陶扎色替在制備治療青光眼病的藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了陶扎色替及其類似化合物或其可藥用鹽的新用途，所述新用途為在制備治療青光眼病的藥物中的用途。所述陶扎色替及其類似化合物或其可藥用鹽可以制備成普通制劑和長(zhǎng)效制劑。上述制劑治療青光眼病能夠達(dá)到作用非常顯著的效果。
【專利說(shuō)明】陶扎色替在制備治療青光眼病的藥物中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明涉及一種治療青光眼病的藥物的用途，具體涉及陶扎色替及其類似化合物或其可藥用鹽在制備治療青光眼疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】[0002]青光眼是一種不可逆致盲的眼病。截止到2010年，世界上已有6050萬(wàn)人患有青光眼病，其中4470萬(wàn)人是原發(fā)性開(kāi)角型青光眼，1570萬(wàn)人是原發(fā)性閉角型青光眼。估計(jì)到2020年，閉角型青光眼病人數(shù)量將增為2100萬(wàn)人，其中有530萬(wàn)人將會(huì)致盲。青光眼的一個(gè)主要致盲因素就是眼內(nèi)壓(inira ocular pressure, IOP)升高。[0003]開(kāi)角型青光眼的前房角是開(kāi)放的，大都是寬角其發(fā)病原因可能是由于小梁網(wǎng)，靜脈竇(Schlemm管)或房水靜脈出現(xiàn)變性或硬化，導(dǎo)致房水排出系統(tǒng)阻力增加。阻礙的部位大多在小梁網(wǎng)，少部分在房水排出通道的遠(yuǎn)端。開(kāi)角型青光眼房水排出阻力主要在于Schlemm管本身，管腔變窄、進(jìn)行性萎縮閉塞，使房水流出阻力增加，是導(dǎo)致眼壓升高的主要原因。[0004]閉角型青光眼是一種常見(jiàn)的青光眼類型，是由于患者的前房角關(guān)閉，眼內(nèi)的房水排出受阻所致。閉角型青光眼有原發(fā)性閉角型青光眼和繼發(fā)性閉角型青光眼。原發(fā)性閉角型青光眼是指沒(méi)有其他眼病存在，單由于患者的瞳孔阻滯，或患者虹膜根部肥厚、前移，導(dǎo)致前房角關(guān)閉、房水流出困難、眼壓升高的一種情況。慢性閉角型青光眼其特點(diǎn)是有不同程度的眼部不適，發(fā)作性視朦與虹視。[0005]目前，主要從兩個(gè)方面來(lái)治療青光眼，一是降低眼內(nèi)壓，其作用機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)房水引流、減少房水生成和高滲脫水作用從而降低眼壓；二是保護(hù)視神經(jīng)，青光眼視神經(jīng)損害最終導(dǎo)致視力功能喪失，視神經(jīng)保護(hù)治療措施包括降低眼壓，使用鈣拮抗劑，抗氧化劑，免疫療法，補(bǔ)充和替代療法，潛在的細(xì)胞修復(fù)和基因治療，并非所有的視神經(jīng)保護(hù)手段均可用于臨床，不少尚在實(shí)驗(yàn)研究階段。[0006]一、臨床常用的抗青光眼眼內(nèi)壓升高的藥物有:[0007]1前列腺素類藥[0008]前列腺素類藥物是前列腺素FP受體興奮劑的前體，能增加色素膜鞏膜的房水外流而降低眼壓且不影響房水的生成，但是其增加房水外流的具體作用機(jī)制尚不十分清楚。這類藥物還可能松弛睫狀肌，也可能是其增加房水外流的另一原因。每日I次局部給予前列腺素類藥可使開(kāi)角型，閉角型，正常眼壓性青光眼和高眼壓病人降低眼壓25%左右。但是其機(jī)理不明確，可使眼瞼皮膚和虹膜色素沉著，致睫毛長(zhǎng)度及密度增加，并且僅僅能將低眼壓，對(duì)于青光眼其他癥狀毫無(wú)緩解約束了這個(gè)藥物的應(yīng)用。[0009]2腎上腺素P受體阻斷藥[0010]腎上腺素0受體阻斷藥是目前青光眼治療中使用最廣泛的藥物，包括噻嗎洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾等。這些藥物通過(guò)阻斷腎上腺素和去甲基腎上腺素與3受體的結(jié)合使睫狀體上皮細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平降低，從而減少房水的生成，通常能使眼壓降低20% -25%。它們對(duì)開(kāi)角型和閉角型青光眼均有效，但是同樣由于治標(biāo)不治本，因此并不能對(duì)治愈青光眼產(chǎn)生積極深遠(yuǎn)的效果。
[0011 ] 3腎上腺素a 2受體興奮藥
[0012]腎上腺素a2受體(a2受體)興奮藥是另一類重要的治療青光眼的藥物，包括溴莫尼定、阿可樂(lè)定等。它們作用于睫狀突中的a 2受體，抑制房水形成，也可適當(dāng)提高房水外流，但其細(xì)胞作用機(jī)制尚不清楚。它們對(duì)開(kāi)角和閉角型青光眼均是有效的降眼壓藥，可降低眼壓20% -30%，此藥也是僅針對(duì)于降低眼壓，對(duì)于青光眼病治療意義有限。
[0013]4碳酸酐酶抑制藥(CAI)
[0014]口服CAI治療青光眼已有多年，如多佐胺、布林佐胺。然而因其在神經(jīng)、消化系統(tǒng)以及代謝方面的不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用始終受到限制。
[0015]5縮瞳藥
[0016]縮瞳藥匹羅卡品(pilocarpine)為第一個(gè)局部用于治療青光眼的藥物，已有一百余年臨床應(yīng)用的歷史。縮瞳藥模仿乙酰膽堿(acetylcholine)激活膽堿受體的作用而引起眼內(nèi)睫狀肌和瞳孔括約肌的收縮，睫狀肌的收縮牽拉小梁致使房水外流增加。主要作為聯(lián)合用藥用于原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的治療，治療效果和作用意義有限。
[0017]6腎上腺素類藥
[0018]腎上腺素類藥能興奮各種腎上腺素受體的亞型引起復(fù)雜的降眼壓機(jī)制，包括抑制房水生成以及增加房水外流。不幸的是這類藥物對(duì)眼部和全身的不良反應(yīng)如眼痛、頭痛、心律不齊、高血壓和心動(dòng)過(guò)快等限制了此類藥的應(yīng)用。
[0019]二、臨床常用的保護(hù)視神經(jīng)的藥物有:
[0020]I鈣拮抗藥
[0021]是一類能選擇性地減少慢通道Ca2+內(nèi)流，使血管擴(kuò)張或減少血管痙攣。根據(jù)這一原理，人們利用鈣拮抗藥物提高視神經(jīng)乳頭的血液供應(yīng)從而治療青光眼，但是治療效果不是很明顯。
[0022]2神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子
[0023]神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一些對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、增殖再生及功能特性的表達(dá)均有重要調(diào)節(jié)作用的多肽或蛋白質(zhì)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素(NT)，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)，胰島樣生長(zhǎng)因子(IGF)，膽堿能發(fā)育因子(CDF)等。目前認(rèn)為對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)作用比較肯定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有BDNF，NGF, CNTF等，但是這類藥物對(duì)于神經(jīng)保護(hù)的作用有限，且有特異性。
[0024]3自由基清除劑
[0025]目前氧自由基清除劑包括有抗氧化酶如過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶(SOD)，抗氧化劑如維生素C，維生素E，維生素A，谷朧甘肽等，此類藥物僅僅可作為輔助保護(hù)視神經(jīng)的治療。
[0026]4 一氧化氮(NO)途徑的抑制劑
[0027]NO可損傷神經(jīng)細(xì)胞，抑制NO能保護(hù)缺血和興奮性毒素介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。作用機(jī)理揭示此類抑制劑僅限對(duì)通過(guò)NO途徑損害視神經(jīng)的治療，并且機(jī)理有待證明。
[0028]5谷氨酸受體阻滯劑[0029]青光眼病人玻璃體內(nèi)的谷氨酸濃度明顯升高，經(jīng)治療適當(dāng)控制眼壓后也是如此。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中大的節(jié)細(xì)胞對(duì)谷氨酸特別敏感，在細(xì)胞培養(yǎng)中，當(dāng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞接觸高濃度的谷氨酸或N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)時(shí)，大的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生凋亡。阻斷谷氨酸的過(guò)量釋放或干涉NMDA受體與谷氨酸的結(jié)合可以保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。這類藥物的機(jī)理有待更深入的實(shí)驗(yàn)證明，而且目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段證明效果一般。
[0030]6 中藥
[0031]自20世紀(jì)70年代以來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者致力于挖掘中草藥治療眼壓以控制青光眼病，同時(shí)也在視神經(jīng)保護(hù)方面進(jìn)行了一系列研究，取得了較好的成果，但是中藥制劑諸如燈盞細(xì)辛，川芎嗪，復(fù)方丹參，魚(yú)腥草，黃蔑，人參等起效較慢，而且多數(shù)只是針對(duì)一些簡(jiǎn)單輕微的病癥，只能作為臨床上輔助保護(hù)視神經(jīng)的藥物。
[0032]總體看來(lái)，目前臨床用藥和在研的藥物很多，但是效果非常有限，且作用機(jī)理單一，不能兼顧降低眼壓和保護(hù)視神經(jīng)，目前為止沒(méi)有一種藥物得到廣泛的認(rèn)可，亟需一種全面地治療青光眼病癥的藥物。
[0033]本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)陶扎色替及其結(jié)構(gòu)類似的化合物在治療青光眼病上有意想不到的效果。陶扎色替(英文:Tozasertib ;化學(xué)名稱:N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]環(huán)丙烷甲酰胺；別名:MK 0457或VX680，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種抗腫瘤藥物，目前對(duì)于陶扎色替類化合物治療青光眼病尚無(wú)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0034]本發(fā)明提供了陶扎色替類化合物或其可藥用鹽在制備治療青光眼病的藥物中的新用途。
[0035]本發(fā)明還提供了新的治療青光眼病的普通制劑和緩釋長(zhǎng)效制劑。
[0036]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0037]—種式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備治療青光眼病的藥物中的用途，其特征在于所述式(I)化合物結(jié)構(gòu)如下:
[0038]


R2
人N
^ HH R3
nr t

R1
[0039]其中Rl選自氫或Ch2脂族基，優(yōu)選C^6脂族基；R2選自氫或C^12脂族基，優(yōu)選C^6脂族基；R3選自Ch2脂族基，優(yōu)選Cu脂族基；X選自C、O、N或S，優(yōu)選N ;Y選自0或S，優(yōu)選S ;Z選自N、0或S，優(yōu)選N。[0040]所述的脂族基選自烷基或環(huán)烷基。
[0041]更優(yōu)選，Rl選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
[0042]更優(yōu)選，式⑴化合物選自:
[0043]⑷N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)_6_[ (5_甲基-1H-吡唑_3_基)氨基]_2_嘧
啶基]硫]苯基]環(huán)丙烷甲酰胺；結(jié)構(gòu)式如下:
[0044]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備治療青光眼病中的用途，其特征在于所述式(I)化合物結(jié)構(gòu)如下:
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于:所述的脂族基選自烷基或環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的用途，其特征在于Rl選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
4.權(quán)利要求1或3的用途，其特征在于R2選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
5.權(quán)利要求4的用途，其特征在于R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
6.權(quán)利要求1的用途，其特征在于式(I)化合物選自下列化合物: ⑷N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_2_嘧啶基]硫]苯基]環(huán)丙烷甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下:
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的用途，其特征在于將式(I)化合物或其可藥用鹽制備成各種常用的制劑，包括:普通制劑、長(zhǎng)效緩釋制劑。
8.權(quán)利要求7的用途，所述的普通制劑為片劑、粉針劑或膠囊劑等，優(yōu)選粉針劑；所述長(zhǎng)效緩釋制劑為納米粒制劑、微球制劑、水凝膠制劑、聚乙二醇修飾制劑或脂質(zhì)體形式的制劑，優(yōu)選納米粒制劑、微球制劑或脂質(zhì)體制劑。
9.權(quán)利要求8的用途，所述的納米粒或微球制劑中包括高聚物，所述高聚物選自:聚乳酸羥基乙酸、聚酸酐、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一種或多種，或選自所述高聚物的不同單體之間的共聚物。
10.權(quán)利要求8的用途，所述脂質(zhì)體制劑制備時(shí)采用的膜材包括卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、膽固醇、腦磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉、蛋磷脂酰膽堿、磷脂酰絲胺酸、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鯨蠟磷酸酯、二肉豆酰卵磷月旨、硬脂酰胺、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸等包括天然或合成的磷脂、類脂或其組合。
11.權(quán)利要求9的用途，所述的高聚物選自:乳酸-羥基乙酸共聚物、乳酸-羥基乙酸-乙二醇共聚物、聚乙交酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、十八烷二酸酐-乙二醇嵌段共聚物、聚羥基丁酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚馬來(lái)酸酐、聚癸二酸酐、聚乙烯醇、N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、殼聚糖、聚醚砜、纖維素、葡聚糖、海藻酸鹽、右旋糖酐、透明質(zhì)酸、明膠、泊洛沙姆、纖維蛋白原、白蛋白或膠原蛋白等中的一種或多種。
【文檔編號(hào)】A61P27/06GK103622968SQ201210303268
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2012年8月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月24日
【發(fā)明者】常輝, 李勱 申請(qǐng)人:常輝