專利名稱：雜環(huán)化合物和它們作為糖原合成酶激酶-3抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可有效用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的雜環(huán)化合物、制備該化合物的方法、含有該化合物的組合物和使用該化合物的治療方法。
背景技術(shù)：
糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是通過兩個(gè)異構(gòu)型(GSK-3 α和GSK-3 β，分子量分別為51和47 kDa)編碼的絲氨酸-蘇氨酸激酶。在它們的激酶催化域中，它們共享97%的序列相似性。GSK-3a異構(gòu)型具有延長(zhǎng)的甘氨酸富集的N末端尾部。已經(jīng)確定了 GSK-3 0的較小的剪接變體(表達(dá)全部的 15%)，其具有13個(gè)氨基酸插入在激酶域內(nèi)。這種變體針對(duì)tau的活性降低。GSK-3在整個(gè)進(jìn)化過程中是高度保守的，并且在所有的哺乳動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)其到目前為止在激酶域中具有高度同源性。兩種異構(gòu)型在哺乳動(dòng)物組織(包括腦)中得到普遍表達(dá)。藥理學(xué)GSK-3抑制劑不能選擇性地抑制異構(gòu)型中的一種。GSK-3 β在代謝、分化和存活的控制中起重要作用。最初將其確定為能夠磷酸化的酶，由此可抑制糖原合成酶。后來，認(rèn)為GSK-3i3與tau蛋白激酶I (TPKl)(可在表位將tau蛋白磷酸化的酶,還發(fā)現(xiàn)該表位在阿爾茨海默氏病和一些Tau蛋白病變(tauopathies)中被過磷酸化)相同。有趣的是，GSK-3P的蛋白激酶B(AKT)磷酸化可導(dǎo)致激酶活性的喪失，并且已經(jīng)認(rèn)為這種抑制可以介導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的一些影響。此外，由于GSK-30將β-連環(huán)蛋白(參與細(xì)胞存活的一種蛋白)磷酸化，可導(dǎo)致其通過泛素(ubiquitinilation)依賴性蛋白酶體(proteasome)路徑而降解。因此,抑制GSK- 30的活性可以產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)(neurotrophic)活性。有證據(jù)說明，鋰(GSK-33的無競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑)可以在一些模型中增加神經(jīng)突的發(fā)生，并且通過誘導(dǎo)存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如P53和Bax的表達(dá)，還可以增加神經(jīng)元的存活。進(jìn)一步的研究表明，β -淀粉狀蛋白可提高GSK-3 0活性和tau蛋白質(zhì)磷酸化。此夕卜，通過氯化鋰和GSK-3i3反義mRNA，可以阻滯β-淀粉狀蛋白的這種過磷酸化以及毒害神經(jīng)效果。將這些觀察結(jié)果結(jié)合在一起，可以提出，GSK-30可能是在阿爾茨海默氏病的兩種主要病理過程(異常APP (淀粉狀蛋白前體蛋白)過程和tau蛋白過磷酸化)之間的連接。這些實(shí)驗(yàn)觀察表明，調(diào)節(jié)GSK-3 0活性的化合物可以在治療神經(jīng)病理后遺癥和與阿爾茨海默氏病有關(guān)的認(rèn)知與注意力欠缺、以及其它急性和慢性神經(jīng)變性的疾病方面得到應(yīng)用。這些包括但不局限于:帕金森氏癥，Tau病變(例如額顳腔癡呆，皮質(zhì)基底核退化癥，皮克氏病，漸進(jìn)性的核上性的麻痹，嗜銀顆粒性疾病)及其它癡呆，包括血管癡呆；急性中風(fēng)及其它外傷性損傷；腦血管意外(例如，年齡相關(guān)的黃斑變性)；腦和脊髓損傷；周圍神經(jīng)??；雙相性精神障礙，視網(wǎng)膜病和青光眼。GSK-3 β在治療炎癥性疾病方面可以進(jìn)一步具有應(yīng)用性，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。GSK-30還可以在治療其它疾病中具有應(yīng)用性，例如:非胰島素依賴型糖尿病和肥胖癥；骨質(zhì)疏松癥；躁狂抑郁疾病；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥例如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細(xì)胞白血病和一些病毒引起的腫瘤。關(guān)于GSK-3、其功能、其治療潛力和其可能的抑制劑在下面中給出:"GlycogenSynthase Kinase 3 (GSK-3)and its inhibitors: Drug Discovery and Developments'A.Martinez 等(編)，John Wiley and Sons, 2006。WO 03/053330描述了在3位被雙環(huán)雜芳基取代的2_吲哚酮和它們治療與糖原合成酶激酶-3相關(guān)的病癥的用途。WO 03/082853描述了在3位被單環(huán)雜芳基取代的2-吲哚酮和它們治療與糖原合成酶激酶-3相關(guān)的病癥的用途。WO 2005/123672涉及在3位攜帶任選稠合的吡啶-2-基環(huán)的2-羥基吲哚和它們抑制激酶的用途。WO 2005/061519涉及在3位攜帶與芳香或雜芳環(huán)稠合的吡啶-2-基環(huán)的2-羥基吲哚和它們抑制激酶的用途。本發(fā)明概述
本發(fā)明的目的是提供可調(diào)節(jié)GSK-30活性的化合物，尤其是對(duì)GSK-30具有抑制活性、并由此其可用作預(yù)防和/或治療由異常GSK-3i3活性所引起的疾病、尤其是神經(jīng)變性和/或炎癥性疾病的組合物的活性組分的化合物。更具體地說，本發(fā)明目標(biāo)是提供可用作組合物的活性組分的新的化合物，該組合物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。意外地發(fā)現(xiàn)，通過提供通式1A和1B的雜環(huán)化合物
權(quán)利要求
1.通式IA和IB的雜環(huán)化合物
2.權(quán)利要求1所要求的雜環(huán)化合物，其中R3和R4;或R4和R5;或R5和R6—起形成橋聯(lián)基團(tuán)-(CH丄-，其中m是3、4或5，其中1、2或3個(gè)CH2基團(tuán)可以被選自CO、O、S、SO、SO2,NRc和NO的基團(tuán)或雜原子替代，且其中該橋聯(lián)基團(tuán)的1、2或3個(gè)氫原子可以被基團(tuán)R8替代； 條件是，在R3和R4 —起形成橋聯(lián)基團(tuán)-(CH2)m-的情況下，在R3位置鍵合的CH2單元不被NRe基團(tuán)替代； 其中不是該橋聯(lián)基團(tuán)的一部分的基團(tuán)R3、R4> R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，C1-C4-燒基，C1-C4-齒代燒基，C1-C4-燒氧基和C1-C4-齒代燒氧基，且其中R4、R5和R6還可以獨(dú)立地選自NRaRb。
3.權(quán)利要求1或2的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中R3和R4、或R4和R5、或R5和R6一起形成橋聯(lián)基團(tuán)-(CH2)m-，其中m是3、4或5，其中I或2個(gè)CH2基團(tuán)可以被選自C0、0和NRc的基團(tuán)或雜原子替代，且其中該橋聯(lián)基團(tuán)的I或2或3個(gè)氫原子可以被基團(tuán)R8替代，其中Re和R8如權(quán)利要求1中所定義。
4.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中m是3或4。
5.權(quán)利要求3或4的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中橋聯(lián)基團(tuán)選自:-CH2CH2CH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -NRcCH2CH2-, -CH2CH2NRc-, -CH2NRcCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2O-, -NRcCH2CH2CH2-, -CH2NRcCH2CH2-, -CH2CH2NRcCH2-, -CH2CH2CH2NRc-, -C (=0) CH2CH2CH2-, -CH2C (=0) CH2CH2-, -CH2CH2C (=0)CH2-和-CH2CH2CH2C (=0) _，其中上述基團(tuán)的氫原子可以被I或2個(gè)基團(tuán)R8替代，其中Re和R8如權(quán)利要求1中所定義。
6.權(quán)利要求5所要求的雜環(huán)化合物，其中橋聯(lián)基團(tuán)選自: -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2NRcCH2-,-CH2CH2CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2NRcCH2CH2-, -CH2CH2NRcCH2-, -C (=0) CH2CH2CH2-, -CH2C (=0) CH2CH2-, -CH2CH2C (=0)CH2-和-CH2CH2CH2C (=0) _，其中上述基團(tuán)的氫原子可以被I或2個(gè)基團(tuán)R8替代，其中Re和R8如權(quán)利要求1中所定義。
7.權(quán)利要求6所要求的雜環(huán)化合物，其中橋聯(lián)基團(tuán)選自: -CH2CH2CH2-, -CH2NRcCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRcCH2-, -C ( = 0) CH2CH2CH2-, -CH2C ( = 0) CH2CH2-, -CH2CH2C ( = 0)CH2-和-CH2CH2CH2C (=0) _，其中上述基團(tuán)的氫原子可以被I或2個(gè)基團(tuán)R8替代，其中Re和R8如權(quán)利要求1中所定義。
8.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中不是橋聯(lián)基團(tuán)的一部分的基團(tuán)R3、R4、R5 和 R6 是氫。
9.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中R3和R4;或R4和R5 —起形成前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所定義的橋聯(lián)基團(tuán)。
10.權(quán)利要求9所要求的雜環(huán)化合物，其中R3和R4—起形成前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所定義的橋聯(lián)基團(tuán)。
11.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中每個(gè)R8獨(dú)立地選自鹵素，0H,c「c4-烷基，c「c4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，c「c4-鹵代烷氧基，NRaRb, C1-C6-烷基羰基，C1-C6-鹵代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-鹵代烷氧基羰基。
12.權(quán)利要求11所要求的雜環(huán)化合物，其中每個(gè)R8獨(dú)立地選自0H，C1-C4-烷氧基和C1-C4-齒代燒氧基。
13.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中Re是氫或C1-C6-烷氧羰基。
14.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中X1、X2、X3和X4都是CR1，或X1、X2、X3和X4中的一個(gè)是N，其它的是CR1。
15.權(quán)利要求14所要求的雜環(huán)化合物，其中X1、X2、X3和X4都是CR1。
16.權(quán)利要求15所要求的雜環(huán)化合物，其中X1、X2和X4是CH，X3是CR1。
17.權(quán)利要求16所要求的雜環(huán)化合物，其中X3是CR1，其中R1是H、CN或C00H，優(yōu)選CN0
18.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中R2是氫。
19.權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中R2是C1-C4-烷基，C1-C4-氟烷基，C2-C4-烯基或氟。
20.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的式IA-1和IB-1的雜環(huán)化合物
21.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所要求的雜環(huán)化合物，其中至少一個(gè)氫原子被氘原子替代。
22.藥物組合物，其包含至少一種前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所定義的雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體和/或生理學(xué)允許的酸加成鹽，或包含至少一種前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所定義的雜環(huán)化合物，其中至少一個(gè)原子被它的穩(wěn)定的非放射性同位素替代，和至少一種生理學(xué)可接受的載體和/或輔料。
23.權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)所定義的雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)允許的酸加成鹽用作藥物。
24.權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)所定義的雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)允許的酸加成鹽用于治療醫(yī)學(xué)病癥，這種醫(yī)學(xué)病癥對(duì)用能夠調(diào)節(jié)，優(yōu)選抑制，糖原合成酶激酶3β的活性的化合物的治療敏感。
25.權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)所定義的雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)允許的酸加成鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于治療對(duì)用能夠調(diào)節(jié)，優(yōu)選抑制，糖原合成酶激酶3β的活性的化合物的治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥。
26.治療對(duì)用能夠調(diào)節(jié)，優(yōu)選抑制，糖原合成酶激酶3β活性的化合物治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括:給予需要其的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)所定義的雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體或生理學(xué)允許的酸加成鹽或權(quán)利要求22所定義的藥物組合物。
27.按照權(quán)利要求24的雜環(huán)化合物、或按照權(quán)利要求25的用途或按照權(quán)利要求26的方法，其中醫(yī)學(xué)病癥是神經(jīng)變性病癥或炎癥性病癥。
28.按照權(quán)利要求27的雜環(huán)化合物或用途或方法，其中醫(yī)學(xué)病癥選自:精神分裂癥，阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，Tau病變，血管癡呆，急性中風(fēng)及其它外傷性的損傷，腦血管意外，腦和脊髓損傷，周圍神經(jīng)病，雙相性精神障礙，視網(wǎng)膜病，青光眼，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及可有效用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的雜環(huán)化合物、制備該化合物的方法、含有該化合物的組合物和使用該化合物的治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK103119035SQ201180045839
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者S.C.特納, M.H.M.巴克, M.范加倫, F.E.沃爾特, W.霍恩貝格爾, M.尼森 申請(qǐng)人:雅培股份有限兩合公司