專利名稱：一種治療糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有活性成分米格列醇的藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀，糖尿病(血糖)一旦控制不好會(huì)引發(fā)糖尿病并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無(wú)法治愈。米格列醇為去氧野尻霉素衍生物，是一種口服α-葡萄糖苷酶抑制劑，其降糖作用的機(jī)制是通過(guò)在小腸內(nèi)可逆性抑制α-葡萄糖苷酶，減少糖類(lèi)分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，從而降低飯后血糖升高的幅度。目前，國(guó)內(nèi)外上市的米格列醇主要為片劑。中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00910127364. 5公開(kāi)了米格列醇微囊片劑，雖然避免了制劑引濕性，但米格列醇制劑是同食物同時(shí)服用，溶出度應(yīng)該在10分鐘內(nèi)達(dá)到80%以上才能充分發(fā)揮藥效，而該微囊制劑在5分鐘不到40 %，10分鐘溶出度不到60 %，顯然會(huì)影響其在小腸內(nèi)發(fā)揮作用。因此，針對(duì)米格列醇制劑進(jìn)行充分研究，對(duì)充分發(fā)揮米格列醇藥理作用，具有重要作用。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本公司的科研人員對(duì)米格列醇物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行深入研究的基礎(chǔ)上，意外的發(fā)現(xiàn)一種新的藥物組合物，該組合中使用3種組合原料為填充劑，達(dá)到崩解、黏合、溶出等效果，使米格列醇制劑溶出在10分鐘時(shí)溶出度大于80%，上述組合物是在溶出度試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)、弓I濕性試驗(yàn)基礎(chǔ)上得到藥物組合物。本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種治療糖尿病的藥物組合物，藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉和潤(rùn)滑劑，或者藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉和潤(rùn)滑劑。上述所述的藥物組合物中潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。上述所述優(yōu)選的藥物組合物為米格列醇為50重量份，微晶纖維素25-35重量份， 預(yù)膠化淀粉或磷酸氫鈣25-35重量份，淀粉10-15重量份，加入或不加入潤(rùn)滑劑1-2重量份。上述所述優(yōu)選藥物組合物為米格列醇為50重量份，微晶纖維素30重量份，預(yù)膠化淀粉30重量份，淀粉13. 5重量份，潤(rùn)滑劑I. 5重量份。上述所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的片劑。上述所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的膠囊劑。
上述所述的片劑，其中片劑5分鐘溶出度大于等于65%且小于80%，10分鐘溶出度大于等于80%且小于85%，15分鐘溶出度大于等于85%且小于100%。上述所述的膠囊劑5分鐘溶出度大于等于65%且小于80%，10分鐘溶出度大于等于80%且小于85%，15分鐘溶出度大于等于85%且小于100%。本發(fā)明所述淀粉為藥用玉米淀粉。一、制劑處方研究試驗(yàn)下述試驗(yàn)是在多次試驗(yàn)基礎(chǔ)上，針對(duì)本發(fā)明所述的技術(shù)方案進(jìn)行結(jié)論性試驗(yàn)。I、預(yù)試驗(yàn)試驗(yàn)I組米格列醇5g，淀粉2. 5g，羥丙甲基纖維素4. 5g，硬脂酸鎂O. lg，聚乙二醇 1000 O. 05g。試驗(yàn)2組米格列醇5g，淀粉2. 5g，交聯(lián)聚維酮5g，硬脂酸鎂O. lg，聚乙二醇1000 O. 05go試驗(yàn)3組米格列醇5g，淀粉2. 5g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3. 5g，硬脂酸鎂O. Ig,聚乙二醇 1000 O. 05g。試驗(yàn)方法將米格列醇與羥丙甲基纖維素(或者交聯(lián)聚維酮，或者交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)混合完全，5%淀粉漿適量制軟材，濕法制粒，干燥，加入硬脂酸鎂和聚乙二醇1000 混合完全，壓片。溶出度測(cè)定取上述片劑，按照溶出度測(cè)定進(jìn)行測(cè)定；試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表I。引濕性考察取上述片劑，按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIX J藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中的方法和引濕增重界定的標(biāo)準(zhǔn)。測(cè)試環(huán)境條件為25±1°C，相對(duì)濕度75% ±5%的恒溫恒濕箱，以片劑的相對(duì)吸濕增重變化表征藥物的引濕性改變。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表I。上述所述溶出度測(cè)定方法溶出度測(cè)定方法按中國(guó)藥典(2010年版二部附錄XC)第一法進(jìn)行。分別量取蒸餾水900ml于6個(gè)杯內(nèi)，加蓋，加溫使溶劑溫度保持在37±0. 5°C，調(diào)整轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分，取供試品6片分別投入轉(zhuǎn)籃內(nèi)，在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、 25分鐘、30分鐘、45分鐘取溶液5ml，以O(shè). 45 μ m微孔濾膜濾過(guò)并及時(shí)補(bǔ)液，采用含量測(cè)定方法，測(cè)定溶出度。其中含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010版二部附錄VD)測(cè)定色譜條件儀器高效液相色譜儀；檢測(cè)器蒸發(fā)光散射檢測(cè)器；色譜柱充填氨基鍵合硅膠，流動(dòng)相乙腈水(體積比)=80 : 20，流速1. 3ml/min，進(jìn)樣量20μ I ;以米格列醇峰計(jì)算理論板數(shù)不低于3000。對(duì)照品制備精密稱取米格列醇對(duì)照品適量(約IOmg)于IOml容量瓶中，加流動(dòng)相至刻度后，振搖混勻，配制成每Iml含米格列醇Img的對(duì)照品溶液。供試品制備取樣品，精密稱定，研磨成細(xì)粉，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于米格列醇IOmg)于IOml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲10分鐘，冷卻，加流動(dòng)相至刻度，振搖混勻， 濾過(guò),取續(xù)濾液作為供試品溶液。測(cè)定方法精密量取對(duì)照品液及供試品液各20 μ I注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，測(cè)定峰面積。用外標(biāo)法計(jì)算本品中米格列醇的含量。
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表I溶出度比較試驗(yàn)組別30分鐘溶出度 %試驗(yàn)I組87.9試驗(yàn)I組84.1試驗(yàn)3組84.4
表2引濕性試驗(yàn)結(jié)果
組別相對(duì)引濕增重 %引濕性評(píng)價(jià)試驗(yàn)I組9.34有引濕性試驗(yàn)2組8.17有引濕性試驗(yàn)3組9.56有引濕性試驗(yàn)結(jié)論上述試驗(yàn)表明，按照常規(guī)的制劑處方，溶出度雖然符合要求，但制劑的引濕性不符合要求，引濕性不符合要求，會(huì)造成制劑的儲(chǔ)藏條件比較苛刻，會(huì)造成制劑中有效成分含量下降以及有關(guān)物質(zhì)增加，造成產(chǎn)品質(zhì)量不合格，因此，需要改進(jìn)處方組成，使制劑引濕性符合要求。2、制劑處方研究通過(guò)上述試驗(yàn)，如何降低制劑的引濕性，申請(qǐng)人通過(guò)若干次試驗(yàn)都無(wú)法得到理想的結(jié)果；在研究中意外的發(fā)現(xiàn)，不加入崩解劑，只加入填充劑淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉，或者加入淀粉、微晶纖維素、硫酸氫鈣，制劑的引濕性大大降低，通過(guò)影響因素研究表明，采用上述制劑處方，有效成分含量和有關(guān)物質(zhì)均符合質(zhì)量要求。試驗(yàn)處方試驗(yàn)I組米格列醇為5g，微晶纖維素3g，預(yù)膠化淀粉3g，淀粉I. 4g，硬脂酸鎂 O. 15g0試驗(yàn)2組米格列醇為5g，微晶纖維素3g，磷酸氫鈣3g，淀粉I. 4g，硬脂酸鎂 O. 15g0試驗(yàn)方法取米格列醇、微晶纖維素，加入預(yù)膠化淀粉或磷酸氫鈣混合均勻，加入淀粉，混合均勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。溶出度、引濕性測(cè)定方法見(jiàn)預(yù)實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3、表4。穩(wěn)定性試驗(yàn)高溫試驗(yàn)取不同制劑樣品，按照含量檢測(cè)方法和有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法檢測(cè)后，露置于溫度為(60±2) °C恒溫箱中放置5d、IOd,取樣檢測(cè),試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。高濕試驗(yàn)取不同制劑樣品，按照含量檢測(cè)方法和有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法檢測(cè)后露置于溫度(25 ± 2) °C，相對(duì)濕度為90% ±5%條件下試驗(yàn)5(1、10(1，取樣檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。光照試驗(yàn)取不同制劑樣品，按照含量檢測(cè)方法和有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法檢測(cè)后，露置于照度為(4500±500)Lx的光照箱中5d、10d，取樣檢測(cè)；試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法
照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010版二部附錄VD)測(cè)定色譜條件儀器高效液相色譜儀；檢測(cè)器蒸發(fā)光散射檢測(cè)器；色譜柱充填氨基鍵合娃膠，流動(dòng)相乙腈水(體積比)=80 : 20,流速1. 3ml/min,以米格列醇峰計(jì)算理論板數(shù)不低于3000。對(duì)照品溶液制備精密稱取米格列醇對(duì)照品適量(約IOmg)于IOml容量瓶中，加水溶解，振搖，定容，配制成每Iml含米格列醇約O. Olmg的對(duì)照品溶液。供試品溶液制備取樣品，研細(xì)，混勻，精密稱取適量(約含米格列醇IOmg)于 IOml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲波處理10分鐘，冷卻后，加流動(dòng)相至刻度，振搖混勻，用微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。測(cè)定方法精密量取對(duì)照品溶液20 μ I注入高效液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰高約達(dá)滿量程的10% -15%。再準(zhǔn)確量取上述供試品溶液各20μ 1，分別進(jìn)樣，記錄色譜圖至主藥峰保留時(shí)間的兩倍。表3不同制劑溶出度試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉和潤(rùn)滑劑，或者藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、 淀粉和潤(rùn)滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種治療糖尿病的藥物組合物，其藥物組合物中潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的一種治療糖尿病的藥物組合物，藥物組合物中米格列醇為50重量份，微晶纖維素25-35重量份，預(yù)膠化淀粉或磷酸氫鈣25-35重量份，淀粉 10-15重量份,加入或不加入潤(rùn)滑劑1-2重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的一種治療糖尿病的藥物組合物，藥物組合物中米格列醇為50重量份，微晶纖維素30重量份，預(yù)膠化淀粉或磷酸氫鈣30重量份，淀粉13. 5重量份，潤(rùn)滑劑I. 5重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的膠囊劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種治療糖尿病的藥物組合物制備成的膠囊劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的片劑，其中片劑5分鐘溶出度大于等于65%且小于80%， 10分鐘溶出度大于等于80%且小于85%，15分鐘溶出度大于等于85%且小于100%。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或8所述的膠囊劑，其中膠囊劑5分鐘溶出度大于等于65%且小于80%，10分鐘溶出度大于等于80%且小于85%，15分鐘溶出度大于等于85%且小于 100%。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開(kāi)了一種治療糖尿病的藥物組合物，該藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉和潤(rùn)滑劑，或者藥物組合物組成為米格列醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明藥物組合物是通過(guò)引濕性、溶出度、穩(wěn)定性等試驗(yàn)確定的，本發(fā)明藥物組合物制備的藥物制劑具有質(zhì)量更加優(yōu)秀的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102600149SQ201210022928
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月2日
發(fā)明者周戰(zhàn), 尚磊, 曹捷, 高帆 申請(qǐng)人:西藏易明西雅生物醫(yī)藥科技有限公司