專利名稱：可注射參麥溫度敏感型原位凝膠制劑及其制備方法
可注射參麥溫度敏感型原位凝膠制劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，更具體是涉及一種具有抗炎作用，尤其是應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎、 病毒性心肌炎等新型植入型給藥的參麥溫度敏感型原位凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
原位凝膠的形成機(jī)制是利用高分子材料對(duì)外界刺激的響應(yīng)，使聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液轉(zhuǎn)化成凝膠的過(guò)程。其中不同高分子材料對(duì)原位凝膠的形成有直接的影響。由于原位凝膠的形成特點(diǎn)，使其具有制備簡(jiǎn)單、滯留時(shí)間長(zhǎng)、與給藥部位的組織親和力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于緩控釋制劑的制備。
植入劑是一類經(jīng)手術(shù)切開(kāi)植入或采用特制注射器導(dǎo)入皮下或其他靶向部位的給藥系統(tǒng)?？捎糜诳鼓[瘤藥、胰島素給藥、心血管疾病的治療、眼部用藥等方面。具有延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、藥物恒釋、避免首過(guò)效應(yīng)、生物活性強(qiáng)、患者依從性強(qiáng)并且減少給藥造成的刺激和疼痛等特點(diǎn)。
參麥注射液是由紅參、麥冬制備而成，主要含有人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮、人參多糖和麥冬多糖等。其中人參皂苷是免疫增強(qiáng)劑、免疫調(diào)節(jié)劑，可直接作用于癌細(xì)胞，通過(guò)誘導(dǎo)其凋亡而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，它還具有恢復(fù)骨髓造血功能和升高血紅蛋白的作用，通過(guò)影響代謝和調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)疾病的抵抗能力。人參多糖可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能， 用于減輕腫瘤放化療引起的副作用。因此參麥具有較強(qiáng)的抗炎活性，用于骨關(guān)節(jié)炎、病毒性心肌炎等。目前參麥應(yīng)用于臨床，局部注射治療骨關(guān)節(jié)炎已成為研究熱點(diǎn)。針對(duì)以上參麥制劑的特點(diǎn)，本專利以植入給藥為途徑，以原位凝膠為手段，制備了參麥溫度敏感型原位凝膠制劑。該制劑安全有效、生物利用度高、性能穩(wěn)定、質(zhì)量可控、制備簡(jiǎn)單、給藥方便、黏附性強(qiáng)、易于清潔、患者依從性強(qiáng)，尤其適用于不能頻繁給藥或頻繁給藥困難的患者。
經(jīng)查閱文獻(xiàn)和專利，未檢索到參麥溫度敏感型原位凝膠制劑的資料。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)參麥注射給藥生物利用度低、給藥頻繁等不足之處，特提供一種療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、制備簡(jiǎn)單、使用方便、患者依從性強(qiáng)、無(wú)毒副作用和不良反應(yīng)、 減少給藥次數(shù)、生物利用度高的中藥新劑型——可注射參麥溫度敏感型原位凝膠及其制備方法。該藥物具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈之功效，用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、 病毒性心肌炎、骨關(guān)節(jié)炎等。
本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案予以實(shí)施
1.本發(fā)明的處方
1)本發(fā)明的處方由參麥提取物、原位凝膠基質(zhì)、其它藥劑學(xué)必要的輔料及蒸餾水組成。其中參麥提取物占本發(fā)明重量百分比的0. 01% 20. 00%，優(yōu)選5. 00% 10. 00%。
2)本發(fā)明中原位凝膠基質(zhì)可以是溫度敏感型材料的一種或幾種聯(lián)用，其中溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)包括泊洛沙姆、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羥乙基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選泊洛沙姆。
2.本發(fā)明制備方法為按處方比例取參麥提取物置部分蒸餾水中，得參麥水液；另按處方比例取藥用輔料置參麥水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸餾水補(bǔ)足處方量，混合均勻；或按處方比例取藥用輔料置部分蒸餾水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后與前述參麥水液及余量蒸餾水混合均勻，得棕色澄明膠液，灌裝，即得。
3.本發(fā)明制備的產(chǎn)品以膠凝溫度為主要的制劑學(xué)質(zhì)量控制指標(biāo)，其膠凝溫度范圍為33 37°C，優(yōu)選33 35°C ；膠凝溫度的測(cè)定方法有粘度計(jì)測(cè)定法和流變儀測(cè)定法。
4.本發(fā)明制備的產(chǎn)品在室溫或低溫條件下為棕色、澄明均一的溶液，性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控；進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)槌蚊鞯陌牍腆w凝膠。
5.本發(fā)明制備的產(chǎn)品具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈之功效，可用于病變部位的局部給藥，適用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、骨關(guān)節(jié)炎等。本發(fā)明為植入給藥制劑，克服了參麥注射液的生物利用度低、不易給藥和不易儲(chǔ)存、給藥后因遺漏而造成污染衣物或給藥劑量不準(zhǔn)確、患者順應(yīng)性差等問(wèn)題，具有起效迅速、生物利用度高、延長(zhǎng)釋藥周期、降低給藥劑量，避免植入劑開(kāi)刀植入時(shí)對(duì)患者造成的痛苦等優(yōu)點(diǎn)。


圖1不同濃度P407的粘度-溫度變化曲線
圖217% P407與不同濃度P188的粘度-溫度變化曲線
圖3可注射參麥溫度敏感型原位凝膠不同溫度時(shí)的剪切速率-粘度曲線
圖4可注射參麥溫度敏感型原位凝膠的體外釋放曲線具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但它們并非試圖在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
參麥提取物的制備
將紅參片切薄片，粉碎，90%乙醇浸漬后加熱回流提取6次，每次使用3倍量90% 乙醇作為提取溶媒，提取時(shí)間為2h/次，合并提取液，4°C冷藏，濾過(guò)，回收乙醇至每毫升含生藥0.3g，加(g/ml)活性炭攪拌lh，濾過(guò)，濾液用10%氫氧化鈉調(diào)至近中性，靜置，濾液濃縮至無(wú)醇味，備用。取麥冬，剪碎，稱重，加90 %乙醇浸漬后加熱回流提取2次，每次 90%乙醇用量為3倍量，提取時(shí)間為2h/次，合并提取液，回收乙醇至每毫升含生藥0. 3g， 4°C冷藏，濾過(guò)，加(g/ml)活性炭攪拌lh，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，備用。將紅參提取液與麥冬提取液混合均勻，濃縮至半流體稠膏狀，真空干燥，即得。
實(shí)施例2
溫度敏感型基質(zhì)泊洛沙姆407的篩選
分別配制15%、16%、17%和18%的泊洛沙姆407 (P407)水溶液，攪拌均勻，4°C冷藏過(guò)夜至完全溶解，測(cè)定各樣品溶液的膠凝溫度、粘度和膠凝時(shí)間，并繪制粘度-溫度變化曲線。篩選標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境溫度由30°C至36°C時(shí)，體系由液態(tài)發(fā)生相變向半固體狀態(tài)轉(zhuǎn)變，且黏度逐漸增大；環(huán)境溫度在37°C時(shí)，體系可形成半固體凝膠狀態(tài)在給藥部位形成藥物貯庫(kù)。4結(jié)果顯示，①隨P407濃度的增加，膠凝溫度呈下降趨勢(shì)；②15% P407膠凝時(shí)間121s ；16% P407膠凝時(shí)間Ills ；17% P407膠凝時(shí)間80s ；18% P407膠凝時(shí)間62s。不同濃度泊洛沙姆407對(duì)溫度的響應(yīng)速率大小關(guān)系為18%> 17%> 16%> 15% P407 ；③15% P407平均膠凝溫度高于37. 680C，不符合標(biāo)準(zhǔn)；16%、17%和18% P407平均膠凝溫度均低于37°C，符合標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1不同濃度P407的平均膠凝溫度及平均粘度(n = 3)
權(quán)利要求
1.一種可注射參麥溫度敏感型原位凝膠制劑，其特征在于IOOg所述原位凝膠的處方為參麥提取物0. 01-20. OOg,藥用輔料1. 00-40. OOg,蒸餾水補(bǔ)足余量。
2.權(quán)利要求1所指藥用輔料包括溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)，以及其它藥劑學(xué)上必要的輔料。
3.權(quán)利要求1中參麥提取物為自制參麥提取物，其特征指紅參藥材經(jīng)提取精制所得紅參提取物和麥冬藥材經(jīng)提取精制所得提取物按一定比例混合，或者是由紅參藥材、麥冬藥材按一定比例混合后經(jīng)提取精制所得提取物，參麥提取物中人參皂苷Rb1的含量為 0. 3462mg · g-1。
4.權(quán)利要求2所指溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)包括泊洛沙姆、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羥乙基纖維素中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求2所述的其它藥劑學(xué)上必要的輔料包括1)增稠劑為甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素類及纖維素衍生物的一種或幾種。2)抗氧劑為亞硫酸鹽類、硫代甘油、硫代山梨酸、巰基醋酸、鹽酸半胱氨酸、抗壞血酸、依地酸二鈉的一種或幾種。3)增塑劑包括聚乙二醇類、甘油、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油及藥劑學(xué)其它常用增塑劑的一種或幾種。4)增溶劑包括羥丙基環(huán)糊精、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸醇醚類、有機(jī)酸及其鹽類、酰胺或胺類化合物、聚乙二醇類、多元醇中的一種或幾種。5)防腐劑羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯銨、苯甲酸鈉、 山梨酸鉀、硫柳汞以及季銨鹽類化合物的一種或幾種。6)等滲、等張調(diào)節(jié)劑包括甘露醇、山梨醇、枸櫞酸鈉、氯化鈉中的一種或幾種。7)ρΗ調(diào)節(jié)劑二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或鹽酸等酸類的一種或幾種。
6.權(quán)利要求1中一種可注射參麥溫度敏感型原位凝膠制劑的制備方法，其特征在于按下述方法制成(a)提取純化方法參考WS3-B-3828-98標(biāo)準(zhǔn)中參麥注射液的制法得到參麥提取物；(b)按處方比例取藥用輔料置參麥水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸餾水補(bǔ)足處方量，混合均勻；或按處方比例取藥用輔料置部分蒸餾水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后與 (a)步驟所得參麥水液及余量蒸餾水混合均勻，得棕色澄明膠液，灌裝，即得。
7.權(quán)利要求1所述可注射參麥溫度敏感型原位凝膠制劑應(yīng)用于植入給藥，在室溫及低溫條件下為棕色、澄明均一的溶液，性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控；進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)槌蚊鞯陌牍腆w凝膠，并以膠凝溫度為主要的制劑學(xué)質(zhì)量控制指標(biāo)，其膠凝溫度范圍為33 35°C ；膠凝溫度的測(cè)定方法有粘度計(jì)測(cè)定法和流變儀測(cè)定法。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥制劑領(lǐng)域，涉及一種可注射參麥溫度敏感型原位凝膠制劑及其制備方法。本發(fā)明由參麥提取物與本領(lǐng)域公認(rèn)的原位凝膠基質(zhì)及其它藥劑學(xué)必要輔料制成，并闡明了制備方法。本發(fā)明在低溫或室溫條件下為自由流動(dòng)的液體，患者用藥后因溫度變化形成半固體凝膠，具有療效確切、性能穩(wěn)定、制備簡(jiǎn)單、給藥方便、患者順應(yīng)性強(qiáng)、無(wú)毒副作用和不良反應(yīng)、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明具有益氣固脫，養(yǎng)陰生津，生脈之功效，適用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、骨關(guān)節(jié)炎等。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102552678SQ20121006397
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者楊洪軍, 熊欣, 陳燕軍, 頊佳音 申請(qǐng)人:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所