專利名稱：σ配體在阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及O受體配體在預(yù)防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(OIH)中的應(yīng)用，其包括阿片類藥物和O受體配體相結(jié)合來(lái)治療和/或預(yù)防 OIH0
背景技術(shù)：
阿片類藥物和鴉片制劑為在臨床實(shí)踐中廣泛使用的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑。鴉片制劑指的是從罌粟豆莢(罌粟；罌粟花)提取的生物堿以及它們的半合成配對(duì)物，該配對(duì)物與阿片類藥物受體結(jié)合。被稱為鴉片制劑的制劑主要為天然阿片類藥物受體激動(dòng)劑或者利用天然生物堿分子之一開始精煉加工。一旦產(chǎn)生化學(xué)變化，例如將嗎啡轉(zhuǎn)換為海洛因的過程，該藥物就會(huì)被標(biāo)記為半合成的鴉片制劑或者半合成的阿片類藥物，上述術(shù)語(yǔ)可以相互替換地使用。半合成的鴉片制劑(或者半合成的阿片類藥物)包括海洛因(二乙酰嗎啡)、羥考酮、氫可酮、二氫可待因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、丁丙諾啡和埃托啡。相反地，阿片類藥物為用于結(jié)合到阿片類藥物受體的任何藥物的總括術(shù)語(yǔ)。阿片類藥物包括所有的鴉片制劑以及結(jié)合到阿片類藥物受體的任意合成藥物。合成的阿片類藥物包括美沙酮、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、曲馬多、他噴他多和洛哌丁胺。阿片類藥物和鴉片制劑典型地通過它們相對(duì)于細(xì)胞和分化的組織受體的結(jié)合選擇性來(lái)分類，該藥物作為配體與所述受體特異的結(jié)合。有3種明確定義的或者“經(jīng)典”類型的阿片類藥物受體mu ( u )、delta ( S )和kappa ( k )。最近,編譯被稱為ORLl (類阿片類藥物受體)的“孤兒”受體的cDNA被確定，其與“經(jīng)典”阿片類藥物受體具有高度同源性。所有的阿片類藥物受體均為G-蛋白偶聯(lián)受體，并且具有相同的通用結(jié)構(gòu)一個(gè)細(xì)胞外N-末端區(qū)域、七個(gè)跨膜區(qū)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)C-末端尾部結(jié)構(gòu)。還假定藥理學(xué)證據(jù)支持每個(gè)受體的亞型和新的、較少地完好表征的阿片類藥物受體的其它類型。眾所周知的阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑結(jié)合并選擇性地激活阿片類 藥物U受體；也就是說(shuō)，它們用作U阿片類藥物受體的激動(dòng)齊U。然而，O受體并不被認(rèn)為是阿片類藥物受體。阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑被推薦用于中等到嚴(yán)重的疼痛的處理，所述疼痛包括外科手術(shù)和外傷以后及在許多罹患癌癥的病人中產(chǎn)生的疼痛。除了緩解疼痛，阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑還產(chǎn)生多種常見的已知的副作用(例如鎮(zhèn)靜、嘔吐、便秘、呼吸抑制、依賴性)。除了前述的副作用，最近已經(jīng)認(rèn)識(shí)到阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑還可能會(huì)激活疼痛前機(jī)制，其導(dǎo)致阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(OIH)現(xiàn)象[還被稱為阿片類藥物誘導(dǎo)的非正常疼痛敏感性]。OIH是阿片類藥物療法的公認(rèn)并發(fā)癥，其特征在于增強(qiáng)的疼痛敏感性。在某種程度上自相矛盾地，目的在于緩解疼痛的阿片類藥物療法可能會(huì)致使病人對(duì)于疼痛更加敏感，并且潛在地可能會(huì)加重他們已經(jīng)存在的疼痛。事實(shí)上，當(dāng)阿片類藥物療法失敗時(shí)，OIH應(yīng)當(dāng)差別考慮。因此，阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑效果的任何明顯降低可能會(huì)是至少部分地取決于OIH的存在，而不是反應(yīng)疾病狀況的惡化和/或藥物耐受性的增加。如在本領(lǐng)域所公開的(Sandford,M.等;Pain Physician2009; 12:679-684),通過基礎(chǔ)科學(xué)證據(jù)(Mao, J. ;Pain2002; 100:213-217)和臨床證據(jù)(Guignard, B.等;Anesthesiology2000; 93:409-417 和 Angst, M. S.等；Anesthesiology2006; 104:570-587)證明了 OIH的存在。此外，討論了 OIH的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，其涉及中樞谷氨酰胺系統(tǒng)、脊髓強(qiáng)啡肽或下行易化。OIH通過個(gè)體服用阿片類藥物而被證實(shí)，其可以顯現(xiàn)出對(duì)于傷害性刺激的增強(qiáng)的敏感性(痛覺過敏)，甚至演化為對(duì)于先前的非傷害性刺激的疼痛反應(yīng)(異常性疼痛)。加重的OIH疼痛可能會(huì)由一個(gè)或多個(gè)如下的原因所導(dǎo)致不存在傷害性刺激的疼痛(自發(fā)痛)，響應(yīng)于短暫性刺激的持續(xù)增強(qiáng)的疼痛(持續(xù)疼痛或痛覺過度)，降低的疼痛閾值(異常性疼痛)，對(duì)于超過閾值的刺激的增強(qiáng)的反應(yīng)性(痛覺過敏),未受傷組織的疼痛和痛覺過敏的傳播(牽涉性疼痛和繼發(fā)性痛覺過敏)，以及非正常感知(例如感覺遲鈍、感覺異常)。OIH是通常與長(zhǎng)期使用阿片類藥物相關(guān)的現(xiàn)象，但是某些研究表明該作用也可能在僅使用單劑量阿片類藥物之后發(fā)生(E. Celerier等，J.Neurosc1. 21，4074 - 4080 (2001))。由此，在短期和長(zhǎng)期施用阿片類藥物后均產(chǎn)生OIH0這樣，OIH不大被認(rèn)為是長(zhǎng)期阿片類藥物療法的副作用。然而，由于使用阿片類藥物用于慢性疼痛的病人數(shù)量的增加，OIH正在變得更為普遍(TreSCot，A.M.等；PainPhysician2008;11:S12-S16)0疼痛程度的增加可能會(huì)在中止阿片類藥物療法時(shí)發(fā)生，但是如此的包括痛覺過敏或異常性疼痛的非正常增強(qiáng)的疼痛敏感性可能還會(huì)在已經(jīng)給予阿片類藥物的患者沒有明顯停止使用阿片類藥物的情況下發(fā)生。支持OIH的細(xì)胞機(jī)理已經(jīng)被提出，其與神經(jīng)性疼痛和鎮(zhèn)痛耐受性的機(jī)理一致，涉及谷氨酸能信號(hào)的增強(qiáng)以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)- —氧化氮合成酶(NOS)- —氧化氮(NO)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的持續(xù)激活。所提出的支持阿片 類藥物誘導(dǎo)的興奮性信號(hào)的另一個(gè)機(jī)理涉及通過G5-結(jié)合的阿片類藥物受體刺激腺苷酸環(huán)化酶的形成，其對(duì)抗通過Gi/。-結(jié)合的阿片類藥物受體抑制腺苷酸環(huán)化酶的形成，從而減弱疼痛緩解的水平(Smith, M. T. ; Acute Pain2008; 10:199-200)。已知阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑和阻擋興奮性阿片類藥物信號(hào)通道的試劑的結(jié)合可以改善疼痛緩解。某些策略包括結(jié)合阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑和NMDA-受體拮抗劑，例如低劑量的克他命，并且最近臨床試驗(yàn)已經(jīng)研究了超低劑量的環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮(非選擇性阿片類藥物拮抗劑)和阿片類藥物激動(dòng)劑(例如嗎啡和羥考酮)的組合，從而通過G5-結(jié)合的阿片類藥物受體選擇性阻擋信號(hào)(Smith, M. T. ; Acute Pain; 2008; 10; 199-200)，其在阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏的預(yù)防和/或治療中是有效的。O受體為藥理學(xué)上極度關(guān)注的非阿片類藥物受體。O結(jié)合位點(diǎn)對(duì)于某些鴉片制劑苯基嗎啡類的右旋異構(gòu)體(例如(+ ) SKF10047，( + )環(huán)唑辛和(+ )戊唑辛)以及某些發(fā)作性睡病(例如氟哌啶醇)具有優(yōu)先親和性。所述O受體具有至少兩個(gè)亞型，其可以由這些藥理活性藥物的立構(gòu)選擇性異構(gòu)體來(lái)區(qū)別。SKF10047對(duì)于西格瑪I ( O -1)位點(diǎn)具有納摩爾級(jí)親和力，并且對(duì)于西格瑪2 ( 0-2)位點(diǎn)具有微摩爾級(jí)親和力。氟哌啶醇對(duì)于兩種亞型具有相似的親和力。據(jù)報(bào)道，在小鼠(MeiJ 和 Pasternak Gff, Sigmalreceptor modulation ofopioid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther. 2002，300(3):1070-1074)和大鼠(Chien CC 和 Pasternak Gff, Sigma antagonists potentiate opioid analgesia inrats, Neurosci Lett. 1995，190 (2) : 137-139)的急性熱傷害性疼痛試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?即輻射熱甩尾試驗(yàn))，某些O受體配體(即氟哌啶醇)與阿片類藥物(K和ii阿片類藥物)的結(jié)合能夠調(diào)節(jié)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。最近已經(jīng)顯示出在急性熱傷害性疼痛模型中某些0-1受體拮抗劑加強(qiáng)了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛，并且這一鎮(zhèn)痛作用的加強(qiáng)并不會(huì)伴隨阿片類藥物副作用(即依賴性)的加強(qiáng)(W02009/130310)。然而，還沒有關(guān)于通過o -1受體配體來(lái)抑制OIH的信息。OIH的治療是耗時(shí)的并且有時(shí)是不切實(shí)際的。使病人脫離高劑量阿片類藥物通常需要時(shí)間和耐心。在降低阿片類藥物的劑量的同時(shí)，病人可能會(huì)經(jīng)歷短暫的疼痛增加或者疼痛的惡化，并且痛覺過敏作用可能不會(huì)減輕，直至達(dá)到阿片類藥物特定的臨界劑量。對(duì)于介入疼痛專家，打破OIH的循環(huán)是一種有吸引力的做法。因此，仍然需要能夠作為用于相關(guān)OIH預(yù)防和/或治療的阿片類藥物療法的佐劑的物質(zhì)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及O受體的應(yīng)用，其在疼痛的阿片類藥物療法中作為佐劑，用于預(yù)防和/或治療與所述阿片類藥物療法相關(guān)的0IH。當(dāng)O配體特別地是O-1受體拮抗劑，優(yōu)選地為(中性)拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分拮抗劑的形式時(shí)，本發(fā)明的這一優(yōu)點(diǎn)更加明顯。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及用于預(yù)防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的OIH中的0配體。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的0配體具有通式(I):
權(quán)利要求
1.一種σ配體，用于預(yù)防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的σ配體，其中所述σ配體選自由σ受體拮抗劑組成的組，優(yōu)選地選自中性拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分拮抗劑。
3.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的σ配體，具有通式(I):
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的σ配體，其中R1選自H、-COR8和取代或未取代的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的σ配體，其中R2SH或烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5任一項(xiàng)所述的σ配體，其中R3和R4共同形成稠萘環(huán)系統(tǒng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6任一項(xiàng)所述的σ配體，其中&和1 6共同形成嗎啉-4-基基團(tuán)。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的σ配體，其選自如下構(gòu)成的組 4-{2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}嗎啉， 2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，1-{2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} -1H-咪唑， 3-{1-[2-(1-(3，4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基} -3Η-咪唑[4，5-b]吡啶，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}_4_甲基哌嗪， 乙基4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸鹽，1-(4-(2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪_1_基)乙酮， 4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 1-{2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑， 2-{2-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑， 1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}_4_甲基哌嗪，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -1-胺，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}_4_苯基哌啶，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _6，7- 二氫-1H-吲哚-4(5H)_ 酮， 2-{4-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _1，2，3，4-四氫異喹啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-3- [2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-3- [3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_二氯苯基)-5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 2-{2-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2-[1_(3，4- 二氣苯基)-1H-批唑-3-基氧基]N, N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，1-(3，4- 二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪， 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷_3_胺， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2-[1-(3，4-二氯苯基)_4，5- 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-4，5- 二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-4，5- 二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-4，5_ 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉， (2S, 6R) -4- {4-[1- (3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _2，6- 二甲基嗎啉， 1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，1- (3，4- 二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -1-胺， N-芐基-4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁 -1-胺， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁 -1-胺， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉，1-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3- (2-嗎啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，1-{1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基_3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙 酮， 1-{1-(3，4_ 二氯苯基)-3-[2-( 二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮， 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，NN二乙基-2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺， 1-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和 5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑， 或其藥物學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求3至8任一項(xiàng)所述的σ配體，其中所述σ配體為4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，或其藥物學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、藥物前體或溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的σ配體，其中所述O配體為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3 -基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。
11.至少一種如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中所定義的σ配體和至少一種阿片類藥物或鴉片制劑化合物的組合物，用于同時(shí)、單獨(dú)或者順序地施用，用以預(yù)防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏。
12.—種治療罹患與阿片類藥物療法相關(guān)的OIH的病人的方法，包括給需要這種治療或預(yù)防的病人施用治療有效量的σ配體。
全文摘要
本發(fā)明涉及σ配體的應(yīng)用、特別是使用通式(I)的σ配體來(lái)預(yù)防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(OIH)。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK103052388SQ201180038322
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月3日
發(fā)明者何塞米格爾·貝拉埃爾南德斯, 丹尼爾·薩馬尼略-卡斯塔涅多, 瑪格麗塔·普伊赫里埃拉德科尼斯 申請(qǐng)人:埃斯特韋實(shí)驗(yàn)室有限公司