一類吡唑并吡啶類化合物及其制備方法、用途和藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了通式(I)的吡唑并吡啶類化合物、其制備方法、用途及藥物組合物。該類化合物能抑制PI3K活性，因此可以用于制備治療由PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路功能失調(diào)所導(dǎo)致的疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥為惡性腫瘤、免疫性疾病、心血管疾病、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)疾病等。通式(I)
【專利說(shuō)明】一類吡唑并吡啶類化合物及其制備方法、用途和藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及如下通式(I)所示的一類吡唑并吡啶類化合物、其制備方法、用途和藥物組合物。該類化合物可用作磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K, Phosphoinositide 3-kinases)抑制劑，因此可用于制備治療由 PI3K-AKT_mT0R 信號(hào)通路功能失調(diào)而導(dǎo)致的疾病和病癥的藥物。本發(fā)明還涉及含有該類化合物作為活性成分的藥用組合物。 【背景技術(shù)】
[0002]PI3K為一類脂激酶，作為受體型酪氨酸激酶及G蛋白偶聯(lián)受體主要的下游效應(yīng)器，PI3K通過(guò)磷酸化4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)使其轉(zhuǎn)化為3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，而將各種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子的信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)。PIP3做為細(xì)胞內(nèi)第二信使可以激活A(yù)KT (PKB)以及其他下游的效應(yīng)器從而引起一系列的生物學(xué)效應(yīng)。mTOR是AKT下游重要的效應(yīng)器之一，其為絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于磷脂酰肌醇-3-激酶相關(guān)激酶(PIKK)家族，mTOR 與 PI3K 二者的催化域具有高度的同源性。(Vivanco I, Sawyers CL.Nat.Rev.Cancer2002;2:489-501)。mTOR存在著兩種結(jié)構(gòu)和功能不同的復(fù)合物:mTORCl (mTOR comp I ex I)和 mT0RC2 (mTOR complex2)。
[0003]根據(jù)PI3K的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和底物特異性不同可將其分為1、I1、III三類，其中以I類研究得最為深入。I類PI3KS為異源二聚體，由一個(gè)催化亞基(分子量IlOkDa,表示為PllO)和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成，包括ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κy及ΡΙ3Κδ四個(gè)同源異構(gòu)體，其催化亞基分別為 pllO a、pllO β、pllO Y 及 pi 10 δ (Kong DX, Yamori T.Curr.Med.Chem.2009 ；16:2839-2854)。
[0004]PI3K—經(jīng)激活，能磷酸化PIP2為PIP3，PIP3做為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，可與PDKl和AKT的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合而將它們募集至細(xì)胞膜。然后TOKl磷酸化AKT的T308位點(diǎn)和mT0RC2磷酸化AKT的S473位點(diǎn)使得AKT完全激活，激活后的AKT再將信號(hào)傳遞給下游的效應(yīng)器，如mTORCl，從而調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、凋亡、血管生成等生物學(xué)過(guò)程。腫瘤抑制基因蛋白PTEN作為一個(gè)磷酯酶，其催化PIP3脫磷酸化成PIP2，從而拮抗PI3K的作用，負(fù)性調(diào)節(jié)PI3K信號(hào)通路。而被AKT激活后的mTORCl則能磷酸化多個(gè)下游底物，如S6K、4EBP1等從而調(diào)控mRNA的翻譯、蛋白合成，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。
[0005]PI3K-AKT-mT0R信號(hào)通路調(diào)控著細(xì)胞存活、增殖、分化、凋亡、血管生成等眾多細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，而這些生物學(xué)過(guò)程在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。近年來(lái)人類腫瘤基因組學(xué)的研究表明，在多種人類腫瘤中，PI3K-AKT-mT0R信號(hào)通路由于其中的許多關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白的編碼基因存在突變而過(guò)度激活，如編碼PI3K的基因在多種腫瘤中存在不同程度的功能獲得性突變、擴(kuò)增或過(guò)度表達(dá)，而PTEN則普遍缺失，這些使得抑制PI3K活性成為腫瘤治療的重要策略(Liu PX, Cheng HL, Roberts TM, Zhao JJ.Nat.Rev.Drug Discovery2009 ；8:627-644)。目前已有數(shù)個(gè)PI3K抑制劑進(jìn)入臨床研究階段，這預(yù)示著PI3K抑制劑極有可能成為新一代的抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床使用。
[0006]本發(fā)明正是以PI3K為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)能夠治療由PI3K-AKT_mT0R信號(hào)通路功能失調(diào)而導(dǎo)致的疾病或病癥(特別是腫瘤)的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類吡唑并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008]本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物在制備藥物中的用途。
[0009]本發(fā)明的再一目的是提供包含該類化合物作為活性成分的藥物組合物。
[0010]根據(jù)本發(fā)明的目的，提供了具有如下通式(I)結(jié)構(gòu)的吡唑并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有如下通式(I)結(jié)構(gòu)的吡唑并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R1為含有1-2個(gè)選自N、0和S中的雜原子的5元-10元雜芳基；優(yōu)選為含有1-2個(gè)選自N、O和S中的雜原子的6元雜芳基；更優(yōu)選為含有1-2個(gè)N原子的6元雜芳基； R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素； R3為-NHSO2R4,其中R4為C6-C10芳基，所述芳基非必須地被1_5個(gè)選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和鹵素中的基團(tuán)取代； X為Cl-Oi烷氧基或鹵素；優(yōu)選為甲氧基、乙氧基或丙氧基； 所述鹵素為氟、氯或溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡唑并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R1為吡啶或噠嗪； R2為氫； R3為-NHSO2R4,其中R4為未取代的或被1-3個(gè)甲基或鹵素原子取代的苯基； X為甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，所述藥學(xué)上可接受的鹽為通式(I)化合物與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽，所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，所述有機(jī)酸為抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、草酸、蘋果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 5.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并吡啶類化合物的方法，其制備路線為:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療由PI3K-AKT-mT0R信號(hào)通路功能失調(diào)而導(dǎo)致的疾病或病癥的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中，所述疾病或病癥為增殖性疾病、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌障礙或神經(jīng)疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述增殖性疾病為惡性腫瘤，所述代謝/內(nèi)分泌障礙為糖尿病或肥胖癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中，所述惡性腫瘤為白血病、腦部惡性腫瘤、腎、胃、皮膚、肌肉、膀胱、乳腺、子宮、肺、結(jié)腸、前列腺、卵巢和胰腺的惡性腫瘤，所述腦部惡性腫瘤優(yōu)選為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，所述肌肉的惡性腫瘤優(yōu)選為橫紋肌肉瘤。
10.一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體、助劑或輔料。
【文檔編號(hào)】A61P3/04GK103570709SQ201210251603
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年7月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月19日
【發(fā)明者】沈競(jìng)康, 丁健, 蒙凌華, 孟韜, 周華勇, 王昕 , 王藝, 陳奕 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所