專利名稱：透析患者用輸液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及透析患者用輸液，并且特別地涉及用于接受血液透析、血液透析過濾或其它血液透析治療的透析患者貧血的療法。本發(fā)明也涉及用于改善慢性腎衰竭患者貧血的方法，該方法需要降低促紅細(xì)胞生成素(EPO)的量，EPO是給慢性腎衰竭患者施用以治療貧血的造血激素。
背景技術(shù)：
血液透析(HD)是用來治療慢性腎衰竭患者的一種血液凈化技術(shù)。血液透析的一個難題是它不僅從患者身體除去排泄物，也除去有用成分，例如氨基酸。近來，長期治療的透析技術(shù)常常并發(fā)已知為透析相關(guān)的淀粉樣變性的病癥狀，它是中分子蛋白質(zhì)β_2微球蛋白(MW= 11800)積聚發(fā)展而來的。為防止淀粉樣變，許多這類技術(shù)中使用高效膜來除去 β-2微球蛋白。然而連同微球蛋白，高效膜也除去血清白蛋白(MW為數(shù)萬)。結(jié)果，患者會遭受醫(yī)源性營養(yǎng)不良。由于白蛋白和氨基酸在透析過程中不斷損失，從而出現(xiàn)肌溶解或蛋白質(zhì)分解代謝。蛋白分解代謝在血液透析(HD)中比在血液過濾透析(HFD，它以積極除去溶質(zhì)為目的而進(jìn)行)中更為顯著。營養(yǎng)不良嚴(yán)重地影響著患者的預(yù)后，故而改善透析患者的營養(yǎng)狀況是極其重要的課題。除極少數(shù)例子之外，慢性腎衰竭并發(fā)貧血(具體稱作“腎性貧血”)。嚴(yán)重貧血的患者短距離步行時容易引起呼吸困難。嚴(yán)重腎性貧血也可導(dǎo)致日常生活活動(ADL)減少并引起心力衰竭和其它繼發(fā)性并發(fā)癥。因此，腎性貧血對于透析患者而言是一個嚴(yán)重的問題。透析患者貧血最大的原因是造血激素促紅細(xì)胞生成素(EPO)的產(chǎn)生障礙。目前大多數(shù)接受透析的患者也接受EPO以治療他們的貧血。營養(yǎng)不良的透析患者一般表現(xiàn)出對 EPO的低應(yīng)答。換而言之，在這些患者中，EPO的普通給藥量對貧血不具有充分的效果。因此營養(yǎng)不良的透析患者常需要以大劑量施用ΕΡ0。最近的研究報道了透析患者貧血的EPO療法不僅改善貧血本身，也改善患者的營養(yǎng)狀況(參見，例如非專利文獻(xiàn)1-6)。該發(fā)現(xiàn)暗示了貧血用EPO療法可能是營養(yǎng)狀況改善的原因。如上所述，在透析中，血清白蛋白和氨基酸被快速地從患者血液除去。這樣劇烈的變化并不是健康人所通常經(jīng)歷的，它導(dǎo)致透析患者在透析過程中嚴(yán)重營養(yǎng)不良。腎衰竭患者的代謝性酸中毒、腎性貧血、炎癥和其它癥狀也能引發(fā)氨基酸和蛋白質(zhì)的分解代謝，導(dǎo)致
營養(yǎng)不良。避免血液中的這種快速變化的一個有效途徑是持續(xù)地輸入氨基酸，它可以迅速地補(bǔ)充透析中損失的氨基酸。在遭受健康人從未經(jīng)歷過的氨基酸缺乏的透析患者中，補(bǔ)充透析中損失的氨基酸極為重要。損失的氨基酸的補(bǔ)充可防止或減輕透析過程中的營養(yǎng)不良或蛋白質(zhì)分解代謝。從該觀點出發(fā)，通過補(bǔ)充氨基酸，尤其是必需氨基酸來改善透析患者的營養(yǎng)狀況被視為改善這類患者貧血的最有效方法。這種改善貧血的途徑可降低對透析患者施用的 EPO的給藥量。盡管已經(jīng)開發(fā)了用于腎衰竭患者的各種氨基酸制劑，但尚未存在文獻(xiàn)或報告記載這些藥物用在透析患者中改善與營養(yǎng)不良并發(fā)的貧血這一用途或使用這些藥物來降低EPO 給藥量的好處。高磷血癥通常被定義為血清磷水平升高到5. Omg/dL或更高的情形。高磷血癥由 ⑴細(xì)胞釋放磷的增多，(ii)攝入磷的增多或(iii)腎磷排泄的減少所引起。由于諸如腎衰竭等腎功能障礙而使腎小球濾過率(GFR)降低到正常水平的30%以下時，血清磷水平也
>曰夕O因此，腎衰竭患者容易具有高血清磷水平，并被建議避免肉類和牛奶等富含磷的食品。這也促使白蛋白和氨基酸的降低，從而導(dǎo)致顯著的蛋白質(zhì)分解代謝。血清磷水平的升高引起血液中磷與鈣的結(jié)合，它可導(dǎo)致異位鈣化，其是動脈硬化的主要原因。除了節(jié)食，目前還使用磷結(jié)合劑(例如鹽酸司維拉姆和沉淀碳酸鈣(非專利文獻(xiàn) 7)來防止血清磷水平的升高。然而，由于磷在肌溶解和骨發(fā)育不全狀態(tài)下未被充分地利用， 所以降低血清磷水平僅被視為一種對癥療法而被當(dāng)作是最后的手段。因此，期望的療法是通過將血清磷水平一直控制在合適的范圍內(nèi)來使磷可用，而不是簡單地降低磷水平。優(yōu)選在接受透析的腎衰竭患者中，以特別的給藥量施用高磷血癥治療用磷結(jié)合劑，以使血清磷水平保持在低于6. Omg/L的水平。根據(jù)血清磷水平調(diào)整給藥量。然而，如上所述，通過磷結(jié)合劑調(diào)整該血清磷水平只是對癥療法而被當(dāng)作是最后的手段。如上所述，在透析過程中血清白蛋白和氨基酸被快速地從患者血液中除去。結(jié)果， 透析患者會經(jīng)受嚴(yán)重的蛋白質(zhì)分解代謝。為防止該情形，通過持續(xù)地輸入氨基酸，快速補(bǔ)充在透析中損失的氨基酸來補(bǔ)償氨基酸的損失。補(bǔ)充的氨基酸防止或改善透析中的營養(yǎng)不良或蛋白質(zhì)分解代謝，由此抑制肌溶解引起的血清磷水平升高。通過該方式，血清磷水平可得到控制。盡管已經(jīng)有多種氨基酸制劑可用于腎衰竭的患者，但尚未存在文獻(xiàn)或報告記載用這些藥物將透析患者的血清磷水平控制在合適范圍內(nèi)的用途。非專利文獻(xiàn)I =Gunnell J.，et al. Am. J. Kid. Dis.，33，63-71 (1999)非專利文獻(xiàn)2 :Balaskaa E. V. , et al. Miner Electrolyte Metab. , 25, 324-332(1999)非專利文獻(xiàn)3 =Navarro J. F.，et al. Am. J. Clin. Nutr.，71，765-773 (2000)非專利文獻(xiàn)4:Serna-Thome M. G. , et al. Curr. Opinion Clin. Nutr. Metab. Care 5,293-296(2002)非專利文獻(xiàn)5 Pupim L. B.，et al. :J. Clin. Invest.，110，483-492 (2002)非專利文獻(xiàn)6 Pupim L. B.，et al. J. Am. Soc. Nephrol.，15，1920-1926 (2004)
非專利文獻(xiàn) 7 Japanese Pharmacopoeia 14th ed. , Paragraphs regarding precipitated calcium carbonate

發(fā)明內(nèi)容
基于上述技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r，本發(fā)明的目的在于提供用于治療接受血液透析的慢性腎衰竭患者貧血的藥物制劑。所述藥物制劑通過改善患者的營養(yǎng)不良來防止或改善貧血。本發(fā)明的目的也在于提供改善透析患者中貧血的方法。本發(fā)明的目的還在于提供降低向透析患者施用的促紅細(xì)胞生成素的給藥量的方法。本發(fā)明的目的還在于提供控制接受血液透析的慢性腎衰竭患者血清磷水平的藥物制劑。所述藥物制劑通過改善患者的營養(yǎng)不良而將血清磷水平控制在特定范圍內(nèi)。本發(fā)明的目的還在于提供抑制接受血液透析的慢性腎衰竭患者蛋白質(zhì)分解代謝的藥物制劑。本發(fā)明的目的還在于提供在透析患者中，使用血漿?；撬崴阶鳛橹笜?biāo)，抑制肌溶解或蛋白質(zhì)分解代謝的方法。在為了實現(xiàn)上述目的而進(jìn)行的研究過程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)連續(xù)輸入氨基酸溶液以補(bǔ)充血液透析中損失的氨基酸能改善透析患者的貧血，并且作為結(jié)果，可有效減少促紅細(xì)胞生成素的給藥量。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)連續(xù)輸入該氨基酸溶液改善透析患者的營養(yǎng)狀況，使得患者的血清磷水平可控制在最佳范圍內(nèi)。這些發(fā)現(xiàn)最終導(dǎo)致本發(fā)明。已知?；撬嵴Ｒ韵喈?dāng)高的濃度存在于肌肉中，而以低濃度存在于血液中?；撬釢舛仍诩∪庵泻推湓谘獫{中的比正常為300以上。然而,晚期肌溶解或蛋白質(zhì)分解代謝引起?；撬後尫诺窖褐校瑢?dǎo)致高血漿?；撬崴健１景l(fā)明人已發(fā)現(xiàn)血漿?；撬崴娇捎米骷∪芙夂偷鞍踪|(zhì)分解代謝的指標(biāo)，并且上述氨基酸溶液的連續(xù)輸入可基于該指標(biāo)進(jìn)行以改善透析患者的蛋白質(zhì)分解代謝。因而，本發(fā)明的第一方面涉及治療接受透析的患者貧血的藥物制劑。該第一方面的基本實施方案，第(I)發(fā)明包括藥物制劑其含有至少一種必需氨基酸的氨基酸輸液。該第一方面的更具體的實施方案，第(2)發(fā)明包含上述第(I)發(fā)明的藥物制劑， 其中所述氨基酸輸液具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、 L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纟顏氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，必需氨基酸非必需氨基酸的比為2. 5以上。該第一方面的最具體實施方案，第(3)發(fā)明包含上述第(I)發(fā)明的藥物制劑，其中
所述氨基酸輸液具有下述氨基酸組成L-異亮氨酸 L-亮氨酸
L-賴氨酸(作為醋酸鹽)
L-蛋氨酸
L-苯丙氨酸
L-蘇氨酸
L-色氨酸
L-纈氨酸
L-丙氨酸
L-精氨酸
L-天冬氨酸
L-谷氨酸
L-組氨酸
L-脯氨酸
L-絲氨酸
L-酪氨酸
甘氨酸
L-半胱氨酸
5.0~ 10.0g/L
8.0~ 12.0g/L 4.5~ 10.5g/L 3.5~6.5g/L 3.5~6.5g/L 1.8~3.3g/L 1.8~3.3g/L
5.0~ lO.Og/L 1.5~4.5g/L 1.5~4.5g/L 0.2 ~ 0.4g/L 0.2 ~ 0.4g/L 1.8~3.3g/L 1.0~3.0g/L 0.5~ 1.5g/L 0.3 ~ 0.7g/L 1.2~ l_7g/L 0.2 ~ 0.4g/L。優(yōu)選將本發(fā)明的第一方面所述藥物制劑通過泵持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。本發(fā)明的第二方面涉及用于減少接受透析的患者促紅細(xì)胞生成素給藥量的藥物制劑。該第二方面的基本實施方案，第(5)發(fā)明包括藥物制劑,該制劑包含含有至少一種必
需氨基酸的氨基酸輸液。該第二方面的更具體的實施方案，第(6)發(fā)明包含上述第(5)發(fā)明所述的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(2)發(fā)明所述的氨基酸組成。該第二方面的最具體的實施方案，第(6)發(fā)明包含上述第(5)發(fā)明所述的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(3)發(fā)明所述的氨基酸組成。本發(fā)明的第三方面涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的藥物制劑。該第三方面的基本實施方案，第(9)發(fā)明包括藥物制劑，該制劑包含含有至少一種必需氨基酸的
氨基酸輸液。該第三方面的更具體的實施方案，第(10)發(fā)明包含上述第(9)發(fā)明所述的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(2)發(fā)明所述的氨基酸組成。該第三方面的最具體的實施方案，第(11)發(fā)明包含上述第(9)發(fā)明所述的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(3)發(fā)明所述的氨基酸組成。該第三方面的另一個具體實施方案包含該第三方面所述任一藥物制劑，其中透析患者的血清磷水平被控制在3. 5 6. Omg/dL的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的方法，該方法包括給腎衰竭患者施用該第三方面所述的任一藥物制劑，其中透析患者的血清磷水平被控制在3. 5
6.Omg/dL的范圍內(nèi)。本發(fā)明的第四方面涉及抑制接受透析的患者蛋白質(zhì)分解代謝的藥物制劑。該第四方面的基本實施方案，第(13)發(fā)明包括包含氨基酸輸液的藥物制劑，所述氨基酸輸液含有至少一種必需氨基酸。該第四方面的更具體的實施方案，第(14)發(fā)明包含上述第(13)發(fā)明的藥物制劑， 其中所述氨基酸輸液具有上述第(2)發(fā)明的氨基酸組成。該第四方面的最具體的實施方案，第(15)發(fā)明包含上述第(13)發(fā)明的藥物制劑， 其中所述氨基酸輸液具有上述第(3)發(fā)明的氨基酸組成。本發(fā)明的另一個方面，第(17)發(fā)明包括使用血漿?；撬嶙鳛榈鞍踪|(zhì)分解代謝的指標(biāo)，抑制接受透析的患者蛋白質(zhì)分解代謝的方法。又一個方面，第(18)發(fā)明包括測定蛋白質(zhì)分解代謝程度的方法。本發(fā)明的再一個方面涉及給接受透析的患者施用氨基酸輸液的特殊方法。該方面的具體實施方案，第(19)發(fā)明包括包含在透析過程中將所述輸液加壓輸入透析回路的靜脈側(cè)的方法。本發(fā)明的又一個方面涉及在接受透析的患者中，改善貧血、降低促紅細(xì)胞生成素給藥量或抑制蛋白質(zhì)分解代謝的方法，其中本發(fā)明的特殊氨基酸輸液在透析過程中被加壓并持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。該方面的具體實施方案包括下述方法，該方法中，至少持續(xù)3個月在透析過程中將所述輸液加壓并持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。本發(fā)明的第一和第二方面用于在腎衰竭患者中補(bǔ)充或補(bǔ)給在血液透析中損失的氨基酸，和抑制這些患者體內(nèi)的蛋白質(zhì)降解或蛋白質(zhì)分解代謝，由此維持和改善患者的營養(yǎng)狀況。結(jié)果，可改善這些患者的貧血。實際上，通過利用本發(fā)明，血紅蛋白(Hb)水平維持在10 llg/dL，血細(xì)胞比容 (Ht)維持在約30 33%。該發(fā)現(xiàn)，以及促紅細(xì)胞生成素一般被給予具有10g/dL以下血液Hb水平或低于 30%的Ht的患者的事實暗示了本發(fā)明有效地改善透析患者的貧血。貧血的改善使得在透析過程中施用的促紅細(xì)胞生成素給藥量減少，從而降低了慢性腎衰竭患者必須支付用于接受血液透析的藥物費(fèi)用。這特別有利于在日本這樣，被列入健康保險體系的透析費(fèi)用包含藥物費(fèi)用的國家，因為在這樣的保險體系下患者可接受更好的透析治療。促紅細(xì)胞生成素給藥量的減少對患者的另一好處在于，可降低副作用的發(fā)生頻率，使透析成為更安全的療法。同樣，本發(fā)明的第三方面用于在腎衰竭患者中補(bǔ)充或補(bǔ)給在血液透析中損失的氨基酸，和抑制這些患者體內(nèi)的蛋白質(zhì)降解或蛋白質(zhì)分解代謝。這有助于維持并改善患者的營養(yǎng)狀況。結(jié)果，這些患者的血清磷水平可被控制在規(guī)定范圍內(nèi)。具體地，可將高血清磷水平的腎衰竭患者的血清磷水平減少到規(guī)定范圍內(nèi)，或?qū)⒁言谠摲秶木S持在此范圍內(nèi)。這顯著地減少了慢性腎衰竭血液透析患者的并發(fā)癥風(fēng)險。結(jié)果，患者的生活質(zhì)量 (QOL)可被改善，患者的預(yù)后也同樣得到改善。
9
已知每一個現(xiàn)有的高磷血癥用療法都有其特有的副作用。例如，沉淀碳酸鈣引發(fā)高鈣血癥，而鹽酸司維拉姆引發(fā)便秘、腹脹或其它腸胃癥狀和鹽酸酸中毒。由于這些副作用，高磷血癥用的傳統(tǒng)療法不能使用足夠高的給藥量來降低血清磷水平至期望水平。具體地，具有非常高血清磷水平的患者需要相當(dāng)?shù)母邉┝刊煼?，其?dǎo)致副作用危險的增加。因此，這些患者常接受不足劑量的治療。而某些異常高的血清磷水平的情形是由過量消費(fèi)例如肉類等富含磷的食物引起的，其它被認(rèn)為是由蛋白質(zhì)分解代謝或骨發(fā)育不全引起的。用于控制血清磷水平的本發(fā)明的藥物制劑可與高磷血癥的傳統(tǒng)療法并用，以補(bǔ)償它們的不足效果。已知當(dāng)血液透析引起的蛋白質(zhì)分解代謝慢性地一周重復(fù)3次時，會導(dǎo)致肌無力、 心血管功能降低和QOL下降。本發(fā)明的第四方面用于抑制蛋白質(zhì)分解代謝，由此在接受長期血液透析的患者中防止或改善這些癥狀。3-甲基-組氨酸(3-m-His)常被用作蛋白質(zhì)分解代謝和肌溶解的指標(biāo)。肌肉中產(chǎn)生的3-m-His在分解代謝亢進(jìn)狀態(tài)下被釋放進(jìn)血液中并最后排泄到尿中。然而，有爭論認(rèn)為3-m-His可用作分解代謝的精確指標(biāo)，原因是當(dāng)3-m-His的排泄由于腎功能低下而被阻礙時，血漿3-m-His水平顯著增高。?；撬崾桥判沟侥蛑械陌被?。由于?；撬嵋苑浅８叩臐舛却嬖谟诩∪庵?，約400倍高于血漿中，當(dāng)肌溶解發(fā)生時，它被大量釋放到血液當(dāng)中， 結(jié)果血漿?；撬崴斤@著地增高。因此，血漿?；撬崴降纳呋蛲肝鲆褐猩仙呐；撬釢舛瓤煞从撤纸獯x亢進(jìn)，而這些量的下降可反映分解代謝抑制。
具體實施例方式本發(fā)明提供的藥物制劑即所述氨基酸輸液至少含有下述8種必需氨基酸L_異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸和L-纈氨酸。 當(dāng)意欲將該輸液用于腎衰竭患者時，其進(jìn)一步含有這些患者也必需的L-組氨酸。該輸液可含有另外的氨基酸，包括L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸。上述氨基酸不必以游離氨基酸的形式使用，它們可以以可藥用或可食用的鹽的形式使用。例如，它們可以以可藥用或可食用的無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、可水解的酯或N-?；苌锏男问绞褂?。它們也可以以相同或不同氨基酸通過肽鍵連結(jié)構(gòu)成的肽的形式使用。本發(fā)明的氨基酸輸液優(yōu)選富含必需氨基酸。具體地，所述輸液中必需氨基酸非必需氨基酸的比為2.5以上，優(yōu)選3. O以上，且最優(yōu)選3.2以上。本發(fā)明所述方法中使用的氨基酸輸液含有可有效補(bǔ)充血液透析過程中損失的氨基酸和營養(yǎng)物質(zhì)的量的氨基酸。例如，該輸液200mL，可總共含有Ilg 13g的氨基酸，其中約70%以上為必需氨基酸。該輸液優(yōu)選含有約5. 5 約6. 5 /ν%濃度的氨基酸。本發(fā)明的氨基酸輸液可進(jìn)一步含有電解質(zhì)。例如包括鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、碳酸氫根離子和葡糖酸根離子。所述輸液可進(jìn)一步包含乳酸、檸檬酸和蘋果酸，并可被制成無醋酸離子以避免醋酸不耐癥。本發(fā)明的氨基酸輸液可在血液透析時輸入外周靜脈，或可通過全腸胃外營養(yǎng)技術(shù) (total parenteral nutrition technique)經(jīng)中央靜脈持續(xù)地輸入。所述輸液優(yōu)選在整個透析過程中與透析液一起持續(xù)地輸入。具體地，腎衰竭用的傳統(tǒng)氨基酸輸液通常在透析結(jié)束前90 60分鐘開始，并在結(jié)
束時終止，與之不同的是，本發(fā)明的氨基酸輸液是在整個透析過程中(通常約為4小時)持
續(xù)地被輸入。這是因為白蛋白和氨基酸在透析開始時就開始損失。優(yōu)選該輸液被持續(xù)地輸入透析回路，所述透析回路是通過用泵加壓使透析后的血
液返回身體。具體地，該用泵加壓的輸液在整個透析過程中被持續(xù)地輸入透析回路的靜脈
偵牝這樣進(jìn)行至少3個月時間。因此在一方面，本發(fā)明提供給透析患者施用氨基酸輸液的特殊方法。最優(yōu)選地，本發(fā)明用作治療透析患者各種癥狀的藥物制劑的氨基酸輸液制成注射
齊U，其總氮含量為8. lmg/mL，總游離氨基酸濃度為5. 90w/v%，必需氨基酸非必需氨基酸
的比率為3. 21。適合用于本發(fā)明的氨基酸輸液優(yōu)選具有下述氨基酸組成(200ml中):
L-異亮氨酸1.5g
L-亮氨酸2.0g
L-賴氨酸(作為醋酸鹽)1.4g
L-蛋氨酸l.Og
L-苯丙氨酸l.Og
L 蘇氨酸0.5g
L-色氨酸0.5g
L-纈氨酸1.5g
L-丙氨酸0.6g
L-精氨酸0.6g
L-天冬氨酸0.05g
L-谷氨酸0.05g
L-組氨酸0.5g
L-脯氨酸0.4g
L-絲氨酸0.2g
L-酪氨酸O.lg
甘氨酸0.3g
L-半胱氨酸0.05g雖然L-賴氨酸以醋酸鹽的形式使用，但為確保該輸液不含醋酸，也可使用其鹽酸鹽。除了上述氨基酸，本發(fā)明的氨基酸輸液還可含有L-肉毒堿。上述氨基酸不必以游離氨基酸的形式使用它們可以為無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽的形式。L-肉毒堿優(yōu)選以O(shè). I 10g/L的濃度，更優(yōu)選以I 5g/L的濃度添加。本發(fā)明的氨基酸輸液根據(jù)患者情況可進(jìn)一步含有糖?？梢允褂萌魏纬Ｓ糜谳斠旱奶?，但優(yōu)選使用還原性糖，例如葡萄糖、果糖和麥芽糖；非還原性糖，例如海藻糖、木糖醇、山梨糖醇和甘油。這些糖當(dāng)中，從營養(yǎng)方面出發(fā)，特別優(yōu)選葡萄糖。當(dāng)本發(fā)明的氨基酸輸液在例如接受胰島素治療的糖尿病性腎病透析患者中使用時，其優(yōu)選以人工腎臟用透析液中常用的濃度(例如，O. 05 O. 2 /ν%)含有葡萄糖。為促進(jìn)補(bǔ)給的氨基酸在蛋白質(zhì)合成中的利用，本發(fā)明的氨基酸輸液優(yōu)選含有O. 75 3. 5w/v% 濃度的葡萄糖。當(dāng)輸液中的葡萄糖濃度為O. 05 O. 2w/v%，且希望促進(jìn)補(bǔ)給的氨基酸在蛋白質(zhì)合成中的利用時，建議患者在血液透析時相對每I. 6g總氮攝入500Kcal以上的非蛋白質(zhì)卡路里。本發(fā)明的氨基酸輸液可進(jìn)一步含有各種維生素，包括維生素B1、維生素B2、維生素 B6、維生素B12、維生素C、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、維生素H、葉酸、泛酸和煙酸。維生素有利于維持和改善營養(yǎng)狀況。本發(fā)明的氨基酸輸液可進(jìn)一步含有微量元素。此處所用術(shù)語“微量元素”指的是以痕跡量存在于身體中但卻是身體正常機(jī)能必需的金屬元素。其中，優(yōu)選的微量元素是在慢性腎衰竭透析患者體內(nèi)減少的金屬元素鋅、銅和硒的無機(jī)或有機(jī)鹽。給予這些微量元素不僅用于防止這些元素的不足，也用于促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，以及維持和改善營養(yǎng)狀況。上述微量元素被添加到輸液以滿足日常需求。本發(fā)明的氨基酸輸液優(yōu)選pH值為6. 6 7. 6,與鹽水的滲透壓比(osmotic ratio to saline)約為2。該輸液的pH可通過無機(jī)酸，例如氫氧化鈉和鹽酸；有機(jī)酸，例如醋酸和檸檬酸；及氣體，例如二氧化碳來調(diào)節(jié)。用于制備透析患者用的各種藥物制劑的本發(fā)明的氨基酸輸液優(yōu)選裝在合適的容器中。必要時，所述輸液的不同成分可裝在設(shè)置于一個容器內(nèi)的不同室中。這些室可通過隔離物分隔，所述隔離物被設(shè)計成使各室液體相互流通以混合各成分。優(yōu)選將在高PH值下不穩(wěn)定的氨基酸，例如半胱氨酸和色氨酸，與碳酸氫鈉分隔包裝。當(dāng)存在氨基酸降低PH并因此降低碳酸氫鈉的濃度時，氨基酸與碳酸氫鈉分開包裝。當(dāng)本發(fā)明的氨基酸輸液被用于治療透析患者的貧血時，其優(yōu)選包裝在軟樹脂材料制成的容器中，所述軟樹脂材料具有高彈性和透明性，并且在低溫儲藏后落到硬表面上也難打破。為此，特別優(yōu)選常用于醫(yī)療容器的聚烯烴材料。聚烯烴的例子包括聚乙烯、聚丙烯、 聚-I- 丁烯、聚-4-甲基-I-戊烯等聚合物。該容器可由上述樹脂通過吹注法成型(blow injection),或通過充氣成型(inflation molding)或方文氣成型(deflation molding)技術(shù)制成。或者，可將2張樹脂片材沿邊緣焊接做成袋子。實施例以下參照實施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于實施例。實施例I :抗貧血制劑(氨基酸輸液)的制備將下述表I所示成分按表中所示的量溶于注射用水中。將溶液進(jìn)行無菌過濾并置于玻璃瓶中。密封該瓶并高壓滅菌以制備抗貧血制劑(氨基酸輸液)。該制劑的pH值為6. 6 7. 6，滲透壓比約為2。
表I :
權(quán)利要求
1.下述藥物制劑在減少接受透析的患者促紅細(xì)胞生成素給藥量中的用途，所述藥物制劑具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、 L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中， 必需氨基酸非必需氨基酸的比為2. 5以上。
2.權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑包含具有下列氨基酸組成的氨基酸輸液L-異亮氨酸5.0~10.0g/LL-亮氣酸8.0~12.0g/LL-賴氨酸(作為醋酸鹽)4.5--10.5g/LL-蛋氨酸3.5 ~6.5g/LL-苯丙氨酸3.5~6.5g/LL-蘇氨酸1.8~3.3g/LL-色氨酸1.8~3.3g/LL-纈氨酸5.0~lO.Og/LL-丙氨酸1.5 ~4.5g/LL-精氨酸1.5~4.5g/LL-天冬氨酸0.2 ~0.4g/LL-谷氨酸0.2~0.4g/LL-組氨酸1.8~3.3g/LL-脯氨酸1.0~3.0g/LL-絲氨酸0.5~1.5g/LL-酪氨酸0.3 ~0.7g/L甘氨酸1.2-1.7g/LL-半胱氨酸0.2~0.4g/L。
3.權(quán)利要求I或2所述的用途，該藥物制劑通過泵被持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。
4.權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。
5.權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)，這樣進(jìn)行至少3個月時間。
6.下述藥物制劑在控制接受透析的患者血清磷水平中的用途，所述藥物制劑具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、 L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中， 必需氨基酸非必需氨基酸的比為2. 5以上。
7.權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑包含具有下列氨基酸組成的氨基酸輸液L-異亮氨酸5.0~10.0g/LL-亮氨酸8.0 12.0g/LL-賴氨酸(作為醋酸鹽)4.5~'10.5g/LL-蛋氣酸3.5 ~6.5g/LL-苯丙氨酸3.5~6.5g/LL-蘇氨酸1.8~3.3g/LL-色氨酸1.8~3.3g/LL-纈氨酸5.0 ~lO.Og/LL-丙氨酸1.5~4_5g/LL-精氨酸1.5~4.5g/LL-天冬氨酸0.2~0.4g/LL-谷氨酸0.2 ~0.4g/LL-組氨酸1.8~3.3g/LL-脯氨酸1.0~3.0g/LL-絲氨酸0.5 ~1.5g/LL-酪氨酸0.3 ~0.7g/L甘氨酸1.2~1.7g/LL-半胱氨酸0.2~0.4g/L。
8.權(quán)利要求6或7所述的用途，該藥物制劑通過泵被持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。
9.權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。
10.權(quán)利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)，這樣進(jìn)行至少3個月時間。
11.下述藥物制劑在抑制接受透析的患者蛋白質(zhì)分解代謝中的用途，所述藥物制劑具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、 L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中， 必需氨基酸非必需氨基酸的比為2. 5以上。
12.權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑包含具有下列氨基酸組成的氨基酸輸液L-異亮氣酸5.0-10.0g/LL-亮氨酸8.0 ~12.0g/LL-賴氨酸(作為醋酸鹽)4.5~,10.5g/LL-蛋氨酸3.5 ~6.5g/LL-苯丙氨酸3_5~6.5g/LL-蘇氨酸1.8~3.3g/LL-色氨酸1.8 ~3.3g/LL-纈氨酸5.0~lO.Og/LL-丙氨酸1.5~4.5g/LL-精氨酸1.5~4.5g/LL-天冬氨酸0.2~0.4g/LL-谷氨酸0.2~0.4g/LL-組氨酸1.8~3.3g/LL-脯氨酸1.0~3.0g/LL-絲氨酸0.5 ~1.5g/LL-酪氨酸0.3 ~0.7g/L甘氨酸1.2~1.7g/LL-半胱氨酸0.2-0.4g/L。
13.權(quán)利要求11或12所述的用途，該藥物制劑通過泵被持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。
14.權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)。
15.權(quán)利要求11或12所述的用途，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續(xù)地輸入透析回路的靜脈側(cè)，這樣進(jìn)行至少3個月時間。
全文摘要
給接受透析的患者施用包含氨基酸輸液的藥物制劑以改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。從而可在這些患者中，改善貧血并降低促紅細(xì)胞生成素的所需給藥量。進(jìn)一步地，可在這些患者中，將血清磷水平控制到規(guī)定的范圍并抑制蛋白質(zhì)分解代謝。所述氨基酸輸液含有至少一種必需氨基酸。優(yōu)選的氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比為2.5以上。
文檔編號A61K31/198GK102600138SQ20121002468
公開日2012年7月25日 申請日期2007年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月21日
發(fā)明者杉山隆之 申請人:味之素株式會社