專利名稱：3-羥基脂肪酸甲酯及其類似物的藥物新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-羥基脂肪酸甲酯及其類似物的藥物新用途。
背景技術(shù)：
_2] I、阿爾茲海默癥相關(guān)背景阿爾茲海默癥(Alzheimer，s disease, AD),又稱老年癡呆癥,是一種神經(jīng)退行性疾病，是癡呆病中最常見的類型。臨床表現(xiàn)為記憶能力減退，持續(xù)性認(rèn)知能力下降以及運(yùn)動(dòng)障礙等，并伴隨有一系列精神病癥狀。隨著人口老齡化程度的加劇，AD已經(jīng)成為繼心血管疾病、腫瘤和腦卒中之后的第4位殺手，AD患者逐漸增加，給社會(huì)和家庭都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)(孫磊，楊瑩，竇彩艷，阿爾茲海默病治療的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)信息，2010. 7 p. 1969-1970)。 阿爾茲海默癥的病理特征患者腦額、顳、頂葉皮質(zhì)的溝回明顯增寬，以及由于腦實(shí)質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞脫失所造成的腦室擴(kuò)大。AD的主要鏡下改變是淀粉樣沉積斑(AP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)，神經(jīng)元凋亡等(李延峰.阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和病理改變.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009. 28 (6) p. 524-526.)。老年斑主要成分是AP，可以出現(xiàn)在海馬、杏仁核，也可在新皮質(zhì)，但是在感覺和運(yùn)動(dòng)區(qū)相對(duì)少見。神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)成對(duì)的直徑為IOnm纖維細(xì)絲擰成螺旋狀形成的雙股螺旋細(xì)絲(PHFs)，由不溶的過度磷酸化tau蛋白組成，多見于較大的神經(jīng)元如海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)，額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞，其存在密度與AD的病情嚴(yán)重性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在老年癡呆癥狀出現(xiàn)的20年之前，就可能檢測(cè)出大腦對(duì)葡萄糖利用水平和能力的下降。當(dāng)々0的可溶性有毒形式在大腦中能夠檢測(cè)出來時(shí)，腦細(xì)胞中的線粒體將葡萄糖轉(zhuǎn)化成能量的功能受到損害。在相當(dāng)于人類20歲年齡段，腦細(xì)胞能量代謝能力降低的小鼠開始出現(xiàn)老年癡呆的癥狀，例如出現(xiàn)認(rèn)知缺陷和腦細(xì)胞記憶形成重要區(qū)域突觸末端損害。這些證據(jù)表明老年癡呆癥可能是腦細(xì)胞能量轉(zhuǎn)換產(chǎn)生障礙的最終結(jié)果。確定線粒體損傷比認(rèn)知障礙早出現(xiàn)數(shù)年這一現(xiàn)象是一個(gè)重要的突破。這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的證據(jù)可能完全改變了對(duì)老年癡呆癥治療方案的策略，并能建立用于開發(fā)那些預(yù)防或治療人類老年癡呆癥新方法的平臺(tái)，以最終防止疾病狀態(tài)的發(fā)生(艷玲，等.乙酰膽堿酯酶抑制劑治療老年癡呆癥的研究進(jìn)展 山西醫(yī)藥雜志，2008. I p. 64-66.)。但是對(duì)于AD的發(fā)病機(jī)制至今仍未全面明確。目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制涉及諸多因素，有多種假說，這些學(xué)說部分地解釋了 AD的發(fā)病機(jī)制，包括膽堿能神經(jīng)異常學(xué)說、代謝障礙學(xué)說、自由基與凋亡學(xué)說、興奮性氨基酸毒性學(xué)說和基因遺傳學(xué)說等。2、阿爾茲海默癥相應(yīng)治療藥物現(xiàn)階段FDA批準(zhǔn)的治療藥物如表I表IFDA批準(zhǔn)的抗阿爾茨海默病治療藥物
權(quán)利要求
1.式I或式II所示的化合物在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于式I和式II中所述R1為直鏈或支鏈C1-C4的烷基；式I中所述R2為直鏈或支鏈C1-C9的烷基；式II中所述R2為鈉離子、鉀離子或鈣離子；所述R2為鈉離子、鉀離子，式II中η = I ;所述R2為I丐離子,式II中η = 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的應(yīng)用，其特征在于式I中所述R1為甲基且R2為甲基；或式I中所述R1為甲基且R2為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述神經(jīng)退行性疾病具體包括阿爾茲海默癥、帕金森病和亨廷頓舞蹈癥；所述產(chǎn)品為藥品和/或保健品。
5.權(quán)利要求1-3中式I或式II所示的化合物在制備預(yù)防和/或治療線粒體損傷疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1-3中式I或式II所示的化合物在制備預(yù)防和/或治療腦萎縮相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1-3中式I或式II所示的化合物在制備補(bǔ)充腦能量供應(yīng)的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述產(chǎn)品為藥品和/或保健品O
9.一種預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)品，其活性成分為式I或式II所示的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其特征在于所述神經(jīng)退行性疾病具體包括阿爾茲海默癥、帕金森病和亨廷頓舞蹈癥；所述產(chǎn)品為藥品和/或保健品。
全文摘要
本發(fā)明公開了3-羥基脂肪酸酯及其類似物的藥物新用途。所述新用途是其在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)顯示該類藥物容易被機(jī)體吸收，易透過血腦屏障，藥效顯著而無副作用。其在細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出能夠作為替代葡萄糖的能量來源，促進(jìn)ATP的產(chǎn)生，使細(xì)胞保持正常的氧化還原狀態(tài)，維持線粒體正常膜電位，保護(hù)線粒體呼吸鏈復(fù)合物的酶活性。在水迷宮實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中，該類藥物明顯縮短了學(xué)習(xí)過程中的潛伏期，顯著改善了阿爾茨海默病模型小鼠的學(xué)習(xí)能力和空間探索能力，在記憶保留步驟中則體現(xiàn)出認(rèn)知障礙小鼠的記憶能力得到顯著改善。腦部核磁分析顯示，該類藥物可以顯著抑制海馬區(qū)的萎縮。
文檔編號(hào)A61P25/14GK102793695SQ20121023485
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月6日
發(fā)明者陳國(guó)強(qiáng), 曹騫, 章雋宇 申請(qǐng)人:清華大學(xué)