專利名稱：一種吲哚美辛包合物微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種微球的制備方法，具體地說，涉及一種吲哚美辛包合物微球的制備方法。
背景技術(shù)：
微球作為微粒的給藥系統(tǒng)常用于控制 水溶性藥物的釋放。微球包裹緩釋技術(shù)，是用特殊的材料將藥物制成微球制劑，使難溶性的藥物的緩慢釋放，控制其在微球中的釋放速率，延長吸收和分布及作用的時(shí)間，減少難溶性藥物釋放不完全的現(xiàn)象及血藥濃度忽高忽低帶了的副作用。環(huán)糊精能與難溶性藥物形成包合物，從而改善藥物溶解度和提藥物高溶速度。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種吲哚美辛包合物微球的制備方法，本發(fā)明通過使用吲哚美辛為相關(guān)的模型藥物，研究難溶性藥在充分地形成包合物后在微球中的釋放速率。具體技術(shù)方案為一種吲哚美辛包合物微球的制備方法，包括以下步驟I)包合物制備按I : I的摩爾比稱取吲哚美辛和β -環(huán)糊精，將β -環(huán)糊精置于5°C的恒溫器中配成飽和的溶液，再用無水酒精將吲哚美辛在33°C下，進(jìn)行微熱后使其充分溶解，再將其緩慢注入含有環(huán)糊精的飽和溶液中，操作過程中應(yīng)使藥物盡可能的全部包裹于微球中。注入過程溫度應(yīng)維持在45°C，并用玻璃棒不停進(jìn)行攪拌，攪拌時(shí)間> 30min后，停止加熱，之后繼續(xù)進(jìn)行攪拌，攪拌時(shí)間>5小時(shí)，最終得到成白色絮狀物，經(jīng)4°C冰箱冷藏24h后再進(jìn)行抽濾，所得沉淀物經(jīng)無水酒精、雙蒸水洗滌后，至于60°C干燥2小時(shí)，最后進(jìn)行真空干燥；2)微球的制備稱取同等分的海藻酸鈉、明膠及吲哚美辛，將三者分別加雙蒸水將海藻酸鈉和明膠充分進(jìn)行溶解后將海藻酸鈉、明膠混勻，再將少量的混合溶液倒入到研缽中與吲哚美辛進(jìn)行充分研磨，研磨后混勻，將混合物倒入燒杯中，置于50°C的水浴鍋中加熱，同時(shí)滴加15%醋酸使其pH調(diào)至4. O后再停止加熱，加IOOml蒸餾水稀釋后置于冰箱中冷卻至I (TC以下在滴加5%戊二醛再繼續(xù)攪拌2小時(shí)，靜置過夜后進(jìn)行抽濾，雙蒸水清洗至混合物中沒有戊二醛，再用少量無水酒精進(jìn)行再次洗滌，最后用雙蒸水洗滌，真空進(jìn)行干燥。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的技術(shù)方案中，海藻酸鈉是一種很好的增稠劑，穩(wěn)定天然高分子微劑和膠凝劑，明膠是膠原蛋白的水解產(chǎn)物，二者均是天然的高分子材料，在醫(yī)學(xué)制劑使用中具有很好的相容性，無毒，穩(wěn)定性好，成囊、成膜好等的多種性質(zhì)。明膠主要為蛋白質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)帶有NH4+和C00-，當(dāng)我們把pH值調(diào)節(jié)到4. O左右時(shí)，明膠所帶有的正電荷數(shù)量最多，而此時(shí)的海藻酸鈉帶有C00-，二者共同使用可發(fā)生復(fù)凝聚反應(yīng)從而形成天然高分子的復(fù)合物。在相同的條件下制備微球，發(fā)現(xiàn)吲哚美辛-β -環(huán)糊精混合物微球含量和包封率最大，吲哚美辛-β -環(huán)糊精包合物微球次之，吲哚美辛微球最低。同時(shí)，吲哚美辛-β -環(huán)糊精混合物微球和吲哚美辛微球二者的釋放速度及類型較為類似，均在在10小時(shí)仍未完全釋放，而吲哚美辛-β-環(huán)糊精包合物微球釋放最快。通過本發(fā)明可知，使用環(huán)糊精包合物可以改變吲哚美辛在微球中的釋放速率。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明的方法作進(jìn)一步詳細(xì)地說明。試驗(yàn)材料藥品與試劑吲哚美辛(山西太行藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Η14022594) ； β -環(huán)糊精(江蘇豐園生物技術(shù)有限公司)；海藻酸納(河南興達(dá)生物科技)；明膠(中國醫(yī)藥上海學(xué)試劑公司)。實(shí)驗(yàn)儀器TS-1800紫外分光光度計(jì)(西化儀(北京)科技有限公司)KDR-4P差動(dòng)熱分析儀(蘇州江東精密儀器有限公司)；ΤΗΖ-2型-恒溫振蕩儀(金壇市梅香儀器有限公司)。方法I)包合物制備按I : I的摩爾比稱取吲哚美辛和β -環(huán)糊精，將β -環(huán)糊精置于5°C的恒溫器中配成飽和的溶液，再用無水酒精將吲哚美辛進(jìn)行微熱后使其充分溶解再將其緩慢注入含有環(huán)糊精的飽和溶液中，操作過程中應(yīng)使藥物盡可能的全部包裹于微球中。注入過程溫度應(yīng)維持在45°C左右，并用玻璃棒不停進(jìn)行攪拌不低于30min后再停止加熱，之后繼續(xù)進(jìn)行攪拌不低于5小時(shí)，最終得到成白色絮狀物，經(jīng)4°C冰箱冷藏24h后再進(jìn)行抽濾，相關(guān)沉淀物經(jīng)無水酒精、雙蒸水洗滌后，至于60°C干燥2小時(shí)，最后進(jìn)行真空干燥。 2)微球的制備稱取同等分的海藻酸鈉、明膠及吲哚美辛，將三者分別加適量雙蒸水將海藻酸鈉和明膠充分進(jìn)行溶解后將海藻酸鈉、明膠混勻，再將適量的混合溶液倒入到研缽中與吲哚美辛進(jìn)行充分研磨，研磨后混勻，將混合物倒入燒杯中，置于50°C的水浴鍋中加熱，同時(shí)滴加15%醋酸使其pH調(diào)至4. O后再停止加熱，加適量蒸餾水稀釋后置于冰箱中冷卻至10°C以下在滴加5%戊二醛再繼續(xù)攪拌2小時(shí)，靜置過夜后進(jìn)行抽濾，雙蒸水清洗至混合物中沒有戊二醛，再用少量無水酒精進(jìn)行再次洗滌，最后用雙蒸水洗滌，真空進(jìn)行干燥。使用相同的方法制備微球作為對照組。實(shí)施例I微球中吲哚美辛含量測定天平稱取適量的微球，在研缽中進(jìn)行研碎，并用適量的無水酒精進(jìn)行充分浸泡，超聲震蕩I小時(shí)后在37°C恒溫中繼續(xù)振蕩24小時(shí)，用50%的乙醇稀釋適量上清液后，在320nm波長處測定吸收度A，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出濃度C，最終計(jì)算出吲哚美辛的含量及包封率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表I。實(shí)施例2微球的釋放測定
稱取根據(jù)比例算出含量相同的吲哚美辛的吲哚美辛微球、吲哚美辛-β_環(huán)糊精混合物微球、吲哚美辛-β -環(huán)糊精包合物微球質(zhì)量各是多少，將三者分別裝入透析袋中，以PH值為7. 4的磷酸緩沖液(緩沖液中含5%酒精)250ml作為媒介，在37°C中恒溫振蕩，震速為lOOr/min，每隔30分鐘取樣5mL，取樣后立即補(bǔ)充相同體積的介質(zhì)，將所取物置于320nm波長處測定吸收度A，，計(jì)算累計(jì)釋放量F (t) %。實(shí)驗(yàn)結(jié)果微球中吲哚美辛含量的測定結(jié)果表I微球中吲哚美辛含量的測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種吲哚美辛包合物微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)包合物制備 按I : I的摩爾比稱取吲哚美辛和β-環(huán)糊精，將β-環(huán)糊精置于5°c的恒溫器中配成飽和的溶液，再用無水酒精將吲哚美辛在33°C下，進(jìn)行微熱后使其充分溶解，再將其緩慢注入含有β -環(huán)糊精的飽和溶液中，注入過程溫度應(yīng)維持在45 °C，并用玻璃棒不停進(jìn)行攪拌，攪拌時(shí)間> 30min后，停止加熱，之后繼續(xù)進(jìn)行攪拌，攪拌時(shí)間> 5小時(shí)，最終得到成白色絮狀物，經(jīng)4°C冰箱冷藏24h后再進(jìn)行抽濾，所得沉淀物經(jīng)無水酒精、雙蒸水洗滌后，至于60°C干燥2小時(shí)，最后進(jìn)行真空干燥； 2)微球的制備 稱取同等分的海藻酸鈉、明膠及吲哚美辛，將三者分別加雙蒸水將海藻酸鈉和明膠充分進(jìn)行溶解后將海藻酸鈉、明膠混勻，再將的混合溶液倒入到研缽中與吲哚美辛進(jìn)行充分研磨，研磨后混勻，將混合物倒入燒杯中，置于50°C的水浴鍋中加熱，同時(shí)滴加15%醋酸使其pH調(diào)至4. O后再停止加熱，加蒸餾水稀釋后置于冰箱中冷卻至10°C以下在滴加5%戊二醛再繼續(xù)攪拌2小時(shí)，靜置過夜后進(jìn)行抽濾，雙蒸水清洗至混合物中沒有戊二醛，再用少量無水酒精進(jìn)行再次洗滌，最后用雙蒸水洗滌，真空進(jìn)行干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吲哚美辛包合物微球的制備方法，本發(fā)明以吲哚美辛為模型藥物通過使用包合物來改善難溶性藥物在微球中的釋放。具體技術(shù)方案為用β-環(huán)糊精將吲哚美辛制成包合物以后，再使用海藻酸鈉與明膠用復(fù)凝聚法將其制備成微球，觀察微球的形態(tài)、測定其粒徑以及包封率，同時(shí)，以磷酸緩沖液作為相關(guān)釋放介質(zhì)，研究微球在體外的釋放，并與吲哚美辛微球、吲哚美辛和β-環(huán)糊精混合物微球作對照比較幾者之間的差別。結(jié)果吲哚美辛-β-環(huán)糊精包合物微球的藥物釋放速率為0.29min-1，而其他兩種類型的微球分別為0.15、0.17min-1。通過使用環(huán)糊精包合物可以改變吲哚美辛在微球中的釋放速率。
文檔編號A61K47/40GK102772372SQ20121028428
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月6日
發(fā)明者玉榮, 秦曉玲, 閆文明 申請人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院