專利名稱：一種治療胃潰瘍的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種治療胃潰瘍的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
在目前眾多抗消化性潰瘍藥物中，臨床上以H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑占主導(dǎo)地位，它們都是通過強(qiáng)有力的抑制胃酸分泌而迅速改善潰瘍引起的各種癥狀，但作用過快，故易引起組織修復(fù)不平緩，潰瘍易復(fù)發(fā)的問題，潰瘍愈合后一年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)60 80%。馬來酸伊索拉定是一種胃黏膜保護(hù)劑，臨床上被用于治療胃潰瘍。據(jù)報(bào)道大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，使用馬來酸伊索拉定，可防止胃內(nèi)注入O. 2N鹽酸引起的胃粘膜上皮剝離脫落，抑制細(xì)胞間間隔增大。對(duì)口服無水乙醇引起的胃粘膜損傷，用馬來酸伊索拉定同樣可抑制胃粘膜上皮細(xì)胞剝離脫落。馬來酸伊索拉定通過增加胃部血流量，以促進(jìn)粘膜再生而發(fā)揮抗?jié)冏饔?，并可克服，潰瘍?fù)發(fā)率高這一缺點(diǎn)。目前臨床上治療胃潰瘍采取的較好方法是H2受體拮抗劑與馬來酸伊索拉定聯(lián)合用藥。H2受體拮抗劑與H2受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合作用于泌酸過程的第一步，抑制組胺對(duì)胃酸分泌的刺激作用，使胃酸分泌減少。這樣更有利于馬來酸伊索拉定在低酸環(huán)境中增強(qiáng)粘膜防御機(jī)能，發(fā)揮胃粘膜保護(hù)作用。治療效果明顯優(yōu)于單劑量給藥。為了觀察馬來酸伊索拉定與 H2受體拮抗劑聯(lián)合治療胃潰瘍的效果，報(bào)道稱用馬來酸伊索拉定與雷尼替丁(選擇性的H2 受體拮抗劑)治療胃潰瘍30例,方法4mg/次，I次/天,雷尼替丁 150mg/次,2次/天,治療8周后胃鏡檢查，結(jié)果治愈率93. 3%，自覺癥狀中等以上的改善率為96. 7%。與H2受體拮抗劑相比，質(zhì)子泵抑制劑PPIs是治療消化性潰瘍更先進(jìn)的一類藥物， 通過高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺桿菌來達(dá)到治療潰瘍的目的。長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，在受體和第二信使的作用下，位于胃壁細(xì)胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP獲得能量，通過 H+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，將胞漿內(nèi)H+泵入胃腔，再與Cr形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的藥物必須具有3個(gè)結(jié)構(gòu)部分吡啶環(huán)、SO基和苯并咪唑環(huán)。目前幾種上市的PPIs多為苯并咪唑類衍生物，它通過對(duì)吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強(qiáng)其抑制胃酸的功能。目前中國市場(chǎng)上的質(zhì)子泵抑制劑主要有奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑等。奧美拉唑是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，1988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發(fā)成功，以商品名 “Antra”在瑞士首先上市。1989年通過FDA審批后在美國上市，用于治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，目前是阿斯利康公司旗下的主要品種之一。其是一種單烷氧基吡啶化合物，與IT/K+-ATP酶有2個(gè)結(jié)合部位，可選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制壁細(xì)胞膜中的H+/ K+-ATP酶。目前國內(nèi)外上市的均為單方制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種以馬來酸伊索拉定原料藥和奧美拉唑原料藥為主藥，兩者的重量比例為I : 15-25，以交聯(lián)聚維酮，乳糖，玉米淀粉，微晶纖維素，羥丙基纖維素，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉(SLS)，磷酸二鈉為輔料，以白色歐巴代為包衣制成片劑的復(fù)方制劑。其中質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑可使?jié)冊(cè)缙谥斡?，馬來酸伊索拉定可用于H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑后的維持療法，是防止?jié)儚?fù)發(fā)的有效藥物。在本發(fā)明的實(shí)施例中，提供的復(fù)方制劑中，以制劑總重為基，含有馬來酸伊索拉定原料藥1_2%，奧美拉唑原料藥20-40% (馬來酸伊索拉定原料藥和奧美拉唑原料藥，兩者的重量比例約為I : 15-25)，交聯(lián)聚維酮5-10%，乳糖20-60%，玉米淀粉5-15%，微晶纖維素10-20 %，羥丙基纖維素1-3 %，硬脂酸鎂2-8 %，十二烷基硫酸鈉(SLS) 5-10 %，磷酸二鈉2-5%，以2-4%的白色歐巴代為包衣制成片劑的復(fù)方制劑。本發(fā)明提供的復(fù)方制劑可以治療胃潰瘍并可以通過質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃癌的發(fā)生，兩者聯(lián)合用藥具有良好療效，提高胃潰瘍的治療效果。本發(fā)明還提供所述馬來酸伊索拉定奧美拉唑復(fù)方制劑的方法，包括以下步驟步驟I)片芯的制備稱取乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過篩后與蘭索拉唑及十二烷基硫酸鈉混合均勻；壓大片，以過篩制粒；加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓片，控制片芯硬度；步驟2)配制隔離衣液取歐巴代在攪拌條件下加入乙醇中，分散均勻后加入純化水?dāng)嚢?；步驟3)包薄膜衣以步驟2)所制備的隔離衣液對(duì)步驟I)得到的片芯包薄膜衣， 增重 1% -10% ；步驟4)配制腸溶衣液取處方量歐巴代在攪拌下加入到乙醇中，繼續(xù)攪拌；步驟5)包腸溶衣步驟4)所制備的腸溶衣液對(duì)步驟3)得到的薄膜衣片包腸溶衣，增重5% -30% ο作為優(yōu)選，步驟I)為乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉所述過篩為過80目篩，壓大片以過篩制粒的過篩為過18目篩。作為優(yōu)選，步驟I)所述的控制片芯硬度為2-10kg。作為優(yōu)選，步驟2)及步驟4)所述乙醇的濃度為75-100%。作為優(yōu)選，步驟2)加入純化水及步驟4)的攪拌時(shí)間為20_100mim。作為優(yōu)選，步驟2)所述的歐巴代為Y-1-7000 ;步驟4)所述的歐巴代為0Y_P，91S 型。本發(fā)明提供的馬來酸伊索拉定奧美拉唑復(fù)方制劑中，馬來酸伊索拉定含量不低于標(biāo)示量的70. 0-98. 0%，不高于標(biāo)示量的100. 5-120. O % ;奧美拉唑含量不低于 50. 5-99. 5%。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中的聯(lián)合用藥藥效實(shí)驗(yàn)顯示，與奧美拉唑單方制劑相比，本發(fā)明的復(fù)方制劑的治愈率提高，6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)潰瘍復(fù)發(fā)率明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明公開了一種治療胃潰瘍的復(fù)方制劑及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的復(fù)方制劑及制備方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實(shí)施例I :本發(fā)明所述復(fù)方制劑配方馬來酸伊索拉定原料藥1-2 %，奧美拉唑原料藥20-40 % (馬來酸伊索拉定原料藥和奧美拉唑原料藥，兩者的重量比例約為I : 15-25)，交聯(lián)聚維酮5-10%，乳糖20-60%，玉米淀粉5-15%，微晶纖維素10-20%，羥丙基纖維素1_3%，硬脂酸鎂2-8%，十二烷基硫酸鈉(SLS) 5-10%，磷酸二鈉2-5%，以2-4%的白色歐巴代為包衣制成片劑，所述百分比以制劑總重為基。其具體制備方法如下步驟I)片芯的制備①稱取乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過80目篩備用；②稱取蘭索拉唑與上述已過篩的乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以及十_■燒基硫酸納混合均勻；③壓大片，過80目篩制粒；④加入硬脂酸鎂，混合均勻；⑤壓片，控制片芯硬度為2-10kg。步驟2)配制隔離衣液。取歐巴代(Y-1-7000)，攪拌條件下加入濃度為75-100%的乙醇中，攪拌至分散， 然后加入純化水?dāng)嚢?，攪拌時(shí)間為20-100mim。步驟3)包薄膜衣，以步驟2)所制備的隔離衣液對(duì)步驟I)得到的片芯包薄膜衣。步驟4)配制腸溶衣液取歐巴代(0Y_P，91S型)在攪拌下加入到濃度為75-100%的乙醇中，繼續(xù)攪拌，攪拌時(shí)間為20-100min ；步驟5)包腸溶衣。實(shí)施例2主藥馬來酸伊索拉定原料藥1%，奧美拉唑原料藥20%，馬來酸伊索拉定原料藥和奧美拉唑原料藥，兩者的重量比例約為I : 20，輔料交聯(lián)聚維酮5 %，乳糖49 %，玉米淀粉7 %，微晶纖維素10 %，羥丙基纖維素
I%，硬脂酸鎂2 %，十二烷基硫酸鈉(SLS) 3 %，磷酸二鈉2 %，以2-4%的白色歐巴代為包衣，參照實(shí)施例I所述方法制成片劑。實(shí)施例3主藥馬來酸伊索拉定原料藥2%，奧美拉唑原料藥30%，馬來酸伊索拉定原料藥和奧美拉唑原料藥，兩者的重量比例約為I : 15，輔料交聯(lián)聚維酮10%，乳糖20%，玉米淀粉10%，微晶纖維素15%，羥丙基纖維素I %，硬脂酸鎂2 %，十二烷基硫酸鈉(SLS) 5 %，磷酸二鈉5 %，以2-4%的白色歐巴代為包衣，參照實(shí)施例I所述方法制成片劑。
實(shí)施例4主藥馬來酸伊索拉定原料藥1%，奧美拉唑原料藥25%，馬來酸伊索拉定原料藥和奧美拉唑原料藥，兩者的重量比例約為I : 15-25，輔料交聯(lián)聚維酮8 %，乳糖20 %，玉米淀粉15 %，微晶纖維素20 %，羥丙基纖維素
2%，硬脂酸鎂8 %，十二烷基硫酸鈉(SLS) 7 %，磷酸二鈉2 %，以2-4%的白色歐巴代為包衣，參照實(shí)施例I所述方法制成片劑。實(shí)施例5 :對(duì)馬來酸伊索拉定奧美拉唑復(fù)方制劑進(jìn)行質(zhì)量研究(I)馬來酸伊索拉啶參照高效液相(中國藥典1995年版二部附錄V D)測(cè)定。條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇乙腈水= 2:2: 6為流動(dòng)相(滴加磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3. O 4.0)，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。理論板數(shù)按伊索拉定堿基峰計(jì)算應(yīng)不低于3000，伊索拉定堿基峰與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。內(nèi)標(biāo)溶液的制備取對(duì)乙酰氨基苯甲醚，加甲醇制成每毫升中含I. Omg馬來酸伊索拉定的溶液。測(cè)定方法取經(jīng)過110°C干燥4小時(shí)的馬來酸伊索拉定對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇溶解制成每毫升中含I. Omg的溶液，精密量取該溶液與內(nèi)標(biāo)溶液各5ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻；取10μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取供試品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于馬來酸伊索拉定5mg)，置50ml量瓶中，加甲醇適量，振搖使溶解，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液5ml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液10 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。(2)奧美拉唑取待測(cè)品O. 2g，乙醇-水(4 I) 50ml溶解，電位滴定法，O. lmol/L氫氧化鈉滴定液滴定，Iml NaOH滴定液=34. 54mg奧美拉唑。實(shí)施例6 :馬來酸伊索拉定奧美拉唑兩主藥重量比例約為I : 15-25時(shí)此復(fù)方制劑的效果馬來酸伊索拉定與奧美拉唑復(fù)方制劑配方馬來酸伊索拉定原料藥1_2%，奧美拉唑原料藥20-40% (其中馬來酸伊索拉定和奧美拉唑的重量比例約為I : 15-25)，交聯(lián)聚維酮5-10 %，乳糖20-60 %，玉米淀粉5-15 %，微晶纖維素10-20 %，羥丙基纖維素1_3 %， 硬脂酸鎂2-8%，十二烷基硫酸鈉(SLS) 5-10%，磷酸二鈉2-5%，以2_4%的白色歐巴代為包衣制成片劑。奧美拉唑制劑配方奧美拉唑原料藥20-45%，交聯(lián)聚維酮5-10%，乳糖20-60%， 玉米淀粉5-15%，微晶纖維素10-20%，羥丙基纖維素1_3%，硬脂酸鎂2-8%，十二烷基硫酸鈉(SLS) 5-10%，磷酸二鈉2-5%，以2-4%的白色歐巴代為包衣制成片劑。本研究的目的是研究復(fù)方制劑中馬來酸伊索拉定與奧美拉唑重量比例約為 I 15-25時(shí)治療潰瘍的療效。將接受內(nèi)鏡檢查與活檢，確定為良性潰瘍并符合下列條件者(I)潰瘍直徑3_25mm之間，潰瘍數(shù)目不超過2個(gè)，處于活動(dòng)期(Al或A2) ； (2)無十二指腸潰瘍；(3)無嚴(yán)重并發(fā)癥；(4)無胃部手術(shù)史；(5)無攝入非留體類抗炎藥史；(6) 無嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器的疾患；(7)無妊娠及哺乳。實(shí)驗(yàn)方法共有111例患者入選本文觀察對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分入A組與B組。A組57 例，男性30例，女性27例，平均年齡(35. 10 + 8. 5)歲；B組54例，男性28例，女性26例， 平均年齡(36.90±7.62)歲。兩組的臨床一般資料(性別、年齡、病程、潰瘍大小、疼痛以及其他病情等)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。A組患者服用馬來酸伊索拉定與奧美拉唑復(fù)方制劑I片/次，I次/d。B組服用奧美拉唑制劑I片/次，I次/d。療程均為6周，治療期間均不加用其他制酸劑及保護(hù)黏膜藥物。觀察指標(biāo)I. I (I)治療期間每2周在門診隨訪I次，記錄癥狀變化及副作用；⑵治療前及治療結(jié)束后3d內(nèi)由同一位醫(yī)生作內(nèi)鏡檢查(包括病理檢查)，觀察潰瘍愈合情況；(3)用藥前及療程完成后檢測(cè)血、尿常規(guī)及肝、腎功能。I. 2內(nèi)鏡療效判定標(biāo)準(zhǔn)(I)治愈潰瘍及炎癥均消失；(2)有效潰瘍消失或潰瘍面積縮小50%以上，其周圍組織炎性反應(yīng)減輕或消退；(3)無效潰瘍面積無變化或縮小不到 50%。I. 3隨訪對(duì)潰瘍愈合患者在療程結(jié)束后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪，統(tǒng)計(jì)潰
瘍復(fù)發(fā)率。I. 4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13. O統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)數(shù)資料組間比較采用x 2檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果兩組潰瘍愈合情況的比較A組治愈53例(93. O % )，有效4例(7. O % )，B組治愈 40例(74. 1% ),有效9例(16. 7% ),無效5例(9. 3% )，兩組治愈率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P < O. 05)。(I)兩組胃潰瘍復(fù)發(fā)率比較見表I。表I兩組胃潰瘍復(fù)發(fā)率比較
權(quán)利要求
1.一種治療胃潰瘍的復(fù)方制劑，其特征在于，復(fù)方制劑中活性成分馬來酸伊索拉定和奧美拉唑的重量比為I : 15-25。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方制劑，其特征在于，以制劑總重為基，馬來酸伊索拉定百分含量為1_2%，奧美拉唑百分含量為20-40%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特征在于，以制劑總重為基，輔料百分含量為交聯(lián)聚維酮5-10 %，乳糖20-60 %，玉米淀粉5-15 %，微晶纖維素10-20 %，羥丙基纖維素1-3%，硬脂酸鎂2-8%，十二烷基硫酸鈉5-10%，磷酸二鈉2-5%，歐巴代2_4%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑的劑型為片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟I)片芯的制備稱取乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過篩，與蘭索拉唑及十二烷基硫酸鈉混合均勻；壓大片，過篩制粒；加入硬脂酸鎂，混合均勻；壓片，控制片芯硬度；步驟2)配制隔離衣液取O. 5-1. 0%的歐巴代在攪拌條件下加入乙醇中，分散均勻后加入純化水?dāng)嚢?；步驟3)包薄膜衣以步驟2)所制備的隔離衣液對(duì)步驟I)得到的片芯包薄膜衣；步驟4)配制腸溶衣液取I. 5-3. 0%的歐巴代在攪拌下加入到乙醇中，繼續(xù)攪拌； 步驟5)包腸溶衣步驟4)所制備的腸溶衣液對(duì)步驟3)得到的薄膜衣片包腸溶衣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟I)所述的控制片芯硬度為2-10kg。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2)及步驟4)所述乙醇濃度為 75-100%。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2)加入純化水?dāng)嚢杓安襟E4)所述攪拌的時(shí)間為20-1OOmim。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述的歐巴代為Y-1-7000， 步驟4)所述的歐巴代為0Y-P，91S型。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種治療胃潰瘍的復(fù)方制劑，其活性成分馬來酸伊索拉定原料藥和奧美拉唑原料藥的重量比為1∶15-25。本發(fā)明還具體公開了含有馬來酸伊索拉定原料藥1-2％，奧美拉唑原料藥20-40％，交聯(lián)聚維酮5-10％，乳糖20-60％，玉米淀粉5-15％，微晶纖維素10-20％，羥丙基纖維素1-3％，硬脂酸鎂2-8％，十二烷基硫酸鈉5-10％，磷酸二鈉2-5％，以2-4％的白色歐巴代為包衣制成片劑的一種抗?jié)兊膹?fù)方制劑及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102579453SQ201210076709
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月21日
發(fā)明者凌娟, 吳艷, 張國輝, 戴向榮, 李小羿 申請(qǐng)人:兆科藥業(yè)(合肥)有限公司