用于抑制運動神經元自體吞噬的醫(yī)藥組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】一種抑制運動神經元自體吞噬(autophagy)的醫(yī)藥組合物，其包含一有效量的活性成分，該活性成分選用以下群組：式(I)化合物、其醫(yī)藥可接受的鹽、其醫(yī)藥可接受的酯、及前述的組合，其中，A為視需要具一個或多個不飽和鍵的C1-C5烴基，其視需要經一個或多個選用以下群組的取代基取代：-OH、＝O、及C1-C3烴基；X為H、-OH、Y為O或S，且可視需要與A鍵結形成一五元環(huán)；以及R1為H、或經取代或未經取代的C1-C20烴基，該烴基的一個或多個-CH2-視需要經-NH-或-O-置換。
【專利說明】用于抑制運動神經元自體吞噬的醫(yī)藥組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明關于一種用于抑制運動神經元自體吞噬(autophagy)的醫(yī)藥組合物及其應用，尤其關于用于延緩運動神經元退化性疾病的發(fā)病及/或治療運動神經退化性疾病的醫(yī)藥組合物及其應用。
【背景技術】
[0002]神經元(neuron)也可稱為神經細胞，是生物體神經系統(tǒng)的結構與功能單位之一，可借助化學信號及電信號與其它細胞進行信息傳遞，具有各種不同的形狀和尺寸，直徑可為約4微米至約100微米,結構上大 致可分為細胞本體、樹突(dendrite)、及軸突(axon)三部分，其中樹突可將訊息帶入細胞本體，而軸突則可將訊息自細胞本體傳出。
[0003]神經元依其訊息傳遞方向及功能可區(qū)分為三種:感覺神經元(sensory neuron)、運動神經元(motor neuron)、及連絡神經元(interneuron),其中運動神經元是控制生物體體活動的神經細胞。一般而言，存在腦中的運動神經元稱為上運動神經元，而存在腦干及脊髓中的運動神經元稱為下運動神經元。當運動神經元退化造成功能異常時，可能會引起肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、重癥肌無力、肌無力、肌肉萎縮、肌營養(yǎng)不良(muscular dystrophy)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)、多發(fā)性系統(tǒng)退化癥(multiple system atrophy)、脊椎性肌肉萎縮癥(spinal muscular dystrophy)等運動神經元退化性疾病。患有上述運動神經元退化性疾病的患者的身體會逐漸出現肌肉無力、萎縮、顫抖、痙攣、僵硬等癥狀，并可能導致發(fā)音困難、吞咽困難、呼吸衰竭等。
[0004]目前尚無法確定造成運動神經元退化性疾病的真正原因。研究指出，可能的病因包括超氧陰離子堆積而刺激自體吞噬作用過度表現所造成神經元死亡、自體免疫異常、神經元過度興奮(例如，麩氨酸過度累積)或過度氧化、及遺傳等。目前臨床上用于治療運動神經元退化性疾病的藥物包括麩氨酸拮抗劑如銳力得(Riluzole)、抗氧化劑如維他命E、神經滋養(yǎng)因子(neurotrophic factor)及免疫調節(jié)劑(immune modulators)等，然前述藥物對于疾病的治療多無明顯益處，或僅能有限地延長患者生命達3至6個月。因此，目前臨床上仍需要一種可延緩運動神經元退化性疾病的發(fā)病及/或治療運動神經退化性疾病的藥物。
[0005]本發(fā)明的發(fā)明人研究后發(fā)現，本發(fā)明式(I)化合物可用于抑制運動神經元自體吞噬，減緩運動神經元死亡，故可用于延緩運動神經元退化性疾病的發(fā)病及/或治療運動神經退化性疾病。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的一目的，在于提供一種抑制運動神經元自體吞噬(autophagy)的醫(yī)藥組合物，其包含一有效量的活性成分，該活性成分選用以下群組:式(I)化合物、其醫(yī)藥可接受的鹽、其醫(yī)藥可接受的酯、及前述的組合，
[0007]
【權利要求】
1.一種抑制運動神經元自體吞曬(autophagy)的醫(yī)藥組合物,其特征在于,其包含一有效量的活性成分，該活性成分選用以下群組:式(I)化合物、其醫(yī)藥可接受的鹽、其醫(yī)藥可接受的酯、及前述的組合，
2.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，A為C1-C5烷基或烯基，其視需要經一個或多個選用下列群組的取代基取代:-0H、= O、及C1-C3烷基況為H、或經取代或未經取代的C1-Cltl烴基，該烴基的一個或多個-CH2-視需要經-NH-或-O-置換。
3.如權利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，A為
4.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，該式(I)化合物選用以下群組的一種或多者:
5.如權利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，該式(I)化合物為如下化合物(I):

6.如權利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，該式⑴化合物為:

7.如權利要求1至6中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，該醫(yī)藥組合物在抑制脊髓運動神經元的自體吞噬中的應用。
8.如權利要求1至6中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，該醫(yī)藥組合物在延緩運動神經元退化性疾病的發(fā)病及/或治療運動神經退化性疾病中的應用。
9.如權利要求1至6中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，該醫(yī)藥組合物在治療以下疾病或延緩其發(fā)病:肌萎縮側索硬化癥、重癥肌無力、肌無力、肌肉萎縮、肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性系統(tǒng)退化癥、脊椎性肌肉萎縮癥、及前述的組合中的應用。
10.如權利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，該醫(yī)藥組合物在治療肌萎縮側索硬化癥及/或延緩其發(fā)病中的應用。
11.一種使用式(I)化合物或其醫(yī)藥可接受的鹽或酯于制造抑制運動神經元自體吞噬的藥劑的用途，
12.如權利要求11所述的用途，其特征在于，該藥劑的用量，以式(I)化合物計，為每天約30毫克/公斤體重至2，000毫克/公斤體重。
13.如權利要求12所述的用途，其特征在于，該藥劑的用量，以式(I)化合物計，為每天約100毫克/公斤體重至1，000毫克/公斤體重。
【文檔編號】A61P25/00GK103565797SQ201210333448
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年9月11日 優(yōu)先權日:2012年8月10日
【發(fā)明者】林欣榮, 韓鴻志, 邱紫文, 薛國偉 申請人:中國醫(yī)藥大學