專利名稱：皮膚增白(增亮)化合物系列的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新酪氨酸酶抑制劑，包含這樣的抑制劑的藥物組合物、皮膚病學(xué)組合物和化妝品組合物，及其制備和使用方法。
背景技術(shù)：
人皮膚的顏色由位于皮膚基底層的特化細(xì)胞黑色素細(xì)胞所產(chǎn)生的黑色素的量和類型決定。黑色素是分布最廣泛的天然色素之一，其是具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)并且顏色從褐色至黑色(真黒色素)以及紅色至黃色(褐黑素)變化的均質(zhì)多酚樣生物聚合物(Prota G. Med.Res. Rev. 1988，8，525-556)。在人類皮膚中，黑色素被認(rèn)為充當(dāng)抗紫外線輻射的保護(hù)劑。因此，生活在靠近赤道的人的皮膚比生活在遠(yuǎn)離赤道的人更深。黑色素的過量產(chǎn)生可以引起不同類型的異常皮膚顏色、毛發(fā)顏色和其他皮膚病學(xué) 病癥，例如黃褐斑、老年斑和光損傷位點(diǎn)。黑色素是通過起始于氨基酸酪氨酸的一系列氧化反應(yīng)和聚合步驟產(chǎn)生的。酪氨酸酶(EC1. 14. 18. I)是包含銅的III型酶，其在黑色素產(chǎn)生中催化兩個初始反應(yīng)1)通過單酚酶作用的L-酪氨酸的鄰位羥基化，以及2)通過ニ酚酶作用的3，4-ニ羥基苯丙氨酸(L-DOPA) — ο-多巴醌的氧化。后一氧化步驟比前一歩驟更快，因此酪氨酸的羥基化被認(rèn)為是黑色素生物合成中的速率決定步驟。ο-多巴醌隨后通過一系列酶促和非酶促聚合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為黑色素。諸如多巴色素互變異構(gòu)酶(酪氨酸酶相關(guān)蛋白2 ；TRP-2)和ニ羥基吲哚羧酸(DICHA)氧化酶(酪氨酸酶相關(guān)蛋白I ;TRP_1)的其他酶也包括在黑色素的生物合成過程中。由于酪氨酸酶在黑色素產(chǎn)生的過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，所以該酶的抑制劑通常用作皮膚增白劑(Mosher et al. In Dermatology inGeneral Medicine, 1983，205-125，F(xiàn)itzpatrick T. B.，Eisen A. Z.，WolffK.，F(xiàn)reedbergI.M.,Austern K. F. (eds)，Mc-Graw-Hill，New York. ;Maeda K.,Fukuda M，In vitroeffectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes.J. Soc. Cosmetj Chem. 1991，42，361-368)。參考文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了多種天然存在以及合成的酪氨酸酶抑制劑。大多數(shù)化合物包含酷結(jié)構(gòu)。這些化合物充當(dāng)金屬螯合劑(Kojima et al. Biol. Pharma.Bull. 1995，18，1076-1078. ; Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003，51，2837-2853. ;Fuet al. J. Agric. Food Chem. 2003，53，7408-7414. ; Kimj Y. -J. ; Uyamaj H. Cell. Mo I. LifeSci.2005，62,1707-1723及其中引用的參考文獻(xiàn))。包含氫醌(2_4%)的藥品為適度有效的，但是氫醌被認(rèn)為對黑色素細(xì)胞有細(xì)胞毒性，并且對哺乳動物細(xì)胞有潛在的誘變性。不幸的是，當(dāng)在精確控制的研究中嚴(yán)格分析時，幾種假設(shè)的活性剤，例如熊果苷(arbutrin)和曲酸等仍未被證實(shí)具有臨床有效性(Frenk, E. In Melasma:New Approachesto Treatment;Martin Dunitz:London,1995, 9-15. ;Dooley，T.P. In:Drug DiscoveryApproaches for Developing Cosmeceuticals:Advanced Skin Care and Cosmetic Products;HorijW.，Ed. ;International business communications:SouthboroughjMAj 1997;Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997，7，188-200) 0
許多酪氨酸酶抑制劑為類黃酮或反式均ニ苯代こ烯的間苯ニ酚衍生物或多酚衍生物，例如白藜蘆醇或其衍生物。已知這些類型的化合物與金屬離子形成強(qiáng)螯合物。(Seoet al. J. Agric. Food Chem. 2003，51，2837-2853. ; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003,53，7408-7414. ;Kim, Y. -J. ;Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005，62，1707-1723 及其中引用的參考文獻(xiàn)·； Lerch, K. In:Metal ions in Biological Systems, pp. 143-186; Sigel,H. , Ed. ;Marcel Dekker, NY,1981. ;Wilcox et al. In:Substrate analogue binding tothe coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985,107,4015-4027. ;Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11. ;Deckeret al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595. ;Decker et al. Angew. Chem. Int.Ed. 2006, 45. 4546-4550. ;Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003，16，101-110)。 已經(jīng)將基于間苯ニ酚部分的幾種化合物用作酪氨酸酶抑制劑，參見JP 2008-056651A ；JP2000-095721A ；US 2005/0267047A1 ；US5, 339，785 ；US 6，093，836 ；US 2008/0032938A1 ；US 7, 282, 592B2 ；US7,339,076B I ；US 5, 880, 314 ；US 6, 852, 310B2 ；US 6,077,503 ；US2005/0271608A1 ；US 5,523,421;US 2007/0098655A1 ；US 2005/0267047A1。盡管已經(jīng)報道多種化合物為有效的酪氨酸酶抑制劑，但是它們中非常少的表現(xiàn)出 皮膚增白劑的性質(zhì)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些試劑中的大多數(shù)有毒，或表現(xiàn)出對人的不良副作用。因此，對于具有有效的酪氨酸酶抑制活性且細(xì)胞毒性低的新天然產(chǎn)物或合成化合物的研究仍在持續(xù)。發(fā)明概述本申請?zhí)峁┝藢野彼崦妇哂袃?yōu)異的抑制活性和非常低的細(xì)胞毒性的一系列新脫色劑(depigmenting agent)?；衔锸欠€(wěn)定的并且易于從常見的起始材料合成。更具體地，本發(fā)明提供了用作酪氨酸酶抑制劑的新2，4-ニ羥基苯衍生物。本發(fā)明包括這些酪氨酸酶抑制劑的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還包括包含至少ー種本發(fā)明的酪氨酸酶抑制劑和至少一種藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的組合物可以以任何合適的藥學(xué)可接受的劑型來制備。本發(fā)明還提供了在有需要的個體中抑制酪氨酸酶的方法，所述方法包括給予有效量的包含至少ー種本發(fā)明的2，4- ニ羥基苯酪氨酸酶抑制劑的組合物。本發(fā)明還提供了預(yù)防及治療與酪氨酸酶活性有關(guān)的疾病和疾病狀況的方法。本發(fā)明的預(yù)防和治療的方法包括內(nèi)部或局部給予有需要的個體治療有效量的至少ー種本發(fā)明的新2，4- ニ羥基苯酪氨酸酶抑制劑。本發(fā)明還提供了在有需要的個體中抑制黑色素合成的方法。這樣的方法包括給予有效量的包含至少ー種本發(fā)明的2，4- ニ羥基苯化合物的組合物。本發(fā)明還提供了預(yù)防和治療與黑色素的過量產(chǎn)生或分布不均有關(guān)的疾病和疾病狀況的方法，所述方法包括內(nèi)部或局部給予有需要的個體治療有效量的至少ー種本發(fā)明的2，4-ニ羥基苯化合物。與黑色素的過量產(chǎn)生或分布不均有關(guān)的疾病和疾病狀況包括但不限于由皮膚老化引起的色素沉著斑點(diǎn)(hyper pigmentation spot)、黃褐斑、肝病、熱灼傷和局部創(chuàng)傷，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎癥疾病狀況所導(dǎo)致的皮膚色素沉著，白癜風(fēng)(Vitilago)、癌、黑素瘤以及其他哺乳動物皮膚疾病狀況。所述方法還可以用于預(yù)防和治療由于暴露于太陽、紫外線(UV)輻射、化學(xué)品、熱、風(fēng)和干燥環(huán)境所導(dǎo)致的皮膚暗色和損傷。最終，所述方法可以用于預(yù)防和治療皺紋、松弛的皮膚、眼睛周圍的皺紋和黑眼圈、松弛敏感的皮膚，以及預(yù)防和治療皮炎和其他過敏反應(yīng)相關(guān)的皮膚疾病狀況。在具體的實(shí)施方案中，給予有需要的個體的本發(fā)明的2，4-ニ羥基苯酪氨酸酶抑制劑的劑量是有效無毒的量，其通常選自基于最終制劑的總重量的0.001%至100% ;和/或基于個體體重姆千克O. Olmg至200mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)臨床測試可以確定用于被治療的特定疾病的最佳劑量。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法給予本發(fā)明的組合物。給藥方式包括但不限于腸(ロ服)給藥、腸胃外(靜脈內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi))給藥和局部應(yīng)用。本發(fā)明的治療方法包括向有需要的患者內(nèi)部或局部給予治療有效量的至少ー種本發(fā)明的2，4-ニ羥基苯。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，局部 給予所述組合物。本發(fā)明包括合成如實(shí)施例I至5中所述的本發(fā)明的2，4- ニ羥基苯酪氨酸酶抑制劑的新方法。因此，本發(fā)明提供了用于本發(fā)明2，4-ニ羥基苯的合成和/或分離、純化和制劑的商業(yè)上可行的選擇以獲得具有期望的生理學(xué)活性的物質(zhì)的組合物。仍然在另ー實(shí)施方案中，可以將2，4-ニ羥基苯用于食品エ業(yè)中以抑制水果、蔬菜、汁和其他食品的褐變和變色。盡管與本文所述的那些類似或相當(dāng)?shù)姆椒ê筒牧峡梢杂糜诒景l(fā)明的實(shí)踐或測試，以下仍描述合適的方法和材料。本文中涉及的所有公開可得的出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)以整體引用的方式并入本文中。應(yīng)當(dāng)理解，所有前述一般說明和以下詳細(xì)說明是代表性的并且僅是解釋性的，而且不限于所要求保護(hù)的本發(fā)明。根據(jù)以下詳細(xì)說明，其他目標(biāo)、優(yōu)勢和新特征對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。


圖I圖解地示出實(shí)施例7中所述的4-(吡啶-基甲基)苯-1，3- ニ醇(7)抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(PM)?；衔?的IC5tl確定為14 μ Μ。圖I還圖解地示出化合物7的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl)
(X)。圖2圖解地示出實(shí)施例7中所述的4-(2-(苯并[d] [1,3]間ニ氧雜環(huán)戊烯(di0X0l)-5-基こ基)苯-1，3-ニ醇(15)抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(μ M)?；衔?5的IC5tl確定為3. 3 μ Μ。圖2還圖解地示出化合物15的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)?；衔?5的LD5tl確定為66 μ Μ。圖3圖解地示出實(shí)施例7中所述的4，4’-(こ烷-1,2 ニ基)ニ苯_1，3_ ニ醇(16)抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(μ Μ)?；衔?6的IC5tl確定為I. 7 μ Μ。圖3還圖解地示出化合物16的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)?；衔?6的LD5tl確定為260 μ Μ。圖4圖解地示出實(shí)施例7中所述的4-(2，4-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(17)抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(μ Μ)?；衔?7的IC5tl確定為11. 9 μ Μ。圖4還圖解地示出化合物17的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)?；衔?7的LD5tl確定為157. 8 μ M0圖5圖解地示出實(shí)施例7中所述的4-(3,5-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(18)抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(μ M)?；衔?8的IC5tl確定為2. 97 μ Μ。圖5還圖解地示出化合物18的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)?；衔?8的LD5tl確定為222. 2 μ Μ。圖6圖解地示出實(shí)施例7中所述的4-(2，4_ニ甲氧基-3_甲基苯こ基)苯_1，3_ニ醇(19)抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(μ Μ)。化合物19的IC5tl確定為24. 7 μ Μ。圖6還圖解地示出化合物19的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物19的LD5tl確定為130. 3 μ Μ。圖7圖解地示出實(shí)施例7中所述的4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇 (24)抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(μ M)?；衔?4的IC5tl確定為I. 6 μ Μ。圖7還圖解地示出化合物24的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)?；衔?4的LD5tl確定為345. 9 μ M0圖8圖解地示出實(shí)施例7中所述的4-(2-(四氫呋喃_2_基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(μ M)?；衔?5的IC5tl確定為5 μ Μ。圖8還圖解地示出化合物25的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物25的LD5tl確定為大于1000 μ Μ。圖9圖解地示出實(shí)施例7中所述的化合物30抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％)比抑制劑濃度(μ Μ)?；衔?0的IC5tl確定為156 μ Μ。圖9還圖解地示出化合物25的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)?；衔?0的LD5tl確定為 187. 8 μ Mo圖10圖解地示出實(shí)施例7中所述的曲酸抑制黑色素(·)產(chǎn)生的圖。數(shù)據(jù)表示為黑色素含量(未處理對照的％ )比抑制劑濃度(PM)。曲酸在鼠測定中的IC5tl確定為303. 5 μ M0圖10還圖解地示出曲酸的變化濃度下的細(xì)胞成活力(LD5tl) (χ)。曲酸的LD5tl確定為大于1000 μ Μ。圖IlA描述了如實(shí)施例8中所描述的制備的重建皮膚。使重建的皮膚生長于氣-液界面，這使得可以模擬皮膚增白劑的局部應(yīng)用。圖IlB用照片描述了如實(shí)施例8中所描述的重建皮膚的研究結(jié)果。實(shí)驗(yàn)15天后拍攝的皮膚樣本的照片顯示出對黑色素細(xì)胞顯著的劑量依賴性增白效果，這在照片中表現(xiàn)為深色的樹突細(xì)胞。發(fā)明詳述本公開提供了作為酪氨酸酶的有效抑制劑的藥劑。具體地，本公開提供了取代的2，4_ ニ羥基苯衍生物，其是具有以下式I-IV所述結(jié)構(gòu)的酪氨酸酶抑制劑，或其藥學(xué)可接受的鹽。
OHOH XOH R1OH R4
|-'VR パ丫、 丨ト人Λ ル丫‘デ''へ5
HO人ン HO人ンHO人グH◎ヘン式I 式 II 式 III 式 IV
這些化合物表現(xiàn)為具有優(yōu)異的酪氨酸酶抑制活性和低細(xì)胞毒性。示例了代表性化合物對蘑菇酪氨酸酶的抑制活性，以及對鼠B16-F1黑素瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的黑色素的抑制。如實(shí)施例8所述，通過重建的人皮膚模型來評價代表性化合物的皮膚增白性質(zhì)。這些化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽表現(xiàn)為用于下文詳述的化妝品及醫(yī)學(xué)應(yīng)用。如在本文的語境中所用的，術(shù)語“衍生物”或“類似物”是指保留核心2，4_ ニ羥基苯環(huán)的化合物，其具有如式I-IV的化合物的類似化學(xué)結(jié)構(gòu)或功能。本文中所用的各種術(shù)語涉及本發(fā)明的多個方面。為了幫助闡述本發(fā)明組分的描述，提供以下定義。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。應(yīng)當(dāng)注意，本文所用的術(shù)語“ー種(a) ”或“ー種(an) ”實(shí)體是指ー種或多種所述實(shí)體；例如，酪氨酸酶抑制劑是指ー種或多種酪氨酸酶抑制劑。因此，術(shù)語“ー種(a)”或“一種(an) ”、“ー種或多種”和“至少ー種”在本文中互換地使用。
如本文中所用的，“約”會被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，并會在其所用的語境中變化至某種程度。如果在給定的該術(shù)語所用的語境中，存在本領(lǐng)域技術(shù)人員并不清楚的該術(shù)語的用途，則“約”表示等于該特定術(shù)語加上或減去10%。本文所用的術(shù)語“烷基”是指具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的飽和烴。例如，(C1-C10)烷基表示包括具有I至10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基可以是未取代的，或由ー種或多種本文所述的取代基任選取代。本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指具有指定碳原子數(shù)的-O-烷基。例如，(C1-Cltl)烷氧基包括-0CH3、-OCH2CH3等,高達(dá)十個碳原子。如本文所用的術(shù)語“雜原子”表示包括氧(O)、氮(N)和硫⑶。本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指5至14元的芳香雜環(huán)，其具有選自氮、氧和硫的至少ー個雜原子并含有至少ー個碳原子。代表性雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和咪唑基等。在化學(xué)可接受的情況下，雜芳基可以通過任何雜原子或碳原子連接。雜芳基可以是未取代的，或由ー種或多種本文所述取的代基任選取代。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”是指非芳香的5至14元環(huán)體系，其為飽和的、不飽和的，并且含有I至4個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中氮和硫雜原子可以被任選地氧化，而且氮雜原子可以被任選地季銨化。在化學(xué)可接受的情況下，雜環(huán)可以通過任何雜原子或碳原子連接。非芳香雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡喃基和四氫吡喃基等。雜環(huán)基可以是未取代的，或由ー種或多種本文所述的取代基任選取代。本文所用術(shù)語“芳基”是指任何化合物，其包括一個或多個烴芳環(huán)或者由一個或多個烴芳環(huán)組成。環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)體系。合適環(huán)的實(shí)例包括但不限于苯、聯(lián)苯、三聯(lián)苯、萘等。本文所用術(shù)語“羥基烷基”是指具有指定碳原子數(shù)的烷基，其中所述烷基中的ー個或多個氫原子由-OH基團(tuán)代替。羥基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于-CH20H、-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH20H, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH 及它們的支鏈形式。通常，羥基烷基是式-(C1-Cltl)烷基-OH的化合物。本文所用的“治療”包括預(yù)防(prevention)、治療和/或預(yù)防(prophylaxis)。當(dāng)使用時，治療是指人類以及其他動物。
“藥物或治療有效劑量或量”是指足以誘導(dǎo)期望的生物學(xué)結(jié)果的劑量水平。所述結(jié)果可以是跡象、癥狀或疾病原因的緩解或者期望的生物體系的任何其他改變。精確的劑量會根據(jù)各種因素而變化，所述因素包括但不限于個體年齡和大小、疾病和治療的效果?！八拗鳌被颉盎颊摺被颉皞€體”為期望治療的活哺乳動物、人類或動物?！八拗鳌?、“患者”或“個體”通常是指根據(jù)本發(fā)明的方法實(shí)施治療的受體。應(yīng)當(dāng)注意，本文所述的發(fā)明可以用于獸醫(yī)以及人應(yīng)用，并且術(shù)語“宿主”不應(yīng)當(dāng)以限定的方式來解釋。在獸醫(yī)應(yīng)用的情況下，劑量范圍可以如以下所述，考慮動物的體重來確定。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的”表示由聯(lián)邦或國家管理機(jī)構(gòu)所核準(zhǔn)或者列于美國藥典列表或其他一般認(rèn)可的藥典中用于動物，并且更特別地用于人類。術(shù)語“載體”是指與治療一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物，并且包括但不限于諸如水和油無菌液體。酪氨酸酶抑制劑的“藥學(xué)可接受的鹽”或“鹽”為含有離子鍵的本文所公開的化合 物的產(chǎn)物，其適合于給予個體，并且通常通過使公開的化合物與酸或堿反應(yīng)來制備。藥學(xué)可接受的鹽可以包括但不限于酸加成鹽，其包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、芳基烷基磺酸鹽、こ酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽；堿金屬陽離子，例如Li、Na、K ;堿土金屬鹽，例如Mg或Ca;或有機(jī)胺鹽?！八幬锝M合物”為適于給予個體的形式的包含公開的化合物的制劑。優(yōu)選地將本發(fā)明的藥物組合物配制為與其期望的給藥途徑相客。給藥途徑的實(shí)例包括但不限于ロ服和腸胃外，例如靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、吸入、局部、透皮、透粘膜和直腸給藥。本文所用的術(shù)語“取代”表示由指定基團(tuán)的選擇代替指定原子上的一個或多個氫，條件是未超過指定原子的正?；蟽r，并且所述取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮時(即，=0)，則代替原子上的2個氫。取代基的實(shí)例包括但不限于C1-Cltl烷基、羥基(-0H)、C1-Cltl烷氧基。通常，芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)具有I至3個取代基。本發(fā)明一方面提供了具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式III的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是H。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是甲基。
4.化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其選自4-(4-羥基苯こ基苯)-1，3_ニ醇(13)、4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(14)、4-(2，4_ ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(17)、4-(3，5- _■甲氧基苯こ基)苯-I, 3- _■醇(18)、4-(2，4- _.甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(19),4-(2,4, 6-三甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(20)、4_ (2-(呋喃_3_基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4-(2-(四氫呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。
5.藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自4-苯こ基苯-1,3-ニ醇(12)、4-(4_羥基苯こ基苯)-1,3-ニ醇(13)、4_(4_甲氧基苯こ基)苯_1，3-ニ醇(14)、4_(2_(苯并[d] [1，3]間ニ氧雜環(huán)戍烯_5_基こ基)苯-I，3_ ニ醇(15)、4，4’-(こ燒-I，2 ニ基)ニ苯-I，3_ ニ醇(16)、4-(2，4-ニ甲氧基苯こ基)苯 _1，3-_■醇(17) >4- (3, 5-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_■醇(18) >4- (2, 4-_■甲氧基-3_甲基苯こ基)苯-1,3- _■醇(19)、4-(2，4，6-ニ甲氧基苯こ基)苯-1，3- _■醇(20)、4_ (I-苯基丙燒 _2_ 基)苯-1,3-ニ醇(21)、4_ (2_ (咲喃 _3_ 基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4_ (2-(四氫呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_ (2-(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24),4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25),4-(2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(26)和4- (2-(吡啶-3基)こ基)苯_1，3- ニ醇(27)。
6.包含ー種或多種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物在制備抑制酪氨酸酶活性的藥物中的用途，所述化合物選自4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12) ,4-(4-羥基苯こ基苯)-1，3_ ニ醇(13),4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(14)、4-(2-(苯并[d] [1,3]間ニ氧雜環(huán)戍稀_5_基こ基)苯_1，3- ニ醇(15)、4，4’ -(こ燒-I, 2 ニ基)ニ苯_1，3- ニ醇(16)、4-(2, 4-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_■醇(17)、4-(3，5-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_.醇(18)、4_ (2，4-ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(19),4-(2,4, 6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(20)、4_ (I-苯基丙烷-2-基)苯-1，3-ニ醇(21)、4_ (2-(呋喃 _3_ 基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4-(2-(四氫呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4-(2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。
7.包含ー種或多種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物在制備抑制黑色素產(chǎn)生的藥物中的用途，所述化合物選自4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12)、4-(4_輕基苯こ基苯)-1，3- ニ醇(13),4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(14)、4-(2-(苯并[d] [I, 3]間ニ氧雜環(huán)戊烯-5-基こ基)苯-1，3-ニ醇(15)、4，4’ -(こ烷-1，2 ニ基)ニ苯-1，3-ニ醇(16)、4-(2, 4- _■甲氧基苯こ基)苯_1，3- _■醇(17)、4-(3，5- _■甲氧基苯こ基)苯_1，3- _■醇(18),4-(2, 4-ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(19) ,4-(2, 4，6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(20) ,4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1，3- ニ醇(21)、4_(2_(呋喃-3-基)乙基)苯-1，3-ニ醇(22)、4-(2-(四氫呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋 喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。
8.包含ー種或多種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物在制備預(yù)防和治療與黑色素的過量產(chǎn)生或分布不均有關(guān)的疾病和疾病狀況的藥物中的用途，所述化合物選自4-苯こ基苯-1,3-ニ醇(12)、4-(4_羥基苯こ基苯)-1,3-ニ醇(13)、4-(4_甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(14)、4- (2-(苯并[d] [1，3]間ニ氧雜環(huán)戍烯_5_基こ基)苯-1，3_ ニ醇(15)、4，4，-(こ燒_1, 2 _■基)_-苯-I, 3- _■醇(16)、4-(2, 4- _■甲氧基苯こ基)苯-1，3-_.醇(17)、4-(3，5_ ニ甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(18)、4-(2，4_ ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯_1，3-_■醇(19)、4-(2，4，6-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3-_■醇(20)、4-(I-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-ニ醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(22)、4_(2_(四氫呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(24)、4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(26)和 4-(2-(吡啶-3 基)こ基)苯-1，3- ニ醇(27)。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述疾病和疾病狀況選自曬黑，由皮膚老化引起的色素沉著斑點(diǎn)，黃褐斑，肝病，熱灼傷和局部創(chuàng)傷，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎癥疾病狀況所導(dǎo)致的皮膚色素沉著，白癜風(fēng)，癌以及黑素瘤。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述疾病狀況是哺乳動物皮膚疾病狀況。
11.包含ー種或多種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物在制備增白和/或增亮皮膚的藥物中的用途，所述化合物選自4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12) ,4-(4-羥基苯こ基苯)-1，3_ ニ醇(13),4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(14)、4-(2-(苯并[d] [1,3]間ニ氧雜環(huán)戍稀_5_基こ基)苯_1，3- ニ醇(15)、4，4’ -(こ燒-I, 2 ニ基)ニ苯_1，3- ニ醇(16)、4-(2,4-_■甲氧基苯こ基)苯-1，3-_■醇(17)、4-(3，5-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_.醇(18)、4_ (2，4-ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(19)、4_(2，4，6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(20)、4_ (I-苯基丙烷-2-基)苯-1，3-ニ醇(21)、4_ (2-(呋喃 _3_ 基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4-(2-(四氫呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。
12.抑制水果、蔬菜、汁和其他食品褐變和變色的方法，所述方法包括向有需要的水果、蔬菜、汁和其他食品給予化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自4-苯こ基苯-1,3-ニ醇(12)、4-(4_羥基苯こ基苯)-1,3-ニ醇(13)、4-(4_甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(14)、4_(2_(苯并[d] [I, 3]間ニ氧雜環(huán)戍烯-5-基こ基)苯-1，3-ニ醇(15)、4，4，-(こ燒_1, 2 二基)_-苯-I, 3-二醇(16)、4-(2, 4- 二甲氧基苯こ基)苯-1，3- _.醇(17)、4-(3，5_ ニ甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(18)、4-(2，4_ ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯_1，3-二醇(19)、4-(2，4，6-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3-二醇(20)、4-(I-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-ニ醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(22)、4_(2_(四氫呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(24)、4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(26)和 4-(2-(吡啶-3 基)こ基)苯-1，3- ニ醇(27)。
13.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4，4’ -(こ烷-1，2 ニ基)ニ苯-1，3- ニ醇(16)。
14.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)。
15.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12)。
16.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(4-羥基苯こ基苯)-1，3-ニ醇(13)
17.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(14)。
18.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2-(苯并[d][l，3]間ニ氧雜環(huán)戊烯-5-基こ基)苯-1,3-ニ醇(15)。
19.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2，4- ニ甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(17)。
20.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(3，5- ニ甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(18)。
21.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2，4- ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯 _1，3- ニ醇(19) ο
22.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2，4，6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(20)。
23.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1，3-ニ醇(21)。
24.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2-(呋喃-3-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(22)。
25.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2-(四氫呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)。
26.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(24)。
27.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2-(四氫呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)。
28.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(26)。
29.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6至11中任ー權(quán)利要求所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物為4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-1，3- ニ醇(27)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種皮膚增白(增亮)化合物系列。本發(fā)明涉及酪氨酸酶抑制劑，包含這樣的酪氨酸酶抑制劑的藥物組合物，及其制備和使用方法。具體地，本發(fā)明包括包含至少一種2,4-二羥基苯類似物的物質(zhì)的組合物，其抑制酪氨酸酶的活性并且抑制黑色素的過量產(chǎn)生。
文檔編號A61P17/02GK102838460SQ201210276170
公開日2012年12月26日 申請日期2009年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日
發(fā)明者S·K·南迪, 劉吉云, A·M·涅斯捷羅夫, C·赫特爾, A·A·帕德馬普里亞 申請人:尤尼根公司