鈉200_400g
[0040]依地酸鈣鈉5-10g
[0041]注射用水加至2-4L。
[0042]傳統(tǒng)的美司鈉藥物組合物，有關(guān)物質(zhì)易在溶液情況下接觸金屬離子迅速增長，質(zhì)量無法保證，所以傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝中盡量避免采用不銹鋼材質(zhì)配置容器，為產(chǎn)業(yè)化帶來極大不便。
[0043]本發(fā)明中，在對美司鈉溶液的穩(wěn)定性研究過程中，發(fā)現(xiàn)選用一定量的依地酸鈣鈉，再溶解美司鈉，調(diào)節(jié)溶液的pH值后，可以有效避免該制劑有關(guān)物質(zhì)迅速增加。經(jīng)過數(shù)十次的試驗處方的篩選及試驗數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了穩(wěn)定性差的問題，而且
使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。
[0044]本發(fā)明所述一種供注射用的美司鈉藥物組合物，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0045]美司鈉200_400g
[0046]依地酸鈣鈉5-10g
[0047]注射用水加至2-4L。 [0048]優(yōu)選，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0049]美司鈉200g
[0050]依地酸鈣鈉5g
[0051]注射用水加至2L。
[0052]優(yōu)選，每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0053]美司鈉400g
[0054]依地酸鈣鈉IOg
[0055]注射用水加至4L。
[0056]本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，美司鈉藥物組合物為上述更有選配方時，所述的藥物組合物的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。
[0057]本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的美司鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。
[0058]本發(fā)明所提供的制備方法包括:取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始PH值，用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%藥用炭，50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0059]按照本發(fā)明方法制得的美司鈉藥物組合物經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。
[0060]本發(fā)明所述的制備方法中，所述的藥用炭的用量為0.1%。
[0061]本發(fā)明所述的制備方法中，所述的攪拌是在50_60°C下攪拌30分鐘。
[0062]本發(fā)明所述的制備方法中，滅菌條件是:121°C、20分鐘。
[0063]加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對美司鈉并無吸附，本發(fā)明人采用紫外可見分光光度法測定美司鈉的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中美司鈉含量的影響。結(jié)果表明，藥用炭用量在0.1%，吸附時間在30分鐘，吸附溫度在50-60°C，效果最佳，見試驗例。
[0064]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點:
[0065]I)本發(fā)明所提供的新的美司鈉組合物徹底解決了美司鈉穩(wěn)定性問題。
[0066]2)本發(fā)明所提供的美司鈉藥物組合物提高了該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場風(fēng)險，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。[0067]3)本發(fā)明所提供的新的美司鈉組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。
[0068]4)本發(fā)明所提供的新的美司鈉組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的美司鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。
【具體實施方式】
[0069]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明
[0070]實施例1
[0071]每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0072]美司鈉20g
[0073]甘露醇80g
[0074]無水碳酸氫鈉5g
[0075]注射用水加至2L
[0076]制備工藝:取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%藥用炭，50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0077]實施例2
[0078]每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0079]美司鈉40g
[0080]甘露醇60g
[0081]無水碳酸氫鈉 IOg
[0082]注射用水加至4L。
[0083]制備工藝:取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0-6.0 ;向溶液中加入0.1%藥用炭，50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0084]對比實施例1
[0085]每1000支所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為:
[0086]美司鈉200g
[0087]注射用水加至2L
[0088]制備工藝:取處方量注射用水80%，溫度在70_80°C，加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0-6.0 ；向溶液中加入0.1%藥用炭，50-60°C攪拌30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；121°C滅菌20分鐘；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
[0089]試驗例I
[0090]本試驗例在于考察藥用炭用量、溫度、吸附時間對注射液中美司鈉含量的影響。[0091]I美司鈉樣品溶液的制備:精密稱取美司鈉40g置于4000ml容量瓶中，用水稀釋刻度，搖勻，測定含量，作為備用液。
[0092]2不同時間不同用量藥用炭對美司鈉吸附的影響:分別取備用液300ml 12份，每4份為一組，分別加入藥用炭0、0.05%,0.1%、0.15%，每組中的4份分別在60°C恒溫水浴鍋中加班15、30、35分鐘，冷卻至室溫，取續(xù)濾液照含量項下測定吸收度，計算含量，結(jié)果見表:
[0093]藥用炭不同用量和不同攪拌你對美司鈉含量的影響
[0094]
【權(quán)利要求】
1.一種供注射用的美司鈉藥物組合物，其特征在于，每1000瓶所述的美司鈉藥物組合物，其配方組成為: 美司鈉200-400g 依地酸鈣鈉5-10g 注射用水加至2-4L。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 取處方量注射用水80%，溫度在70-80°C，加入處方量依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的美司鈉，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0-6.0 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得美司鈉藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的藥用炭的用量為0.1%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的攪拌是在50-60°C下攪拌30分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的美司鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的滅菌條件是:121。。、20 分鐘。
【文檔編號】A61P13/00GK103655463SQ201210364043
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月25日
【發(fā)明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司