專利名稱：中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
RNA干擾(RNAi)是細(xì)胞內(nèi)由小分子RNA誘發(fā)的特定基因表達(dá)水平下調(diào)的ー種現(xiàn)象，通過轉(zhuǎn)錄后沉默的機(jī)制完成。其中，小干擾RNA(SiRNA)是引發(fā)RNAi的有效分子之一， 具有互補(bǔ)雙鏈的結(jié)構(gòu)，每條鏈由21-23個(gè)核苷酸組成?；瘜W(xué)合成siRNA技術(shù)的建立不僅為基礎(chǔ)研究提供了有力的工具，更為今后的臨床治療手段帶來新的前景。然而，siRNA容易被降解、不易穿過細(xì)胞膜以及相對(duì)分子量較大等性質(zhì)制約了其在醫(yī)療領(lǐng)域的進(jìn)ー步發(fā)展，亟待安全有效的遞送系統(tǒng)的建立。目前，很多材料和方法上的研究都集中于構(gòu)建納米級(jí)siRNA遞送體系的探索上。 研究表明，減小遞送材料的毒性和副作用，同時(shí)保證siRNA遞送體系的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染效率是優(yōu)化其體內(nèi)效果時(shí)最首要的問題，因此探索在整體上解決這些問題的策略就顯得非常重要了。類似于DNA遞送領(lǐng)域的發(fā)展，目前對(duì)于siRNA非病毒載體的研究主要集中于陽離子載體材料，包括陽離子高分子和陽離子脂質(zhì)。這些陽離子材料都可以在生理?xiàng)l件下的水溶液中直接通過靜電作用與siRNA復(fù)合形成遞送顆粒。通過對(duì)材料結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改性，很多研究也致力于調(diào)控給藥顆粒的尺寸、穩(wěn)定性、毒性和靶向性等方面的性能，從而改進(jìn)其在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景。但是正電性成分自身的性質(zhì)使得陽離子材料具有ー些內(nèi)在的缺陷。 其一，陽離子成分(如可在生理?xiàng)l件下質(zhì)子化的一級(jí)胺)往往會(huì)引起細(xì)胞毒性問題，陽離子可能造成細(xì)胞膜的損壞、凋亡通路的激活以及培養(yǎng)基成分的損失。第二，陽離子材料和 siRNA之間的靜電作用并不穩(wěn)定，由此形成的聚電解質(zhì)顆粒容易被環(huán)境因素所影響，在高鹽離子強(qiáng)度或者強(qiáng)剪切力的情況下變得松散或變形，不能持久維持給藥體系的結(jié)構(gòu)和性能。 例如已有研究表明，siRNA與聚丙烯亞胺(PPI)的復(fù)合顆粒在磷酸緩沖液(PBS)環(huán)境中的 48小時(shí)內(nèi)粒徑發(fā)生了明顯的改變。而隨著聚電解質(zhì)顆粒在緩沖液環(huán)境中放置時(shí)間的增長(zhǎng)， 其轉(zhuǎn)染效率也有顯著的下降。其三，由于至今沒有明確的機(jī)理可以定向地破壞靜電作用，所以siRNA從聚電解質(zhì)顆粒中的釋放依然是不可控制的過程。這些陽離子給藥系統(tǒng)難以避免的缺陷嚴(yán)重制約了基因藥物在醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應(yīng)用。本發(fā)明首先保護(hù)中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應(yīng)用。所述中性樹枝狀高分子材料為如下(a)或(b) (a)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料依次進(jìn)行酰胼化和糖基化得到的中性樹枝狀高分子材料；(b)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料進(jìn)行酰胼化得到的中性樹枝狀高分子材料。所述中性樹枝狀高分子材料具體可為式I所示化合物。
權(quán)利要求
1.中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體的應(yīng)用。
2.ー種藥物載體，它的活性成分為中性樹枝狀高分子材料。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求2所述的藥物載體，其特征在于所述中性樹枝狀高分子材料為如下(a)或(b)(a)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料依次進(jìn)行酰胼化和糖基化得到的中性樹枝狀高分子材料；(b)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料進(jìn)行酰胼化得到的中性樹枝狀高分子材料。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用或藥物載體，其特征在于所述中性樹枝狀高分子材料為式I所示化合物；
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用或藥物載體，其特征在于式I中，n= 15、23或40 ；所述藥物為核酸藥物。
6.中性樹枝狀高分子材料在制備復(fù)合藥物中的應(yīng)用。
7.ー種復(fù)合藥物，它的活性成分為中性樹枝狀高分子材料和藥物的復(fù)合物。
8.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求7所述的復(fù)合藥物，其特征在于所述中性樹枝狀高分子材料為如下(a)或(b)(a)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料依次進(jìn)行酰胼化和糖基化得到的中性樹枝狀高分子材料；(b)將帶氨基的陽離子樹枝狀高分子材料進(jìn)行酰胼化得到的中性樹枝狀高分子材料。
9.如權(quán)利要求8所述應(yīng)用或復(fù)合藥物，其特征在于所述中性樹枝狀高分子材料為式I 所示化合物；
10.式I所示化合物；
全文摘要
本發(fā)明公開了中性樹枝狀高分子材料在制備藥物載體中的應(yīng)用。所述中性樹枝狀高分子材料具體可為式I所示化合物，式I中，n為0-128之間的任一數(shù)值。本發(fā)明提供的樹枝狀高分子材料具有pH敏感性，在生理?xiàng)l件下呈中性，而在低pH時(shí)PAMAM內(nèi)部的三級(jí)胺會(huì)質(zhì)子化變?yōu)檎娦圆牧?。其?dú)特性質(zhì)使得這種中性樹枝狀材料在pH5的條件下可以復(fù)合siRNA，而后通過PAMAM表面酰肼基團(tuán)間的交聯(lián)將siRNA固定其中并形成穩(wěn)定的遞送系統(tǒng)。本發(fā)明提供的交聯(lián)復(fù)合物，具有良好的穩(wěn)定性、安全性和可控性，從而克服陽離子高分子或陽離子脂質(zhì)材料的局限。基于中性樹枝狀材料的交聯(lián)遞送顆粒顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)的潛力，并在基因治療領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102552924SQ20121001240
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者劉杰, 羅瑩 申請(qǐng)人:北京大學(xué)