專利名稱：[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥的制作方法
專利說明甲醇的酯
前藥Ken Chow, Liming Wang, Michael E.Garst, John Ε.Donello, Danielff.Gil 以及Mohammed 1.Dibas相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2010年9月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/383，370的優(yōu)先權(quán)，其整個(gè)公開內(nèi)容以引用方式并入本文。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物化合物、具體來說[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇和其對(duì)映異構(gòu)體的酯前藥的領(lǐng)域。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備這些藥物化合物的方法、包含它們的組合物以及它們用于治療和預(yù)防疾病的用途。2.相關(guān)技術(shù)的概述三種α -1和三種α -2腎上腺素受體已經(jīng)通過分子和藥理學(xué)方法來表征。這些α受體的活化引起具有有用治療應(yīng)用的生理應(yīng)答。一般被稱為美托 咪定(medetomidine)的化合物4-[1_(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使動(dòng)物鎮(zhèn)靜的α 2腎上腺素激動(dòng)劑。美托咪定的(S)對(duì)映異構(gòu)體
(S)4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3Η-咪唑一般被稱為右美托咪定(dexmedetomidine),這種物質(zhì)的鹽酸鹽也被指示為可用作貓和狗的鎮(zhèn)靜劑或止痛藥。右美托咪定的代謝物是⑶[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇，連同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于 Hui, Y.-H 等的 Journal of Chromatography, (1997)，762 (1+2)，281-291 的文獻(xiàn)中。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物、其個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體、其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個(gè)別異構(gòu)體、其個(gè)別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I1、其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個(gè)別異構(gòu)體、其個(gè)別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式II1、其個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體、其個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個(gè)別異構(gòu)體、其個(gè)別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1為Cu烷基，R2為CV3烷基，R3為H并且R為Cho燒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為H并且R為CV4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要 求2所述的化合物，其選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其選自: 異丁酸3-[(S)-1-(1-異丁?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2，2- 二甲基-丙酸3-{(S)-l-[l-(2，2- 二甲基-丙酰基)-1Η-咪唑-4-基]-乙基} -2-甲基-節(jié)基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1-乙?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酷； 苯基-丙酸2-甲基-3- {⑶-1-[1- (3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酷； ·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯； ·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷； ·2- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3- [ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-節(jié)基酯；以及·2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷。
8.—種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的式I的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述化合物具有式II
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述化合物具有式III
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述化合物選自:異丁酸3-[⑶咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[(S)-1-(1-異丁酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2，2-二甲基-丙酸3-{(S)-l-[l-(2，2-二甲基-丙?；?-1Η-咪唑-4-基]-乙基} -2-甲基-節(jié)基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1-乙?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-1-[1-(3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酷； 苯基-丙酸2-甲基-3- {⑶-1-[1- (3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酷； ·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯； ·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷； ·2- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2- (2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3- [ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-節(jié)基酯；以及 ·2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥、其制備方法、含有其的藥物組合物、以及其作為藥品在治療由腎上腺素受體介導(dǎo)的病狀中的用途。
文檔編號(hào)A61P17/04GK103200942SQ201180053895
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月16日
發(fā)明者周健雄, M·I·迪巴斯, J·E·唐奈羅, M·E·加斯特, D·W·吉爾, 王黎明 申請(qǐng)人:阿勒根公司