專利名稱：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些羥基丙酸衍生物以及這些衍生物的合成方法。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物以及用這些化合物治療下列疾病的方法:哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肺纖維化、肺部炎癥、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、多發(fā)性硬化癥、牙齦炎、動脈粥樣硬化、干眼癥、導(dǎo)致再狹窄和缺血性心衰竭的內(nèi)膜增生、中風(fēng)、腎病、腫瘤轉(zhuǎn)移、以及特征是基質(zhì)金屬蛋白酶的過表達(dá)和過量活化的其它炎性疾病。
背景技術(shù)：
金屬蛋白酶(MMP)是存在于大多數(shù)哺乳動物中的天然蛋白酶(酶)超家族。該超家族是由至少26個成員的由許多細(xì)胞類型產(chǎn)生的含鋅酶所組成，它們具有共同的結(jié)構(gòu)和功能特征?；诮Y(jié)構(gòu)和功能的考慮因素，將蛋白酶分類成不同的家族和亞家族(Vartak等人，J.Drug Targeting, 15,第 1-20 頁(2007 年)；以及 Hopper, FEBS, 354,第 1-6 頁(1994年))，諸如膠原酶(ΜΜΡ-1、-8和-13)、明膠酶(MMP-2、和-9)、金屬彈力酶(MMP-12)、MT-MMP(MMP-14、-15、-16、-17、-24 和 25)、基質(zhì)裂解蛋白(MMP-7 和 _26)、基質(zhì)裂解素(MMP-3、-10 和-11)、以及脫落酶(sheddase)諸如 TNF-轉(zhuǎn)化酶(TACEjP ACE)。金屬蛋白酶類被認(rèn)為在涉及重構(gòu)的生理過程和疾病過程(諸如氣道疾病、胚胎發(fā)育、骨形成和月經(jīng)期的子宮重構(gòu))中起重要的作用。MMP的一個主要生物學(xué)功能之一是利用它們水解組織或基質(zhì)的各種組成成分的能力來催化結(jié)締組織或細(xì)胞外基質(zhì)的分解。除了在降解結(jié)締組織中的作用外，MMP還參與其它MMP酶原(pro)形態(tài)的活化由此引起MMP活化。MMP還參與與許多病理狀態(tài)有關(guān)的TNF- α的生物合成。屬于明膠酶家族的ΜΜΡ-9在慢性炎性疾病(如慢性阻塞性肺病、哮喘和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)中起重要的作用。已有報道 :諸如哮喘、間質(zhì)性肺纖維化(IPF)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、和慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病中ΜΜΡ-9濃度升高。由于具有蛋白水解的能力，ΜΜΡ-9被認(rèn)為與慢性炎癥性疾病(諸如嚴(yán)重哮喘和慢性阻塞性肺病)中的氣道和肺的組織重構(gòu)有關(guān)。由于具有調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分的消化以及其它蛋白酶和細(xì)胞因子的活性的能力，ΜΜΡ-9可能還具有重要的生理學(xué)作用。ΜΜΡ-9是在嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞中分泌，容易用細(xì)胞因子和生長因子來誘導(dǎo)，并且ΜΜΡ-9參與多種生理過程和病理過程。MMP-12也稱為巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶或金屬彈力酶，在活化的巨噬細(xì)胞中表達(dá)，并且已被發(fā)現(xiàn)在吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞以及粥樣硬化病變中的泡沫細(xì)胞中有分泌。ΜΜΡ-12基因敲除小鼠研究已顯示顯著的肺氣腫的形成，因此支持其在慢性阻塞性肺病中的作用。ΜΜΡ_9(明膠酶B，92kDa IV型膠原酶)是MMP家族的一個成員，它在體內(nèi)以酶原形式被釋放，然后經(jīng)由蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)而被活化。MMP的過表達(dá)或過度活化、或者M(jìn)MP與基質(zhì)金屬蛋白酶(TIMP)的天然(S卩，內(nèi)源性)組織抑制劑之間的不平衡，被認(rèn)為與以結(jié)締組織或細(xì)胞外基質(zhì)分解為特征的疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。對一種或多種MMP的活性的抑制對各種炎癥性疾病、自身免疫疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病(諸如關(guān)節(jié)的炎癥、胃腸道的炎癥、皮膚的炎癥、膠原重構(gòu)、傷口愈合失調(diào)等)的治療會是有利的。MMP抑制劑的設(shè)計(jì)和治療應(yīng)用已表明，作為MMP類的酶的有效抑制劑，要求該分子具有能夠螯合到活性部位Zn2+離子的官能團(tuán)(例如羧酸、異羥肟酸或者巰基)(Whittaker等人，Chem.Rev.,99 ’第 2735-76 頁(1999))。W02004/014310公開了制備可用于胃腸動力障礙性疾病的外周阿片拮抗劑化合物的方法。W002/060888公開了制備苯并二氫吡喃基苯甲酸的方法。W094/20455公開了可用于預(yù)防和治療其中存在有害的炎癥反應(yīng)或肌肉痙攣的疾病(諸如哮喘)的、作為TOE-1V抑制劑的苯乙烯基衍生物。W02004/110974公開了被描述為基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑的化合物以及它們的生理學(xué)功能性衍生物。W02004/113279公開了基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。W02005/026120公開了被描述為基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑的化合物。美國專利申請第2003/0139453公開了可用于治療與鋅金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的二氟丁酸化合物。W02006/090235描述了用于治療哮喘和其它疾病的被描述為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的5-苯基-戊酸衍生物。W02008/023336公開了起基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑作用的β -羥基和氨基-取代羧酸類。已研究鑒定出對例如幾種MMP亞型具有選擇性的抑制劑。選擇性高的MMP抑制劑能避免與MMP抑制相關(guān)但與對所治疾病發(fā)病機(jī)制無作用的潛在不良反應(yīng)。此外，使用選擇性更高的MMP抑制劑治療所需的施用量更低，并且會在給藥后形成不同MMP在體內(nèi)的區(qū)別分布。進(jìn)而，給藥量降低還將增大治療活性所需抑制量與觀察到毒性的抑制量之間的安全范圍。許多藥物 表現(xiàn)為不對稱三維分子(即手性)的形式，因此將根據(jù)存在的手性中心的數(shù)量而具有若干種立體異構(gòu)體。對具有手性中心的各單獨(dú)異構(gòu)體作為新化學(xué)實(shí)體的評估重要的是理解它們的藥理學(xué)和毒理學(xué)作用。在各對映異構(gòu)體/非對映異構(gòu)體之間經(jīng)常存在藥效動力學(xué)、藥代動力學(xué)和/或毒理學(xué)差異。即使天然生理介導(dǎo)者是非手性的，但基于它們的靶點(diǎn)環(huán)境，它們的受體/酶會只會對激動劑、拮抗劑或抑制劑的一個光學(xué)純對映異構(gòu)體顯示偏向性。從藥代動力學(xué)的觀點(diǎn)來看，手性會對藥物的吸收、分布、代謝和清除產(chǎn)生影響。從這些藥代動力學(xué)參數(shù)方面來看，純的單種異構(gòu)體也可能是有優(yōu)勢的，由此促使開發(fā)此類分子作為候選藥物。并且已知，手性對手性分子的理化性質(zhì)和結(jié)晶性具有顯著影響，從而相應(yīng)地對這些分子的藥代動力學(xué)和開發(fā)具有深刻影響。除了上述以外，某些管理和規(guī)定原則也引導(dǎo)開發(fā)人員優(yōu)選地開發(fā)純異構(gòu)體作為候選藥物，避免不需要的異構(gòu)體與非目標(biāo)分子標(biāo)靶之間相互作用所引起的藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)問題。在本文中，制造純異構(gòu)體的合成策略與分析拆分技術(shù)相比，不僅在成本和效率方面具有優(yōu)勢，而且能夠制造更多化合物進(jìn)行藥學(xué)試驗(yàn)。因此，作為純手性異構(gòu)體的本發(fā)明化合物，與外消旋化合物相比，具有改善的效能、改善的藥代動力學(xué)和/或改善的理化性質(zhì)。本發(fā)明的目的是解決本領(lǐng)域中所遇到的問題
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供起基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑作用的羥基丙酸衍生物、這些衍生物的合成方法、以及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及在各種炎癥性疾病、自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病以及以基質(zhì)金屬蛋白酶的過表達(dá)和過度活化為特征的其它炎性疾病中用作有效的治療劑或預(yù)防劑的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。本發(fā)明公開了一類新化合物，是MMP-9/12雙重抑制劑且具有理想的活性特征。本發(fā)明的化合物具有有利的效能和/或選擇性。含有這種化合物的藥物組合物還聯(lián)合了藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，該藥物組合物可以用于炎癥性或自身免疫性疾病的治療或預(yù)防。這些藥物組合物可通過多種途徑(包括例如口服給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻內(nèi)給藥或者通過胃腸外途徑)給藥或者聯(lián)合給藥。該組合物也可用緩釋劑型的方式給藥或者聯(lián)合給藥。除了例舉的特定對映異構(gòu)體，本發(fā)明還提供具有同類活性的外消旋體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受鹽、藥學(xué)上可接受溶劑化物。本發(fā)明還提供包含這種化合物且可選性包含賦形劑的藥物組合物。治療有 效量的一種或多種本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它治療劑(例如其它抗炎劑、激動劑、抗高血壓藥、免疫抑制劑、抗感染劑)聯(lián)合使用。在附帶的描述中將對其它目的加以說明，基于該描述其它目的將變得顯見或者通過發(fā)明的實(shí)施而了解其它目的。
具體實(shí)施例方式一方面，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式I所示結(jié)構(gòu)的化合物:
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I所示化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式Ia所示結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式Ib所示結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式Ic所示結(jié)構(gòu)
5.一種結(jié)構(gòu)式I所示化合物，所述化合物是:(2S) -2- [ (S) - {4- [ (4-氯苯基)亞磺?；鵠苯基}(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物I)； (2S) -2- [ (S) - {4- [ (4-氯苯基)磺酰基]苯基}(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物2)； (2S)-2-[(S)-{4-[(3，4-二氟苯基)亞磺?；鵠苯基}(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物3)； (2S)-2-[(S)-{4-[(2，3-二氯苯基)亞磺?；鵠苯基}(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物4)； (2S)-2-[(S)-{4-[(2，4-二甲基苯基)亞磺酰基]苯基}(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物5)； (2S) -2- [ (S) - {4- [ (4-氟苯基)磺?；鵠苯基}(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物6)； (2S)-2-[(S)-{4-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]苯基}(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物7)； 2-[{4-[(2，3-二氯苯基)磺?；鵠苯基}(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)丁酸(化合物8)； (2S)-2-[(S)-{4-[(2，4-二甲基苯基)磺?；鵠苯基}(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物9)； (2S)-2-[(S)-(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物10)； (2S)-2-[(S)-(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)丁酸(化合物11)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (3，4- 二氯苯基)羰基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物12)； (2S)-2-[(S)_羥基(4-{[(4_甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物13)； (2S)-2-[(S)_羥基(4-{[(3_甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物14)； (2S)-2-[(S)_羥基(4-{[(4_甲基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物15)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (4-氟苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物16)； (2S) -2- {⑶-輕基[4- ({[4-甲氧基-3- ( 二氟甲基)苯基]擬基}氨基)苯基]甲基} -4- (4-氧代-1，2 ，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物17)； (2S)-2-[(S)_羥基(4-{[(5_甲基-1，2-噁唑-3-基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物18)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (3-氯-4-氟苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物19)； (2S)-2-[(S)-羥基{4-[(苯基羰基)氨基]苯基}甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物20)； (2S)-2-[(S)_羥基(4-{[(4_丙基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物21)； (2S) -2-[ (S)-輕基{4_[(苯氧基擬基)氨基]苯基}甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物22)； (2S)-2-[(S)-羥基{4-[(苯基乙?；?氨基]苯基}甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物23)； (2S)-2-[⑶-(4-{[(2，4-二氯苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 ( 4H)-基)丁酸(化合物24)； (2S)-2-[(S)_羥基(4-{[(2_甲基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物25)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (2-氟苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物26)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (3-氯苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物27)； (2S)-2-[(S)_羥基(4-{[(3_甲基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物28)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (3-氟苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物29)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (2，6- 二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物30)； (2S) -2- [ (S) - {4-[(環(huán)戊基羰基)氨基]苯基}(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物31)； (2S) -2-[⑶-輕基(4- {[ (2, 4，5- 二氟-3-甲氧基苯基)擬基]氨基}苯基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物32)； (2S) -2-[ (S)-輕基(4- {[(2，3，4-二氟苯基)擬基]氨基}苯基)甲基]~4~ (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物33)； (2S) -2- {⑶-輕基[4- ({[2- ( 二氟甲基)苯基]擬基}氨基)苯基]甲基} -4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物34)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (3，5- 二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物35)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (2，3- 二氟苯基)羰基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物36)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (3，5- 二氯苯基)羰基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物37)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (2，4- 二氟苯基)羰基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物38)； (2S) -2- [ (S) - (4- {[ (2，6- 二氟苯基)羰基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物39)；(2S)-2-[(S)_羥基(4-{[(2-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物40)； (2S) -2- [ (S) - {4-[(環(huán)己基羰基)氨基]苯基}(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物41)； (2S)-2-[(S)-(4-{[(4-乙氧基苯基)羰基]氨基}苯基)(羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物42)； (2S)-2-[⑶-(4-{[(3，4-二氟苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物43)； (2S)-2-{(S)_羥基[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯基]甲基}-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物44)； (2S)-2-{(S)-輕基[4-({[3-( 二氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]甲基}_4_(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物45)； (2S)-2-[(S)-[4-({[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基](羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物46)； (2幻-2-[(幻-(4-{[(3-氯-2，6-二氟苯基)羰基]氨基}苯基)(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物47)； (2S)-2-{(S)_羥基[4-({[4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基]甲基}-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物48)； (2S)-2-[ (S)-(4-{[(2，5-二氟苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物49)； (2S)-2-[(S)-(4-{[(2，3-二氟-4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物50)； (2S)-2-[⑶-[4-({[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)苯基](羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物51)； (2S) -2- [ (S) - {4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]苯基}(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物52)； (2S) -2-[⑶-(4- {[ (2-乙基苯基)擬基]氨基}苯基)(輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物53)； (2S)-2-[(S)-羥基(4-{[(4_甲氧基苯基)乙?；鵠氨基}苯基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物54)； (2S) -2- [ (S) - {4-[(環(huán)丁基羰基)氨基]苯基}(羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物55)； (2S) -2- {(S)-羥基[4- (4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基} -4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物56)； (2S) -2- [ (S) - [4- (3-氯-4-氟苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物57)； (2S) -2- [ (S) - [4- (4-氯-3-甲基苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物58)； (2S) -2- [ (S) - [4- (4-氯-2-氟苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物59)； (2S)-2-[(S)-[4-(4-氟苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物60)； (2S) -2-[ (S) -[4- (3, 4- 二氟苯氧基)苯基](輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物61)； (2S) _2_[ (S)-[4-(2-氯苯氧基)苯基](輕基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并二嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物62)； (2S)-2-[ (S)-[4-(3-氯苯氧基)苯基](輕基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并二嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物63)； (2S) -2- [ (S) - [4- (2，6- 二氟苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4- (4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物64)； (2S) -2-[ (S)-[4- (2, 5- 二氯苯氧基)苯基](輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物65)； (2S) -2-[ (S) -[4- (2-氯-4-氟苯氧基)苯基](輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物66)； (2S) -2- {(S)-羥基[4- (3-甲氧基苯氧基)苯基]甲基} -4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物67)； (2S)-2-[(S)-[4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物68)； (2S) -2-[ (S) -[4- (2, 4- 二氟苯氧基)苯基](輕基)甲基]-4- (4-氧代-1，2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物69)； (2S) -2- [ (S) - [3-氟-4- (4-甲基苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物70)； (2S) -2- [ (S) - [3-氟-4- (3-甲基苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4- (4-氧代-1, 2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物71)； (2S)-2-[(S)-[4-(3，4- 二甲基苯氧基)-3-氟苯基](羥基)甲基]_4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物72)； (2S)-2-[(S)-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-氟苯基](羥基)甲基]-4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物73)； (2S)-2-[(S)-[4-(4-叔丁基苯氧基)-3-氟苯基](羥基)甲基]-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物74)； (2S)-2-[(S)-[3-氟-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基](羥基)甲基]-4-(4_氧代-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物75)； 包括它們的外消旋體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體、或者它們的藥學(xué)上可接受鹽。
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
7.用于治療或預(yù)防患有炎癥 性疾病或變態(tài)反應(yīng)性疾病的動物或人的如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述炎癥性疾病或變態(tài)反應(yīng)性疾病是哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肺纖維化、肺部炎癥、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、多發(fā)性硬化癥、牙齦炎、動脈粥樣硬化、干眼癥、與再狹窄和缺血性心衰竭相關(guān)的內(nèi)膜增生、中風(fēng)、腎病或者腫瘤轉(zhuǎn)移。
9.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，還包含一種或多種選自下列藥劑的其它活性成分: (a)抗炎劑，(i)諸如非留體抗炎劑，吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸類、芬那酸酯類、吡唑啉酮類、水楊酸酯類、磷酸二酯酶抑制劑(包括PDE-4抑制劑)、p38MAP激酶/組織蛋白酶抑制劑、CCR-3拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β -2整聯(lián)蛋白拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制劑(特別是ICAM)、腺苷2a 激動劑，(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4抑制齊U、5-脂氧合酶抑制劑、和PAF受體拮抗劑，(iii) Cox-2抑制劑，(iv)其它MMP抑制劑，(v)白細(xì)胞介素-1抑制劑，(vi)皮質(zhì)類固醇，諸如阿氯米松、安西奈德、阿洛米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氯倍他索、氯硫卡松、環(huán)美灑松、地夫可特、地潑羅酮、右布地奈德、二氟拉松、二氟潑尼酯、氟替卡松、氟尼縮松、齒米松、齒吡酮、氫化可的松、甲基潑尼松龍、莫米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、利美索龍、替可的松、曲安西龍、烏倍他索、羅氟奈德、GW215864、KSR592、ST-126、地塞米松、以及它們的藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物；優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇包括例如:氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、地塞米松； (b)β-激動劑，合適的β2-激動劑包括例如:舒喘靈、沙丁胺醇、比托特羅、吡布特羅、左旋沙丁胺醇、妥布特羅、特布他林、班布特羅、異丙腎上腺素、非諾特羅、沙美特羅、卡莫特羅、阿福特羅、福莫特羅中的一個或多個、以及它們的藥學(xué)上可接受鹽或溶劑化物； (c)抗高血壓藥，⑴ACE抑制劑，例如:依那普利、賴諾普利、纈沙坦、替米沙坦、喹那普利，(ii)血管緊張素II受體拮抗劑和激動劑，例如:洛沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦，(iii) β -阻滯劑，以及(iv)鈣通道阻滯劑； (d)免疫抑制劑:環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤、抗炎皮質(zhì)類固醇；以及 (e)抗感染劑。
10.一種用于制備結(jié)構(gòu)式VIII (環(huán)A是苯基、U是-S02-、V和W是連鍵的結(jié)構(gòu)式I)和結(jié)構(gòu)式IX (環(huán)A是苯基、U是-O-、V和W是連鍵的結(jié)構(gòu)式I)所示化合物的方法，
11.一種用于制備結(jié)構(gòu)式XV (環(huán)A是苯基、U是-NH-、V是-CO-并且W是-NH-的結(jié)構(gòu)式I)和XVIII (環(huán)A是苯基、U是-NH-、V和W結(jié)合到一起為Rj的結(jié)構(gòu)式I)所示化合物的方法
12.—種用于制備結(jié)構(gòu)式XXI所示化合物(環(huán)A是苯基、U是-CO-、V是-NH-、并且W是連鍵的結(jié)構(gòu)式1)的方法
全文摘要
本發(fā)明涉及羥基丙酸衍生物以及這些衍生物的合成方法。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物、以及用本發(fā)明化合物治療下列疾病的方法哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肺纖維化、肺部炎癥、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、多發(fā)性硬化癥、牙齦炎、動脈粥樣硬化、干眼癥、導(dǎo)致再狹窄和缺血性心衰竭的內(nèi)膜增生、中風(fēng)、腎病、腫瘤轉(zhuǎn)移、以及特征是基質(zhì)金屬蛋白酶的過表達(dá)和過度活化的其它炎性疾病。
文檔編號A61P29/00GK103119030SQ201180046151
公開日2013年5月22日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者M·K·凱拉, J·薩提蓋利, V·薩提蓋利, N·K·亞達(dá)夫, K·庫馬, A·R·A·拉夫, I·A·克利夫, P·K·巴特納格爾, A·雷, P·斯里瓦斯塔瓦, S·G·達(dá)斯蒂達(dá) 申請人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司