專利名稱：法舒地爾經(jīng)眼部給藥用于制備治療青光眼藥物中的應用的制作方法
法舒地爾經(jīng)眼部給藥用于制備治療青光眼藥物中的應用技術領域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別涉及法舒地爾經(jīng)眼部給藥制備用于治療青光眼藥 物中的應用。
背景技術：
青光眼是一種發(fā)病迅速、危害性大、隨時導致失明的常見疑難眼病。特征就是眼 內(nèi)壓間斷或持續(xù)性升高的水平超過眼球所能耐受的程度而給眼球各部分組織和視功能帶 來損害，導致視神經(jīng)萎縮、視野縮小、視力減退，失明只是時間的遲早而已，在急性發(fā)作期 M 48小時即可完全失明。對于這組疾病，人們一直都在積極地尋求有效的治療藥物。青 光眼的治療方法有手術和藥物治療。手術的高風險和眾多并發(fā)癥讓患者望而卻步，目前還 是以藥物治療為主。雖現(xiàn)治療青光眼藥物有眼部用藥、口服藥、口服和靜脈滴注的高滲劑， 但目前最直接、最有效的治療方法主要以眼部治療為主。眼部用藥主要有匹羅開品、噻嗎心 安、美開朗(鹽酸卡替洛爾滴眼液)、貝他根、普羅品、硝酸毛果蕓香堿滴眼液等。匹羅開品 是一種主要的縮瞳劑，該藥的副作用目前主要表現(xiàn)在造成眼部不適，視物發(fā)暗，近視加深， 尤其使老年性白內(nèi)障患者視力明顯減退，長期應用使瞳孔緣發(fā)生后粘連，反而阻塞房水從 后房到前房的流通。普羅品副作用是使鞏膜表面和球結膜的血管擴張充血，用藥以后眼發(fā) 紅。噻嗎心安不良反應1.有惡心、嘔吐、腹上區(qū)不適、2可產(chǎn)生心動過緩及支氣管痙攣。心 功能不全、竇性心動過緩、房室傳導阻滯及哮喘病人禁用。3過敏者及心動過緩者禁用滴眼。 支氣管哮喘和心力衰竭者慎用。4滴眼時可被吸收而產(chǎn)生全身作用，故不宜與其它β阻滯 劑合用。硝酸毛果蕓香堿滴眼的不良反應眼刺痛，燒灼感，結膜充血引起睫狀體痙攣，淺表 角膜炎，顳側或眼周頭痛，誘發(fā)近視。眼部反應通常發(fā)生在治療初期，并在治療過程中消失。 老年人和晶狀體混濁的病人在照明不足的情況下會有視力減退。有使用縮瞳劑后視網(wǎng)膜脫 離的罕見報告。長期使用本品可出現(xiàn)晶狀體混濁。局部用藥后出現(xiàn)全身副性反應的情況罕 見，但偶見特別敏感的患者，局部常規(guī)用藥后出現(xiàn)流涎、出汗、胃腸道反應和支氣管痙攣。美 開朗不良反應1. 1/4的患者出現(xiàn)暫時性眼燒灼、眼刺痛及流淚、結膜充血水腫。2. —些患 者出現(xiàn)下列不良反應視物模糊、畏光、上瞼下垂、結膜炎、角膜著色及中度角膜麻醉。3.長 期連續(xù)用于無晶體眼或有眼底疾患者時，偶在眼底黃斑部出現(xiàn)浮腫、混濁，故需定期測定視 力，進行眼底檢查。4. 一些患者出現(xiàn)心率減慢及血壓下降。5.偶見下列不良反應心率失 常、心悸、呼吸困難、無力、頭痛、頭暈、失眠、鼻竇炎。6.應用本品還有以下非常罕見不良反 應(1)全身癥狀頭痛。( 心血管系統(tǒng)心率失常，暈厥，心傳導阻滯，腦血管意外，腦缺 血，心衰，心悸。(3)消化系統(tǒng)惡心。(4)神經(jīng)系統(tǒng)抑郁。(5)皮膚過敏反應，包括局部 和全身疹，脫發(fā)。(6)呼吸系統(tǒng)支氣管痙攣，呼吸衰竭。(7)內(nèi)分泌系統(tǒng)掩蓋糖尿病患者 應用胰島素或降糖藥后的低血糖癥狀。貝他根瞼結膜炎，一過性眼部燒灼感，刺激感，心率 下降。偶見低血壓。罕見心律變化，呼吸困難，虹膜睫狀體炎，額痛，頭痛，肝酶活性升高，曖 氣，一過性共濟失調，嗜睡，頭暈，瘙癢，蕁麻疹。噻嗎心安、美開朗、貝他根的共同作用是對 心臟和呼吸系統(tǒng)有影響，所以患有心傳導阻滯、心竇房結病變和支氣管哮喘的患者慎用或
法舒地爾為異喹啉磺胺衍生物，化學名稱為六氫-1-(5-異喹啉磺?；?-1Η-1， 4-二氮雜卓或1(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪，英文名為i^asudil，分子式為C14H17N302S。其 常用鹽有鹽酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽，法舒地爾鹽酸鹽是最通常使用的一種鹽。2002年，法舒 地爾在中國上市，適應癥為蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀 的改善。腦內(nèi)的血管破裂出血后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，稱為蛛網(wǎng)膜下腔出血，其為出血性腦 血管病的一個類型，分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。頭痛、嘔吐和頸項強直是蛛網(wǎng)膜下腔出血的主 要癥狀。腦血管痙攣是指動脈在一段時間內(nèi)的異常收縮狀態(tài)，常見于顱內(nèi)動脈瘤破裂的蛛 網(wǎng)膜下腔出血病人，腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血的致殘與死亡的主要原因。已經(jīng)表明法 舒地爾為一種新型、高效的血管擴張藥(其中一種蛋白激酶抑制劑，即細胞內(nèi)鈣離子拮抗 劑)，能有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的腦血管痙攣。
常用的治療青光眼藥物均有不同程度的不良反應，而目前又無安全有效的同類替 代藥物。法舒地爾制成的眼部給藥制劑，在實驗過程中未發(fā)現(xiàn)其不良反應，安全、有效，是一 直值得推廣的治療青光眼的眼部給藥制劑。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過長期認真的研究，出人意料的發(fā)現(xiàn)法舒地爾制成的滴眼液，具有治 療青光眼的功能，且本品實驗過程中未發(fā)現(xiàn)其不良反應，安全、有效。又因目前國內(nèi)外尚無 法舒地爾的眼部給藥制劑的報道，因此從另一個方面提供法舒地爾注射液治療青光眼的用 途。
本發(fā)明所述的法舒地爾，包括其鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺 酸鹽、檸檬酸鹽等要學上可接受的鹽形式，其可形成任意形式，包括結晶形式(包括帶有結 晶水和不帶有結晶水的)、水合物形式等藥學上可接受的形式，優(yōu)選法舒地爾鹽酸鹽。這些 鹽及不同的形式可以按照本領域熟知的方法制備。
本發(fā)明所述的有效量為法舒地爾在用于青光眼實驗中的用量范圍。本發(fā)明人經(jīng)過 多次研究發(fā)現(xiàn)，適于法舒地爾滴眼液治療青光眼的有效量為0. 5. 0%。
本發(fā)明提供的一種法舒地爾具有明顯的縮瞳降眼壓作用，光學活性強，毒副作用 低，不存在凝膠性的長效滴眼劑質量不穩(wěn)定的缺陷，是一種溶液型長效滴眼液。
本發(fā)明為法舒地爾的眼部給藥制劑治療青光眼提供新的用途。
因此本發(fā)明提供法舒地爾在制備治療青光眼的藥物中的應用。
本發(fā)明所述藥物是以法舒地爾為藥物活性成分制備成的藥物制劑組合物。
本發(fā)明所述的藥物組合物，根據(jù)需要可以含有藥物可接受的載體，藥物可接受的 載體在制劑中所占重量百分比可以是0. 1-99.9%。本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量形式 存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶， 顆粒劑每袋，注射劑的每支等。
本發(fā)明的藥物組合物可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、 薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸 劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴 劑、滴丸劑、貼劑、滴眼劑。
本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充 劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包農(nóng)。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬 脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活 性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含 有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基 纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對于液體制劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質和無菌載體。根據(jù)載 體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質溶解在一種 載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉 齊U、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這 種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載 體，所述藥物可接受的載體包括但不限于以下物質，選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞 硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉， 一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、 氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖 醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸 鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物組合物在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑是滴眼劑，本發(fā)明的滴眼劑可以是溶液劑，混懸劑，干粉制劑等 常用的滴眼劑，最優(yōu)選的是滴眼液。其制備是根據(jù)制劑學常規(guī)技術制備的。
本發(fā)明的組合物，其配方是經(jīng)過篩選得到的，本發(fā)明采用了不同的配方進行比較 篩選，找出了最優(yōu)選的配方即本發(fā)明的配方。
滴眼液的ρΗ值范圍受多種因素制藥，如原料的性質(發(fā)揮療效ρΗ范圍，原料溶液 的穩(wěn)定性)、滴眼液的作用和人眼適宜范圍等。為了篩選本品滴眼液的最佳PH值，我們配 制了 PH值為3. 0 7. 0的溶液經(jīng)過高溫(100°C )2、4、8、12hr及光照(30001x)考察5、10 天，對溶液的色澤、澄明度、PH值及含量進行考核，結果表明本品溶液較穩(wěn)定，高溫及光照溶 液色澤有所加深，含量、PH值均無明顯改變，因此確定最佳ρΗ值為6. 5 7. 5之間。
本發(fā)明加入對羥基羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯作為抑菌劑，加入維生素 E，具有營養(yǎng)穩(wěn)定和抗氧化作用，同時加入1，2-丙二醇起穩(wěn)定和增稠作用，使本發(fā)明的滴眼劑更穩(wěn)定，在眼中停留時間增長。
具體實施方式
為了更好的理解本發(fā)明的本質，通過以下藥效實驗及其結果來說明法舒地爾在治 療青光眼藥物的應用。
實施例1
眼藥水
處方(1000支)
鹽酸法舒地爾10. Og
氯化鈉50. Og
對羥基苯甲酸甲酯Ig
對羥基苯甲酸丙酯Ig
1，2_ 丙二醇Ig
維生素E0. 5g
EDTA-2Na0. 5g
乳酸適量
注射用水加至5000ml
制成1000 支
制備工藝
稱取鹽酸法舒地爾于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、EDTA_2Na、 對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，1,2-丙二醇和維生素E溶解于適量煮沸的蒸餾水 中，攪拌使溶解；將兩液合并，加入活性炭(0. )，加熱60 80°C保溫15分鐘，過濾脫 炭，注射用水稀釋至配制量，用lmol/L乳酸溶液調節(jié)pH值至6. 5士0. 5，測中間體，合格后通 過0. 45 μ m微孔濾膜過濾，IOO0C 30分鐘流通蒸汽滅菌，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，每支 5ml，即得。
實施例2，
法舒地爾在制備治療青光眼藥物中的應用
試劑和儀器0. 1 %，0. 5 %，1 %，5 %，10 %濃度的法舒地爾(天津紅日藥業(yè)股份有 限公司)，生理鹽水(0.9% NaCl) ο Medt ronic型電生理儀，CH型光學顯微鏡。眼壓計 schi Φ tz壓陷式眼壓計。
實驗動物健康成年新西蘭白兔48只，雌雄兼用，體重2. 0 3. Okgo分為生理鹽 水組，0. 法舒地爾組，0. 5%法舒地爾組，法舒地爾組，5%法舒地爾組，10%法舒地爾 組。動物全麻通過肌注氯胺酮注射液(50mg/kg)加氯丙嗪注射液(12. 5mg/kg)復合麻醉， 維持麻醉以安定注射液(5mg/kg)追加。表面麻醉用0. 5%的卡因眼液。散瞳用0. 復方 托品酰胺。
青光眼動物模型制備動物麻醉滿意后，無菌5號頭皮針通過導管連于升高 1. 50m左右的生理鹽水瓶，從右眼角膜緣12點位刺入前房，瞬間眼內(nèi)壓升至IlOmmHg,用眼 壓計證實，并用直接眼底鏡觀察發(fā)現(xiàn)中央動脈塌陷，血管斷流，血流呈串珠狀，視網(wǎng)膜蒼白 色，P-ERG記錄波形消失，證明視網(wǎng)膜缺血形成。高眼壓維持50min后，降低鹽水瓶高度至30cm(約21mmHg)，IOmin后小心拔出針頭，眼壓計證實眼壓恢復至正常值范圍，直接眼底鏡 觀察血流再通，視網(wǎng)膜缺血結束，動物自然恢復。
降眼壓試驗動物在視網(wǎng)膜缺血前，眼壓計測定每只實驗眼的眼壓值，測得眼壓 在11 21mmHg(lmmHg = 0. 133kPa)之間，平均16. 48 士 2. 80mmHg，記錄用藥1小時后，記錄眼壓變化值。
統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)資料在采用SPSS統(tǒng)計軟件包處理，統(tǒng)計方法為組內(nèi)用配對t檢 驗，組間用F檢驗。
結果和分析降眼壓作用見表1。兩組眼壓下降值比較無顯著性差異。
表1治療的降眼壓作用
權利要求
1.法舒地爾在制備治療青光眼的藥物中的應用。
2.如權利要求1的應用，其特征在于所述法舒地爾，包括法舒地爾的鹽酸鹽、硝酸鹽、 硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽等藥學上可接受的鹽形式，法舒地爾的結晶 形式、水合物形式等藥學上可接受的形式。
3.如權利要求1的應用，其特征在于所述法舒地爾是法舒地爾鹽酸鹽。
4.如權利要求1的應用，其特征在于所述藥物是以法舒地爾為藥物活性成分制備成的 藥物制劑組合物。
5.如權利要求1的應用，其特征在于所述藥物制劑組合物，根據(jù)需要可以含有藥物可 接受的載體，藥物可接受的載體在制劑中所占重量百分比是0. 1-99.9%。
6.如權利要求1的應用，其特征在于所述藥物制劑組合物是滴眼劑。
7.如權利要求1的應用，其特征在于所述滴眼劑是溶液劑，混懸劑，干粉制劑等常用的 滴眼劑。
8.如權利要求1的應用，其特征在于所述的滴眼劑，是滴眼液。
9.如權利要求1的應用，其特征在于所述滴眼液治療青光眼的有效量為重量百分比 0. 5. 0%。
10.如權利要求1的應用，其特征在于所述滴眼液處方為(1000支) 鹽酸法舒地爾10. Og氯化鈉50. Og對羥基苯甲酸甲酯 Ig 對羥基苯甲酸丙酯 Ig 1，2_ 丙二醇Ig維生素E0. 5gEDTA-2Na0. 5g乳酸適量注射用水加至 5000ml 制成1000支制備工藝稱取鹽酸法舒地爾于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、EDTA-2Na、對羥 基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，1，2_丙二醇和維生素E溶解于適量煮沸的蒸餾水中， 攪拌使溶解；將兩液合并，加入活性炭(0. 1 % )，加熱60 80°C保溫15分鐘，過濾脫炭， 注射用水稀釋至配制量，用lmol/L乳酸溶液調節(jié)pH值至6. 5士0. 5，測中間體，合格后通 過0. 45 μ m微孔濾膜過濾，IOO0C 30分鐘流通蒸汽滅菌，無菌灌裝于塑料眼藥水瓶中，每支 5ml，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別涉及法舒地爾經(jīng)眼部給藥用于制備治療青光眼藥物中的應用，所述法舒地爾，包括法舒地爾的鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽等藥學上可接受的鹽形式，法舒地爾的結晶形式、水合物形式等藥學上可接受的形式，所述藥物是以法舒地爾為藥物活性成分制備成的藥物制劑組合物。
文檔編號A61K47/22GK102028694SQ201010547768
公開日2011年4月27日 申請日期2010年11月12日 優(yōu)先權日2010年11月12日
發(fā)明者姚小青, 孫長海, 王瑞卿, 董凱 申請人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司