專利名稱：含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
環(huán)孢素即環(huán)孢霉素(環(huán)孢素A)，為ー種特效的免疫抑制劑，臨床常用環(huán)孢素A是目前公認(rèn)的抗器官移植排斥反應(yīng)作為有效的藥物，其通過(guò)選擇性的抑制輔助淋巴細(xì)胞，干擾淋巴細(xì)胞活性，阻斷參與排斥反應(yīng)的體液和細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制，從而抑制排異反應(yīng)及免疫反應(yīng)。 現(xiàn)在環(huán)孢素的ロ服制劑和注射劑被廣泛用于器官移植手術(shù)后的排異反應(yīng)，眼科使用環(huán)孢素滴眼劑主要用于角膜移植排斥反應(yīng)，自身免疫眼病，及干眼癥的治療。由于環(huán)孢素分子量大，通透性大，局部使用對(duì)于眼內(nèi)炎癥的治療，如自身免疫性葡萄膜炎，難以實(shí)現(xiàn)治療效果， 而全身用藥易產(chǎn)生高血壓，肝腎毒副反應(yīng)，因此開發(fā)局部使用的環(huán)孢素A緩釋制劑作為突破ロ。環(huán)孢素A的相對(duì)分子量大，親脂性很強(qiáng)，其在水中幾乎不溶，局部用藥角膜透過(guò)性較差。因此國(guó)內(nèi)外大多將環(huán)孢素制成各種植物油滴眼液，但這些油性滴眼劑生物利用度低，對(duì)眼睛有刺激性，患者通常不能耐受。隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，人們?cè)诃h(huán)孢素常規(guī)眼用制劑的基礎(chǔ)上，不斷開發(fā)了膠原罩、乳剤、微粒體、脂質(zhì)體、植入劑及乳劑凝膠劑等新型眼用制劑這些新制劑可明顯提高環(huán)孢素的眼內(nèi)生物利用度，井能降低毒作用。本品將環(huán)孢素制成水包油型乳劑以提高其水溶性，但仍存在黏膜黏著差和角膜貯留時(shí)間短的問(wèn)題，因此本品將環(huán)孢素乳劑與凝膠混合制成滴眼用環(huán)孢素乳劑凝膠劑，不僅提高了載藥量、延長(zhǎng)了黏膜黏著還可達(dá)到緩釋作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處，提供ー種含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠及其制備方法，其不僅提高了載藥量、延長(zhǎng)了黏膜黏著還可達(dá)到緩釋作用。按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，ー種含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，配方比例按重量份計(jì)如下
親水性聚合物0.1-10份，高級(jí)脂肪酸甘油酯0-10份，疏水性藥物環(huán)孢素A 0. 001-10 份，凝膠基質(zhì)0. 02-10份，PH調(diào)節(jié)劑0-10份，滲透壓調(diào)節(jié)劑0-10份，純化水10-12份；
所得產(chǎn)品含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠中疏水性藥物環(huán)孢素質(zhì)量濃度為0. 001%-5% ；所得產(chǎn)品眼用乳劑凝膠包含分子和微觀粒子，其粒徑為100nm-50 μ m。所述親水性聚合物為聚烯烴基醇或非離子的表面活性劑乳化剤。所述高級(jí)脂肪酸甘油酯為橄欖油、花生油、蓖麻油、礦物油，凡士林、ニ甲亞楓、脂質(zhì)體類中的ー種或幾種的混合物；
所述脂質(zhì)體類為磷脂或卵磷脂。所述凝膠基質(zhì)為HPMC羥丙基甲基纖維素、HPEC羥丙基乙基纖維素、MC甲基纖維素、CMC-Na羧甲基纖維素鈉、HEC羥乙基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、黃芪膠、聚丙烯酸類、黃原膠、透明質(zhì)酸鈉、瓜爾豆膠、豆膠、卡拉亞膠或聚羧乙烯中的ー種或幾種的混合物；所述聚丙烯酸類凝膠基質(zhì)為卡波姆和/或聚卡波菲。所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸、鹽酸或硫酸中的ー種或幾種。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、甘油、質(zhì)量濃度0. 7%-0. 9%氯化鈉溶液、甘露醇或山梨醇。所述聚烯烴基醇為聚乙烯醇。所述非離子表面活性劑乳化劑為聚乙ニ醇、聚丙ニ醇、聚氧化乙烯、糊精、單硬脂酸甘油酷、甲基丙烯酸羥乙酷、聚維酮、吐溫80、泊洛沙姆或上述各物質(zhì)的衍生物。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、質(zhì)量濃度0. 7%-0. 9%的氯化鈉溶液或甘露醇。所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠的制備方法，步驟為
(1)乳劑的制備
a、油相的制備按配比取高級(jí)脂肪酸甘油酷、疏水性藥物環(huán)孢素，混合溶解，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH為3-9，即得油相；
b、水相的制備按配比取親水性聚合物溶于1-2份注射用水中，即得水相；
c、混合按油相水相為0. 5 100,0. 75 75,1. 0 50,1. 0 25,1. 0 10、1 3 或1 5的比例稱取油相并加入水相中，混合后即得乳剤；
(2)凝膠基質(zhì)的溶脹取9-10份注射用水至燒杯中，將處方量凝膠基質(zhì)鋪灑于純化水表面，靜置溶脹；
(3)混合和后處理取步驟(1)制備的乳劑和步驟(2)制備的凝膠按質(zhì)量比1 1-50 的比例混合攪拌均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH范圍為3-9，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至混合液滲透壓為200-350 Osmol/kg ；將所得乳劑凝膠分裝，115_125°C、0. 05-0. 15MPa熱壓滅菌 15-25min，即得產(chǎn)品含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明中的環(huán)孢素A乳劑凝膠直接作用于患處，能充分有效的發(fā)揮作用，可減少ロ服藥物引起的胃腸道刺激和其他副作用。相比其他眼用制劑，先做成乳剤，會(huì)増加環(huán)孢素的溶解度，環(huán)孢素在乳劑中的粒徑很小，會(huì)使生物利用度調(diào)高，乳劑和凝膠混合之后，増加了乳劑凝膠在眼膜的滯留時(shí)間，有利于充分吸收和利用。


圖1實(shí)施例1制備的含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠電鏡掃描圖。圖2實(shí)施例1制備的含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠體外釋放度曲線。圖3實(shí)施例2制備的含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠電鏡掃描圖。圖4實(shí)施例2制備的含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠體外釋放度曲線。圖5實(shí)施例3制備的含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠電鏡掃描圖。圖6實(shí)施例3制備的含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠體外釋放度曲線。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，配方如下環(huán)孢素A 0. 2%、花生油2%、卡波姆5%、氯化鈉 0. 1%和吐溫80 5%，NAOH適量，加注射用水制成150g含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。步驟為
5(1)乳劑的制備
a、油相的制備精密稱環(huán)孢素A至IOmL茄形瓶中，加入花生油，使環(huán)孢素A溶解，再加入PH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH 7，即得油相；
b、水相的制備精密稱取處方量吐溫80至1份注射用水中，即得水相；
c、混合按油相水相為1 5的比例稱取油相并加入水相中，混合后即得乳剤；
(2)凝膠基質(zhì)的溶脹取10份注射用水至燒杯中，將處方量凝膠基質(zhì)鋪灑于純化水表面，靜置溶脹。(3)混合和后處理取步驟(1)制備的乳劑和步驟(2)制備的凝膠按質(zhì)量比1 5 的比例混合攪拌均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為7，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至混合液滲透壓為200 Osmol/kg ；將所得乳劑凝膠分裝，121°C濕熱滅菌20min，即得產(chǎn)品含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。實(shí)施例2
含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，配方如下環(huán)孢素A 0.4%，ニ甲亞楓3%，單硬脂酸甘油酯 0. 3%，透明質(zhì)酸鈉5% ；甘露醇4% ；氫氧化鈉適量，加注射用水制成150g含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。步驟為
(1)乳劑的制備
a、油相的制備精密稱環(huán)孢素A至IOmL茄形瓶中，加入ニ甲亞砜使環(huán)孢素A溶解，再加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH 7，即得油相；
b、水相的制備精密稱取單硬脂酸甘油酯至1份注射用水中，即得水相；
c、混合按油相水相為1 15的比例稱取油相并加入水相中，混合后即得乳剤；
(2)凝膠基質(zhì)的溶脹取10份注射用水至燒杯中，將處方量凝膠基質(zhì)鋪灑于上述注射用水表面，靜置溶脹。(3)混合和后處理取步驟(1)制備的乳劑和步驟(2)制備的凝膠按質(zhì)量比1 20的比例混合攪拌均勻，加入pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH范圍為7，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑甘露醇調(diào)節(jié)至混合液滲透壓為250 Osmol/kg ；將所得乳劑凝膠分裝，121°C、0. IMPa熱壓滅菌 20min,即得產(chǎn)品含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。實(shí)施例3
含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，配方如下環(huán)孢素A 0. 1%，大豆油3%，聚乙烯醇0. 3%，羥甲基纖維素鈉3% ；甘油3% ；氫氧化鈉適量，加注射用水制成150g含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。步驟為
(1)乳劑的制備
a、油相的制備精密稱環(huán)孢素A至IOmL茄形瓶中，加入大豆油使環(huán)孢素A溶解，再加入 PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH 7，即得油相；
b、水相的制備精密稱取聚乙烯醇至1份注射用水中，即得水相；
c、混合按油相水相為1 20的比例稱取油相并加入水相中，混合后即得乳剤；
(2)凝膠基質(zhì)的溶脹取10份注射用水至燒杯中，將處方量凝膠基質(zhì)羥甲基纖維素鈉鋪灑于注射用水表面，靜置溶脹。
(3)混合和后處理取步驟(1)制備的乳劑和步驟(2)制備的凝膠按質(zhì)量比1 15 的比例混合攪拌均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH范圍為7，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油調(diào)節(jié)至混合液滲透壓為230 Osmol/kg ；將所得乳劑凝膠分裝，121°C、0. IMI^a熱壓滅菌20min， 即得產(chǎn)品含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。應(yīng)用實(shí)施例1對(duì)實(shí)施例1制備的產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析實(shí)驗(yàn)粒徑測(cè)量，體外釋放試驗(yàn)，證明緩釋作用和體外降解特性。試驗(yàn)方法 (1)粒徑測(cè)量
方法電鏡掃描，圖譜如圖1所示。(2)載藥量的測(cè)定
采用高效液相色譜法測(cè)定環(huán)孢素A的含量，色譜條件，用C18硅膠柱(4. 6mm*250mm)，流動(dòng)相乙腈水甲醇磷酸=500 400 100 0. 5。檢測(cè)波長(zhǎng)210nm，柱溫50°C，樣品前處理方法稱取環(huán)孢素乳劑凝膠0. 2g至 IOmL容量瓶中，用質(zhì)量濃度50%乙腈水溶液溶解，取環(huán)孢素對(duì)照品用50%乙腈稀釋后進(jìn)樣， 用外標(biāo)法以峰面積計(jì)算乳劑凝膠劑中環(huán)孢素A的含量。(3)體外釋放度得實(shí)驗(yàn)
稱取Ig環(huán)孢素乳劑凝膠至透析袋中(相對(duì)分子截留量14000)，密封好放入裝有30mL 50%乙醇-STF的碘量瓶中，放入恒溫水浴振蕩器，在37°C，IOOrmp條件下釋放，并于0. 5h， lh，2h，4h，8h，12h，24h，36h，48h取樣2mL，并補(bǔ)充同溫同體積的50%乙醇-STF。采用高效液相色譜法計(jì)算環(huán)孢素乳劑凝膠釋放液中環(huán)孢素的含量，計(jì)算累積釋放量，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制累積釋放度曲線，釋放液的處理取各個(gè)點(diǎn)的釋放液在16500rmp 下離心2min，取上清液進(jìn)樣，釋放度曲線如圖2所示。應(yīng)用實(shí)施例2對(duì)實(shí)施例2制備的產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析
實(shí)驗(yàn)粒徑測(cè)量，體外釋放試驗(yàn)，證明緩釋作用和體外降解特性。試驗(yàn)方法 (1)粒徑測(cè)量
方法電鏡掃描，圖譜如圖3所示。(2)載藥量的測(cè)定
采用高效液相色譜法測(cè)定環(huán)孢素A的含量，色譜條件，用C18硅膠柱(4. 6mm*250mm)，流動(dòng)相乙腈水甲醇磷酸=500 400 100 0. 5。檢測(cè)波長(zhǎng)210nm，柱溫50°C，樣品前處理方法稱取環(huán)孢素乳劑凝膠0. 2g至 IOmL容量瓶中，用50%乙腈水溶液溶解，取環(huán)孢素對(duì)照品用50%乙腈稀釋后進(jìn)樣，用外標(biāo)法以峰面積計(jì)算乳劑凝膠劑中環(huán)孢素A的含量。(3)體外釋放度得實(shí)驗(yàn)
稱取Ig環(huán)孢素乳劑凝膠至透析袋中(相對(duì)分子截留量14000)，密封好放入裝有 30ml50%乙醇-STF的碘量瓶中，放入恒溫水浴振蕩器，在37°C，IOOrmp條件下釋放，并于 0. 5h，lh，2h，4h，8h，12h，24h，36h，48h取樣2ml，并補(bǔ)充同溫同體積的50%乙醇-STF。采用高效液相色譜法計(jì)算環(huán)孢素乳劑凝膠釋放液中環(huán)孢素的含量，計(jì)算累積釋放量，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制累積釋放度曲線，釋放液的處理取各個(gè)點(diǎn)的釋放液在16500rmp下離心2min，取上清液進(jìn)樣。釋放度曲線如圖4所示。應(yīng)用實(shí)施例3對(duì)實(shí)施例3制備的產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析
實(shí)驗(yàn)粒徑測(cè)量，體外釋放試驗(yàn)，證明緩釋作用和體外降解特性。試驗(yàn)方法 (1)粒徑測(cè)量
方法電鏡掃描，圖譜如圖5所示。(2)載藥量的測(cè)定
采用高效液相色譜法測(cè)定環(huán)孢素A的含量，色譜條件，用C18硅膠柱(4. 6mm*250mm)，流動(dòng)相乙腈水甲醇磷酸=500 400 100 0. 5。檢測(cè)波長(zhǎng)210nm，柱溫50°C，樣品前處理方法稱取環(huán)孢素乳劑凝膠0. 2g至 IOmL容量瓶中，用50%乙腈水溶液溶解，取環(huán)孢素對(duì)照品用50%乙腈稀釋后進(jìn)樣，用外標(biāo)法以峰面積計(jì)算乳劑凝膠劑中環(huán)孢素A的含量。(3)體外釋放度得實(shí)驗(yàn)
稱取Ig環(huán)孢素乳劑凝膠至透析袋中(相對(duì)分子截留量14000)，密封好放入裝有 30ml50%乙醇-STF的碘量瓶中，放入恒溫水浴振蕩器，在37°C，IOOrmp條件下釋放，并于 0. 5h，lh, 2h，4h，8h，12h，24h, 36h，48h取樣2ml，并補(bǔ)充同溫同體積的50%乙醇-STF。采用高效液相色譜法計(jì)算環(huán)孢素乳劑凝膠釋放液中環(huán)孢素的含量，計(jì)算累積釋放量，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制累積釋放度曲線，釋放液的處理取各個(gè)點(diǎn)的釋放液在16500rmp下離心2min， 取上清液進(jìn)樣。釋放度曲線如圖6所示。
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權(quán)利要求
1.ー種含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是配方比例按重量份計(jì)如下親水性聚合物0.01-10份，高級(jí)脂肪酸甘油酯0.01-10份，疏水性藥物環(huán)孢素A 0. 001-10份，凝膠基質(zhì)0. 02-10份，PH調(diào)節(jié)劑0_10份，滲透壓調(diào)節(jié)劑0_10份，純化水10-12 份；所得產(chǎn)品含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠中疏水性藥物環(huán)孢素質(zhì)量濃度為0. 001%-5% ；所得產(chǎn)品眼用乳劑凝膠包含分子和微觀粒子，其粒徑為100nm-50 μ m。
2.如權(quán)利要求1所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是所述親水性聚合物為聚烯烴基醇或非離子的表面活性劑乳化剤。
3.如權(quán)利要求1所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是所述高級(jí)脂肪酸甘油酷為橄欖油、花生油、蓖麻油、礦物油，凡士林、ニ甲亞楓、脂質(zhì)體類中的ー種或幾種的混合物；所述脂質(zhì)體類為磷脂或卵磷脂。
4.如權(quán)利要求1所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是所述凝膠基質(zhì)為HPMC羥丙基甲基纖維素、HPEC羥丙基乙基纖維素、MC甲基纖維素、CMC-Na羧甲基纖維素鈉、HEC羥乙基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、黃芪膠、聚丙烯酸類、黃原膠、透明質(zhì)酸鈉、瓜爾豆膠、豆膠、 卡拉亞膠或聚羧乙烯中的ー種或幾種的混合物；所述聚丙烯酸類凝膠基質(zhì)為卡波姆和/或聚卡波菲。
5.如權(quán)利要求1所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是所述PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸、鹽酸或硫酸中的ー種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、甘油、質(zhì)量濃度0. 7%-0. 9%氯化鈉溶液、甘露醇或山梨醇。
7.如權(quán)利要求2所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是所述聚烯烴基醇為聚乙烯醇。
8.如權(quán)利要求2所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是所述非離子表面活性劑乳化劑為聚乙ニ醇、聚丙ニ醇、聚氧化乙烯、糊精、單硬脂酸甘油酷、甲基丙烯酸羥乙酷、聚維酮、吐溫80、泊洛沙姆或上述各物質(zhì)的衍生物。
9.如權(quán)利要求6所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠，其特征是所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、質(zhì)量濃度0. 7%-0. 9%的氯化鈉溶液或甘露醇。
10.權(quán)利要求1所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠的制備方法，其特征是步驟為(1)乳劑的制備a、油相的制備按配比取高級(jí)脂肪酸甘油酷、疏水性藥物環(huán)孢素，混合溶解，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH為3-9，即得油相；b、水相的制備按配比取親水性聚合物溶于1-2份注射用水中，即得水相；c、混合按油相水相為0. 5 100,0. 75 75,1. 0 50,1. 0 25,1. 0 10、1 3 或1 5的比例稱取油相并加入水相中，混合后即得乳剤；(2)凝膠基質(zhì)的溶脹取9-10份注射用水至燒杯中，將處方量凝膠基質(zhì)鋪灑于注射用水表面，靜置溶脹；(3)混合和后處理取步驟(1)制備的乳劑和步驟(2)制備的凝膠按質(zhì)量比1 1-50 的比例混合攪拌均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH范圍為3-9，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至混合液滲透壓為200-350 Osmol/kg ；將所得乳劑凝膠分裝，115_125°C、0. 05-0. 15MPa熱壓滅菌 15-25min，即得產(chǎn)品含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠的制備方法，步驟為按配比取高級(jí)脂肪酸甘油酯、疏水性藥物環(huán)孢素，混合溶解，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，即得油相；按配比取親水性的聚合物溶于注射用水中，即得水相；油相︰水相按一定比例稱取油相并加入水相中，混合后即得乳劑；取處方量注射用水至燒杯中，將處方量凝膠基質(zhì)鋪灑于注射用水表面，靜置溶脹；取乳劑和凝膠混合攪拌均勻，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至混合液滲透壓；將所得乳劑凝膠分裝，熱壓滅菌，即得產(chǎn)品含有環(huán)孢素的眼用乳劑凝膠。本發(fā)明中的環(huán)孢素A乳劑凝膠直接作用于患處，能充分有效的發(fā)揮作用，可減少口服藥物引起的胃腸道刺激和其他副作用。
文檔編號(hào)A61K38/13GK102525887SQ20121001103
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者毛宇鋒 申請(qǐng)人:無(wú)錫信仁堂藥物技術(shù)有限公司