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一種戈舍瑞林緩釋植入劑的制備方法

文檔序號:849965閱讀:1251來源:國知局
專利名稱:一種戈舍瑞林緩釋植入劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。具體而言,本發(fā)明涉及一種戈舍瑞林緩釋植入劑的制備方法。
背景技術(shù)
臨床上有許多藥物在體內(nèi)的半衰期短,且很不穩(wěn)定,其常規(guī)藥物制劑給藥時藥物在體內(nèi)停留時間短,只能頻繁給藥,使用不便;而且血藥濃度峰谷效應(yīng)明顯,產(chǎn)生了嚴(yán)重的
不良反應(yīng),甚至致使病情反復(fù)發(fā)作。因此,為了有效治療疾病,需要提供適當(dāng)?shù)慕o藥系統(tǒng),以使給藥后體內(nèi)血藥濃度長期保持相對穩(wěn)定,且保持在最低治療水平和中毒水平之間的范圍內(nèi),從而提高藥效和安全度,并減少用藥的總劑量,使可用最小劑量達(dá)到最大藥效。植入劑是一類由藥物與輔料制成的供值入體內(nèi)的無菌固體制劑。植入劑一般采用特制的注射器植入體內(nèi),也可以用手術(shù)切開植入。釋放的藥物經(jīng)皮下吸收或腔道吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)起作用,因此避免了首過效應(yīng),生物利用度高,作用時間較長,甚至可達(dá)數(shù)年之久。戈舍瑞林(goserelin)是目前研究最廣的治療絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者的促性腺釋放激素類似物(LHRH-A)。該藥可起到藥物去勢的作用,使患者的雌激素降至絕經(jīng)后的水平。戈舍瑞林適用于許多疾病,包括前列腺癌后期的單一緩解療法,當(dāng)睪丸切除術(shù)或服用雌激素對病人不適用或無法接受時,可作為一種替代療法。戈舍瑞林還用于子宮內(nèi)膜異位癥的控制、疼痛減輕和緩解,及降低在治療期間子宮內(nèi)膜異位損傷。該藥給藥后能有效地減輕臨床癥狀(痛經(jīng)、性交性疼痛和骨盆疼痛)及子宮內(nèi)膜異位的跡象并減少子宮內(nèi)膜的損害,并且用于晚期乳腺癌的治療。戈舍瑞林植入劑的商品名為諾雷得(醋酸戈舍瑞林),是一種長效的激素制劑,作用時間可維持I個月。諾雷得于1990年全球上市,1996年在中國上市,目前的銷量在LHRHa制劑中世界排名第二。美國專利申請US5366734公布了戈舍瑞林植入劑的制備方法,其具體包括將戈舍瑞林和PLGA溶解于冰醋酸中,冷凍干燥除去溶劑,熱熔擠出制成棒狀植入劑。以冰醋酸為溶劑溶解戈舍瑞林和PLGA并采用冷凍干燥去除冰醋酸,雖有助于藥物分散,保障熱敏性藥物穩(wěn)定性,但也有干燥時間長,能耗大,生產(chǎn)能力低,生產(chǎn)成本高的缺點。冰醋酸沸點比水高18度,與以水為溶劑相比,在冷凍干燥過程中需要更高的真空度和更長的干燥時間去除冰醋酸。另外,冰醋酸殘留會給植入劑帶來注射疼痛、氣味難聞的不良影響。因此,目前本領(lǐng)域存在對于戈舍瑞林植入劑的新的制備方法的需求。新制備方法要能夠在保障藥物均勻度的條件下,快速有效地完全去除溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述技術(shù)問題,本發(fā)明的目的在于提供一種戈舍瑞林緩釋植入劑的新型制備方法,該方法可以有效除去有機溶劑,克服現(xiàn)有戈舍瑞林植入劑溶劑殘留的缺陷,并且溶劑去除耗時短,從而降低時間成本。本發(fā)明的另一個目的是提供所制備的藥用植入劑。用于實現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下一方面,本發(fā)明提供一種制備戈舍瑞林緩釋植入劑的方法,所述方法包括將乙酸和沸點低于乙酸的有機溶劑制成混合溶劑,以溶解戈舍瑞林和藥學(xué)上可接受的載體的步驟。具體而言,本發(fā)明的方法包括下述步驟
I)將乙酸和沸點低于乙酸的有機溶劑混合制成混合溶劑,然后將藥學(xué)上可接受的載體和戈舍瑞林溶解于所述混合溶劑中;2)將經(jīng)步驟I)得到的溶液經(jīng)干燥去除溶劑,制得顆?;蚣?xì)粉;3)將所述顆?;蚣?xì)粉置于熱熔擠出機中,擠壓成條狀物,切割成圓柱狀物,滅菌;4)將經(jīng)步驟3)得到的圓柱狀物于潔凈區(qū)中分裝。其中,本發(fā)明方法中除采用乙酸外,還采用了沸點低于乙酸的有機溶劑,其與乙酸混合制成混合溶劑,用于溶解藥用輔料和藥物戈舍瑞林。所述沸點低于乙酸的有機溶劑選自水、乙醇、乙醚、四氯化碳中的一種或多種,優(yōu)選乙醇;此外,本發(fā)明方法中采用的藥學(xué)上可接受的載體為生物相容性的生物降解性載體和/或不可降解性載體;所述生物降解性載體優(yōu)選自下述的一種或多種聚乙交酯-丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(β -羥基丁酯)、PLGA與PEG共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二烷、聚-羥基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸乙酯和膠原蛋白復(fù)合物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚氨基酸、聚羧酸酐類、聚磷腈、聚酰胺、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚乙烯醇的共混物、葡聚糖、單油酸甘油酯、醋酸異丁酸蔗糖酯、白蛋白、膠原蛋白、纖維蛋白原、明膠、骨膠、牛血清清蛋白、人血清清蛋白、海藻酸鹽、殼聚糖、右旋糖酐、透明質(zhì)酸鹽、淀粉;所述不可降解性載體輔料優(yōu)選為硅橡膠;進(jìn)一步優(yōu)選地,本發(fā)明方法中采用的藥學(xué)上可接受的輔料為聚乙交酯-丙交酯。在本發(fā)明方法中,以重量份數(shù)計,采用的戈舍瑞林、藥學(xué)上可接受的輔料和混合溶劑的份數(shù)為戈舍瑞林I份 80份,藥學(xué)上可接受的輔料10份 200份,混合溶劑5份 400份;優(yōu)選地,戈舍瑞林、藥學(xué)上可接受的輔料和混合溶劑的份數(shù)為戈舍瑞林10份 60份,藥學(xué)上可接受的輔料30份 100份,混合溶劑20份 300 份。并且,在混合溶劑中,乙酸與沸點低于乙酸的有機溶劑的體積比為I : O. I 2. 5,優(yōu)選為I : O. 2 L 55。本發(fā)明的方法具體包括下述操作在步驟2)中,經(jīng)適當(dāng)?shù)母稍锓绞饺コ旌先軇8稍锓绞娇蛇x自冷凍干燥、噴霧干燥、薄膜干燥中的一種或多種,優(yōu)選冷凍干燥;所述冷凍干燥優(yōu)選包括將經(jīng)步驟I)得到的溶液在-20°C預(yù)凍4小時,而后以1°C /小時的速度降溫到_50°C,保持20個小時后,以20°C /小時的速度升溫到常溫,從而制得顆粒或細(xì)粉。在步驟3)中,將所述顆粒或細(xì)粉置于熱熔擠出機中,在融化溫度70°C,扭力100-130KN的條件下,擠壓成條狀物;然后將條狀物切割成圓柱狀物,滅菌;滅菌方式可選自鈷-60輻射滅菌和/或伽馬射線滅菌,優(yōu)選鈷-60輻射滅菌;在步驟4)中,將所述植入劑于100級或局部100級中的潔凈區(qū)中分裝到注射器中。又一方面,提供根據(jù)上述方法得到的戈舍瑞林緩釋植入劑。本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有戈舍瑞林植入劑的制備工藝(如美國專利申請US5366734公布)生產(chǎn)周期比較長、存在溶劑殘留等缺陷的主要原因在于,采用的溶劑冰乙酸的沸點比較高,為118. 1°C,致使其難以快速、完全去除。為此,應(yīng)該選擇更易于去除的有機溶劑替換冰乙酸。本發(fā)明人研究,在不影響藥物和藥用輔料溶解性能的情況下,可以選擇一些沸點比冰乙酸低的單一有機溶劑或者與冰乙酸制成混合溶劑,從而降低制備工藝過程所用冰乙 酸的沸點,即利用低沸點有機溶劑更容易揮發(fā)的性能,加快了溶劑的揮發(fā)速度。經(jīng)過大量實驗,本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在有機制藥領(lǐng)域采用的大量有機溶劑中,選擇水、乙醇、乙醚、四氯化碳等溶劑與乙酸制成混合溶劑,用于溶解戈舍瑞林和藥用載體,可以在植入劑的制備過程中有效提高溶劑去除速度,制得的戈舍瑞林植入劑具有溶劑去除迅速、徹底,并且藥物分散均勻的優(yōu)點。特別是選用乙醇和乙酸混合制成混合溶劑,從生產(chǎn)周期的角度考慮效果更為明顯。因此,本發(fā)明基于現(xiàn)有技術(shù)中采用冷凍干燥法去除溶劑后制成的植入劑存在的質(zhì)量風(fēng)險和設(shè)備方面的缺陷,提供了一種有效且低成本制備戈舍瑞林植入劑的方法。與現(xiàn)有戈舍瑞林制備方法相比,該方法具有以下區(qū)別和優(yōu)點首先,本發(fā)明選擇特定混合溶劑代替了專利申請US5366734中采用的乙酸,在不影響藥物和藥用輔料溶解性能的情況下,選擇一些沸點比水低的有機溶劑與乙酸組成混合溶劑,降低了溶劑的沸點,通過低沸點有機溶劑的易揮發(fā)性能,加快了乙酸的揮發(fā)速度,有利于乙酸溶劑的去除,也確保了噴霧干燥這一干燥方式在低于乙酸正常沸點下得以應(yīng)用,進(jìn)而縮短了干燥所需時間,提高了生產(chǎn)效率。而且,實驗表明在縮短生產(chǎn)時間、提高生產(chǎn)效率的同時,采用本發(fā)明選擇的混合溶劑制備的產(chǎn)品的釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、含量以及殘留溶劑均符合質(zhì)量要求,與現(xiàn)有技術(shù)中的產(chǎn)品相比未存在顯著差異。其次,現(xiàn)有的戈舍瑞林植入劑制備方法,采用的是冷凍干燥法去除溶劑,噴霧干燥法并不多見,尤其是對于一些生物技術(shù)藥物,分析其原因主要有二個方面一是考慮到一些藥物的穩(wěn)定性問題;二是噴霧干燥一般采用的溶劑多為水溶液,對于一些沸點比水高的有機溶劑,其應(yīng)用性受到一定的限制?;旌先軇┓悬c的降低,也使得噴霧干燥這一傳統(tǒng)干燥方式在新型劑型中的應(yīng)用成為可能。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述,給出的實施例僅為了闡明本發(fā)明,而不是為了限制本發(fā)明的范圍。下述實施例中的實驗方法,如無特殊說明,均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的試驗材料,如無特殊說明,均為常規(guī)商店購買得到。實施例I :低沸點溶劑的初篩常用的沸點比乙酸低的有機溶劑為液氨、液態(tài)二氧化硫、甲胺、二甲胺、石油醚、乙醚、戊烷、二氯甲烷、二硫化碳、溶劑石油腦、丙酮、1,I-二氯乙烷、氯仿、甲醇、四氫呋喃、己烷、三氟代乙酸、1,1,I-三氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醇、丁酮、苯、環(huán)己烷、乙腈、異丙醇、乙二醇二甲醚、三氯乙烯、三乙胺、丙睛、庚烷,水、硝基甲烷、1,4_ 二氧六環(huán)、甲苯、硝基乙燒、卩比唆、4-甲基-2-戍酮。結(jié)合戈舍瑞林和PLGA的理化性質(zhì),尤其是它們在上述溶劑中的溶解性,對上述溶劑進(jìn)行初篩。在試驗過程中發(fā)現(xiàn)除水、乙醇、乙醚、四氯化碳之外,其余溶劑雖然能夠降低混合溶劑的沸點,但是有部分溶劑與乙酸會產(chǎn)生分層現(xiàn)象,部分溶劑的加入又會使得PLGA或者戈舍瑞林析出,不利于將PLGA或者戈舍瑞林混合均勻。只要是出現(xiàn)分層現(xiàn)象或者是有物質(zhì)析出,無論析出的是PLGA還是戈舍瑞林,含量均勻度都會出現(xiàn)問題,因此,最終確定水、乙醇、乙醚、四氯化碳這四種溶劑與其它溶劑相比,在保證藥物的含量均勻度方面,具有比較明顯的優(yōu)勢,為較佳溶劑。 進(jìn)一步選擇水、乙醇、乙醚、四氯化碳四種溶劑進(jìn)行試驗。試驗設(shè)計如下表I :表I水、乙醇、乙醚、四氯化碳作為低沸點溶劑的篩選處方
名稱處方一處方二處方三處方四
處方組分mg/劑量mg/劑量mg/劑量mg/劑量
戈舍瑞林24.14 mg24.14 mg24.14 mg24.14 mg
聚乙交S旨-丙交酉旨
39.66mg39.66 mg39.66 mg39.66 mg
(PLGA 7 5 02A)
聚乙交醋-丙交醋
39.66mg39.66 mg39.66 mg39.66 mg
(PLGA 5002A)
乙酸I mlI mlI mlI ml
添加溶劑水乙醇乙醚四氯化碳試驗步驟I、溶解按處方量準(zhǔn)確稱取PLGA 7502A和PLGA 5002A,在攪拌的情況下,緩慢的加入到Iml乙酸中,完全溶解后,加入處方量的戈舍瑞林,繼續(xù)攪拌使其充分溶解。2、滴加試驗按處方設(shè)定的添加溶劑,逐漸滴加到步驟I中制得的溶液中,直至澄清溶液出現(xiàn)有渾濁狀或者固體物析出為止。記錄所添加的用量。試驗結(jié)果如下表2 表2篩選結(jié)果
名稱水(g)乙醇(g)乙醚(g)四氯化碳(g)
處方一O. 1128
權(quán)利要求
1.一種制備戈舍瑞林緩釋植入劑的方法,所述方法包括將乙酸和沸點低于乙酸的有機溶劑制成混合溶劑,以溶解戈舍瑞林和藥學(xué)上可接受的載體的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其特征在于,所述方法包括下述步驟 1)將乙酸和沸點低于乙酸的有機溶劑混合制成混合溶劑,然后將藥學(xué)上可接受的載體和戈舍瑞林溶解于所述混合溶劑中; 2)將經(jīng)步驟I)得到的溶液經(jīng)干燥去除溶劑,制得顆?;蚣?xì)粉; 3)將所述顆?;蚣?xì)粉置于熱熔擠出機中,擠壓成條狀物,切割成圓柱狀物,滅菌;以及 4)將經(jīng)步驟3)得到的圓柱狀物于潔凈區(qū)中分裝。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法,其特征在于,所述方法中沸點低于乙酸的有機溶劑 選自水、乙醇、乙醚、四氯化碳中的一種或多種,優(yōu)選乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的方法,其特征在于,所述藥學(xué)上可接受的載體為生物相容性的生物降解性載體和/或不可降解性載體; 優(yōu)選地,所述生物降解性載體選自下述的一種或多種聚乙交酯-丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(¢-羥基丁酯)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚乙二醇共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二烷、聚-羥基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸乙酯和膠原蛋白復(fù)合物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚氨基酸、聚羧酸酐類、聚磷腈、聚酰胺、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚乙烯醇的共混物、葡聚糖、單油酸甘油酯、醋酸異丁酸蔗糖酯、白蛋白、膠原蛋白、纖維蛋白原、明膠、骨膠、牛血清清蛋白、人血清清蛋白、海藻酸鹽、殼聚糖、右旋糖酐、透明質(zhì)酸鹽、淀粉;所述不可降解性載體輔料為硅橡膠; 進(jìn)一步優(yōu)選地,所述藥學(xué)上可接受的輔料為聚乙交酯-丙交酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的方法,其特征在于,以重量份數(shù)計,所述方法中的戈舍瑞林、藥學(xué)上可接受的輔料和混合溶劑的份數(shù)為 戈舍瑞林I份 80份,藥學(xué)上可接受的輔料10份 200份,混合溶劑5份 400份; 優(yōu)選地,所述份數(shù)為 戈舍瑞林10份 60份,藥學(xué)上可接受的輔料30份 100份,混合溶劑20份 300份。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項所述的方法,其特征在于,所述混合溶劑中乙酸與沸點低于乙酸的有機溶劑的體積比為I : 0. I 2. 5,優(yōu)選為I : 0. 2 I. 55。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的方法,其特征在于,所述步驟2)中,所述干燥方式選自冷凍干燥、噴霧干燥、薄膜干燥中的一種或多種,優(yōu)選冷凍干燥; 優(yōu)選地,所述冷凍干燥包括 將經(jīng)步驟I)得到的溶液在_20°C預(yù)凍4小時,而后以1°C /小時的速度降溫到_50°C,保持20個小時后,以20°C /小時的速度升溫到常溫,從而制得顆?;蚣?xì)粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項所述的方法,其特征在于,所述步驟3)中,將所述顆粒或細(xì)粉置于熱熔擠出機中,在融化溫度70°C,扭力100-130KN的條件下,擠壓成條狀物 ’然后將條狀物切割成圓柱狀物,滅菌; 優(yōu)選地,所述滅菌方式選自鈷-60輻射滅菌和/或伽馬射線滅菌,優(yōu)選鈷-60輻射滅菌。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項所述的方法,其特征在于,所述方法還包括步驟4):將經(jīng)步驟3)得到的植入劑于潔凈區(qū)中分裝;優(yōu)選地,所述步驟4)中,將所述植入劑于100級或局部100級中的潔凈區(qū)中分裝到注射器中。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項所述的方法制得的戈舍瑞林緩釋植入劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備戈舍瑞林緩釋植入劑的方法,所述方法包括將乙酸和沸點低于乙酸的有機溶劑制成混合溶劑,從而溶解戈舍瑞林和藥學(xué)上可接受的載體的步驟。采用本發(fā)明的方法制備的戈舍瑞林緩釋植入劑,藥物穩(wěn)定、分布均勻,能夠長時間穩(wěn)定釋放,并且制備方法耗時短,降低時間成本。此外,本發(fā)明還提供了根據(jù)所述方法制備的藥用植入劑。
文檔編號A61P29/00GK102755627SQ20121002194
公開日2012年10月31日 申請日期2012年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月31日
發(fā)明者王成偉, 王諾, 田武 申請人:賽樂醫(yī)藥科技(上海)有限公司
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