專利名稱：一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種用于安全減肥的復(fù)方配方，以及將該復(fù)方制備成一種新劑型的方法，具體地說是一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液及其制備方法。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織已確認(rèn)肥胖是一種疾病，全世界的肥胖癥患者正以約5年增加一倍的趨勢日益增多，目前全球共有肥胖者至少2飛億之多，超重者約10億人。我國20歲以上超重者約3億，肥胖者超過4000萬，肥胖常伴隨著“三高”(高血壓、高血糖、高血脂)，增加得“三病”(糖尿病、心臟病、癌癥)的機會。糖尿病人80%以上有肥胖史，90%以上會并發(fā)心腦血管疾病。越來越多的研究表明，肥胖會引起人體免疫功能衰退，使得肥胖人群成為癌癥高發(fā)人群，并且造成性功能衰退和生育率下降。此外，肥胖的人往往缺乏自信和對異性的吸引力，從而導(dǎo)致沉重的心理壓力。奧利司他(Orlistat)，是目前全球唯一的OTC減肥藥，全球超過40，000, 000人服用并成功減重，是目前最暢銷的減肥產(chǎn)品。目前，奧利司他是世界上唯一的被美國FDA、以及我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的減肥藥。它是一種強效和長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過直接阻斷人體對食物中脂肪的吸收，攝入的熱能和脂肪一旦小于消耗，體內(nèi)脂肪自然減少，從而達(dá)到減重的目的。它是安全減肥，有效成分不進(jìn)入血液循環(huán)，不作用于中樞神經(jīng)，副作用較少，不會出現(xiàn)頭暈、心慌、失眠、口干等情況。然而作為唯一被批準(zhǔn)使用的減肥藥物，奧利司他仍然有它的缺陷，主要表現(xiàn)在以下四個方面。1)奧利司他不溶于水，使用時常制成片劑或膠囊劑使用。當(dāng)它在胃腸道與食物混合消化時，很難分布均勻與胃腸道脂肪酶充分接觸，從而導(dǎo)致局部藥物濃度高，并且造成大部分藥物未發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致用藥過量。2)研究表明，服用奧利司他會引起脂溶性維生素的流失，特別是維生素A、D、E、K的缺失。3)在減脂過程中，奧利司他阻斷了新攝入的熱量和脂肪，同時也阻止了人體必需脂肪酸的攝取，導(dǎo)致減肥患者在服用奧利司他時產(chǎn)生體乏、嗜睡、皮膚干燥、發(fā)育遲緩等不良反應(yīng)。4)奧利司他只是外源性的減少了脂肪的攝入。在分解自身已有脂肪，特別是降低血脂含量方面，奧利司他并不能發(fā)揮作用，需要同時服用其他成分幫助患者分解自身脂肪，同時降低血脂含量。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題與缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種有效提高奧利司他生物利用度、水溶性好、同時補充由于服用奧利司他導(dǎo)致缺失的營養(yǎng)成分、物理性質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)方奧利司他納米乳口服液。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方法是一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液，由下列組分的原料組成表面活性劑35% 45%、助表面活性劑0 1%、油相0 1%、奧利司他0. 5% 4%、 火麻仁油0. 5% 3%、月見草油0. 5% 2%、β—胡蘿卜素0. 1% 0. 5%、維生素D 0. 0001% 0.00 、維生素E 0. 1% 0. 5%、維生素K 0. 0001% 0. 00 、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選質(zhì)量百分比范圍是表面活性劑37% 42%、助表面活性劑0 0. 75%、油相0. 1% 0. 8%、奧利司他1% 3%、火麻仁油1% 3%、月見草油0. 5%
1.5%、β —胡蘿卜素 0. 2% 0. 4%、維生素 D 0. 0005% 0. 0015%、維生素 E 0. 2% 0. 4%、 維生素K 0. 0005% 0. 0015%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。制備本發(fā)明藥物的配方最佳質(zhì)量百分比是表面活性劑40%、助表面活性劑 0. 25%、油相0. 5%、奧利司他2. 5%、火麻仁油1. 25%、月見草油0. 75%、β —胡蘿卜素0. 318%、 維生素D 0.001%、維生素E 0.沈％、維生素K 0.001%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合物；
所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一種或幾種的混合物，本發(fā)明無助表面活性劑也能形成澄清透明，穩(wěn)定性好的納米乳；
所述的油相為核桃油、肉豆蔻酸異丙酯、杏仁油、小麥胚芽油、橄欖油和大豆油的一種或幾種的混合物，所采用油相全部為無毒無害的可食用油。本發(fā)明首次將奧利司他、β—胡蘿卜素、維生素D、維生素Ε、維生素K、火麻仁油、 月見草油作為復(fù)方配方使用，有效的彌補了口服奧利司他導(dǎo)致的脂溶性維生素與必需氨基酸的缺失，從而達(dá)到了安全減肥的目的。在補充脂溶性維生素A時，本發(fā)明采用了補充維生素A的前體物質(zhì)——β -胡蘿卜素的辦法，從而避免了維生素A服用過量而產(chǎn)生的副作用。 火麻仁油不僅可以幫助人體排出腸道垃圾，其中所含豐富的不飽和脂肪酸與植物留醇能有效降低血脂含量、清除細(xì)胞自由基、延緩衰老。月見草油含有大量人體必需脂肪酸，降低總膽固醇，能刺激體內(nèi)囤積的大量頑固的棕色脂肪組織，消耗體內(nèi)過多熱量，從而達(dá)到“燃脂” 的效果。因此，本發(fā)明復(fù)方針對安全減肥，達(dá)到了三管齊下的效果1)減少食物中脂肪及熱量的攝取，即從外源上阻斷了新脂肪的攝入；2)加速消耗體內(nèi)已經(jīng)囤積的頑固棕色脂肪組織，并且同時控制血脂、膽固醇含量；3)補充減肥過程中其他微量營養(yǎng)物質(zhì)的流失，達(dá)到安全減肥的效果。本發(fā)明的配比完全依照世界衛(wèi)生組織(WHO)、食品和藥物管理局(FDA)推薦的劑量復(fù)方，并通過試驗的檢驗，是安全可靠的。本發(fā)明在采用奧利司他、β—胡蘿卜素、維生素D、維生素Ε、維生素K、火麻仁油、 月見草油的復(fù)方的基礎(chǔ)上，將這幾種成分同時全部制備成納米乳，同時增強了這幾種成分的生物利用度，也同時賦予了這幾種成分可以任意溶于水更易吸收的特性。本發(fā)明所達(dá)到的復(fù)方納米乳劑型，并不是將這幾個成分單獨制成納米乳再簡單的混合而成，要考慮到整個體系的穩(wěn)定性、各個成分的最佳配比、所用溶劑的相溶性等問題。 經(jīng)過一系列探索與試驗，制備成本發(fā)明一種透明、穩(wěn)定、療效好的復(fù)方奧利司他納米乳口服液。本發(fā)明還有一個目的是提供上述復(fù)方奧利司他納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟
(1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、奧利司他、火麻仁油、月見草油、β—胡蘿卜素、維生素D、維生素Ε、維生素K、去離子水，備用；
(2)將奧利司他加入油相，混勻；
(3)加入火麻仁油、月見草油，混勻；
(4)加入β—胡蘿卜素、維生素D、維生素Ε、維生素K，混勻；
(5)加入表面活性劑與助表面活性劑，混勻；
(6)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。本發(fā)明的一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液適用于治療用于所有肥胖癥或體重超重患者(體重指數(shù)》24)的治療。具有長期的體重控制(減輕體重、維持體重和預(yù)防反彈) 的療效。服用本品可以降低與肥胖相關(guān)的危險因素和與肥胖相關(guān)的其它疾病的發(fā)病率。用法餐時或餐后1小時內(nèi)口服4. 8g (以最佳質(zhì)量百分比確定的服用劑量，其他配方請參考本配方含量增減劑量)。如果有一餐未進(jìn)或食物中不含脂肪，則可省略一次服藥。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在10 100 nm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1.經(jīng)時穩(wěn)定性
經(jīng)時穩(wěn)定性是指納米乳在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發(fā)生變化的程度。該復(fù)方奧利司他納米乳口服液持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，說明其經(jīng)時穩(wěn)定性好。2.熱貯穩(wěn)定性
將該復(fù)方奧利司他納米乳口服液置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中儲存14 天，該液貯存后外觀透明。3.抗冷凍穩(wěn)定性
將該復(fù)方奧利司他納米乳口服液于_4°C保存一周，取出后恢復(fù)至室溫。該復(fù)方奧利司他納米乳口服液在_4°C時成固體，恢復(fù)至室溫后其恢復(fù)至透明，且放置一周后仍透明，說明該納米乳狀液抗冷凍性好。4.加速穩(wěn)定性
將該復(fù)方奧利司他納米乳口服液置于試管中，密封，于15000 r/min離心20 min，未分層，仍澄清透明。本發(fā)明的一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
1)本發(fā)明復(fù)方納米乳滴粒徑小于100nm，藥物脂溶性高，生物利用度高，且具有緩釋作用，不僅起效快，且作用時間長；
2)本發(fā)明的納米乳劑型，使得所有有效成分均可自由溶于水，服用方便且用量準(zhǔn)確；
3)針對肥胖或超重患者的特點，本發(fā)明同時具有減少脂肪和熱量的攝入、分解體內(nèi)已經(jīng)囤積的脂肪、降低血脂和膽固醇含量、補充流失的微量營養(yǎng)成分等多重作用，保證了患者在減肥過程中的健康；
4)本發(fā)明的有效成分是真正的減“脂”，而不會減少人體水分，也無失眠、心悸等副作
用；
5)使用本品減肥過程中可以按正常進(jìn)食量進(jìn)食，若無進(jìn)餐一次可少服用本品一次，極大了減輕了減肥患者節(jié)食的痛苦；
6)所采用成分以及輔料均無毒無害可食用，安全可靠；
7)制備工藝簡單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式以下通過藥效學(xué)試驗和對比試驗來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。(所用納米乳配方為制備本發(fā)明藥物的配方最佳重量百分比表面活性劑40%、助表面活性劑 0. 25%、油相0. 5%、奧利司他2. 5%、火麻仁油1. 25%、月見草油0. 75%、β —胡蘿卜素0. 318%、 維生素D 0. 001%、維生素E 0. 26%、維生素K 0. 001%、去離子水54. 17%)
試驗例1毒性試驗
經(jīng)毒理學(xué)實驗表明，一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液是安全可靠的口服藥物。急性毒性一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液對小鼠經(jīng)口 LD5tl雌雄均大于20g/kg體
重，屬無毒類。微核試驗一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液對小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗檢測結(jié)果為陰性，無致癌作用。小鼠精子畸形實驗一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液對小鼠精子畸形試驗檢測結(jié)果為陰性。污染物致突變性檢測(Ames)試驗一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液Ames試驗，試驗結(jié)果為陰性。30天喂養(yǎng)試驗一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液30天喂養(yǎng)試驗未見實驗動物出現(xiàn)中毒癥狀，大體解剖及組織學(xué)觀察也未見異常病理改變，未觀察到有害作用的計量為4g/ kg體重。試驗例2 —種復(fù)方奧利司他納米乳口服液對肥胖型小鼠療效實驗及對比實驗
健康小鼠36只，每只約20g，5周齡，購自第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心?；A(chǔ)飼料購自第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心，高脂飼料中基礎(chǔ)飼料79. 5%，蛋黃粉1096，豬油10%，膽固醇0. 5%。 在干燥、清潔、通風(fēng)良好的室溫室內(nèi)條件下，所有小鼠喂基礎(chǔ)飼料7d適應(yīng)環(huán)境，然后把36只小鼠分成6組，分別為I基礎(chǔ)飼料組6只，II高脂飼料組6只，III高脂飼料+本發(fā)明復(fù)方奧利司他納米乳口服液(160mg/kg，其中奧利司他含量為％ig/kg，灌胃)組6只，IV高脂飼料+本發(fā)明復(fù)方奧利司他懸液組(服用有效成分劑量與III組相等，灌胃)，V高脂飼料+專利 CN101167721A中采用復(fù)方(其中奧利司他含量與III組等同劑量，灌胃)，VI高脂飼料+奧利司他懸液(奧利司他含量與III組等同劑量，灌胃)組6只。自由采食，飼喂14d后同時禁食 4h，乙醚麻醉后眼眶后靜脈采血，室溫放置30min，8000r/min離心IOmin分離血清。用紫外可見分光光度計，在500nm處測定波長。以CHOD-PAP法測定血清總膽固醇；以GPO-PAP法測定血清甘油三脂；以磷鎢酸-鎂沉淀法測定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；以聚乙烯硫沉淀法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；根據(jù)計算公式計算出上述各指標(biāo)的含量。側(cè)體長 (鼻至肛門長度)，將鼠脫頸椎處死，剝離出生殖器周圍全部脂肪，稱脂重。肥胖指數(shù)=體重的立方根X IO3/體長；脂肪指數(shù)=脂肪重量g/100g體重。實驗結(jié)果
表1一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液對小鼠生長指標(biāo)與肥胖指數(shù)的影響
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成 表面活性劑35% 45%、助表面活性劑0 1%、油相0 1%、奧利司他0. 5% 4%、火麻仁油0. 5% 3%、月見草油0. 5% 2%、β 一胡蘿卜素0. 1% 0. 5%、維生素D 0. 0001% 0. 00 、維生素E 0. 1% 0. 5%、維生素K 0. 0001% 0. 002%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%;所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一種或幾種的混合物，本發(fā)明無助表面活性劑也能形成澄清透明，穩(wěn)定性好的納米乳；所述的油相為核桃油、肉豆蔻酸異丙酯、杏仁油、小麥胚芽油、橄欖油和大豆油的一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方奧利司他納米乳口服液，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑37% 42%、助表面活性劑0. 1% 0. 75%、油相0. 1% 0. 8%、奧利司他 1% 3%、火麻仁油1% 3%、月見草油0. 5% 1. 5%、β 一胡蘿卜素0. 2% 0. 4%、維生素D 0. 0005% 0. 0015%、維生素E 0. 2% 0. 4%、維生素K 0. 0005% 0. 0015%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方奧利司他納米乳口服液，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑40%、助表面活性劑0. 25%、油相0. 5%、奧利司他2. 5%、火麻仁油1. 25%、月見草油0. 75%、β —胡蘿卜素0. 318%、維生素D 0. 001%、維生素E 0. 26%、維生素K 0. 001%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方奧利司他納米乳口服液，其特征在于，該納米乳的粒徑為 1 100 nm。
5.權(quán)利要求1所述的復(fù)方奧利司他納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、奧利司他、火麻仁油、月見草油、 β—胡蘿卜素、維生素D、維生素Ε、維生素K、去離子水，備用；(2)將奧利司他加入油相，混勻；(3)加入火麻仁油、月見草油，混勻；(4)加入β—胡蘿卜素、維生素D、維生素Ε、維生素K，混勻；(5)加入表面活性劑與助表面活性劑，混勻；(6)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。
全文摘要
發(fā)明公開了一種復(fù)方奧利司他納米乳口服液，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑35%～45%、助表面活性劑0～1%、油相0～1%、奧利司他0.5%～4%、火麻仁油0.5%～3%、月見草油0.5%～2%、β—胡蘿卜素0.1%～0.5%、維生素D0.0001%～0.002%、維生素E0.1%～0.5%、維生素K0.0001%～0.002%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明針對肥胖患者的特點，具有減少食物中脂肪和熱量的吸收、加速消耗體內(nèi)囤積的頑固棕色脂肪組織、補充減肥過程中流失的微量營養(yǎng)物質(zhì)、降低血脂與膽固醇等多種功效，無失眠、乏力、心悸等副作用。
文檔編號A61K31/365GK102552409SQ201210000089
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月2日
發(fā)明者周瑩, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)