專利名稱：用由聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型纏結(jié)物構(gòu)成的包衣來包衣內(nèi)假體的制作方法
用由聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型纏結(jié)物構(gòu)成的包衣來包衣內(nèi)假體本發(fā)明涉及用聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣的內(nèi)假體以及該經(jīng)包衣的內(nèi)假體的制備和使用。在全部體通道和體開口中以及在全部體通道和體開口處的血管壁的病理學(xué)變化和損傷可以導(dǎo)致這些通道的疼痛炎癥、縮窄、阻塞、成囊和出血，從而使得中空器官的功能受限或甚至無效。一般地，血管壁的變性病癥代表心肌梗死或卒中最常見原因中超過80%的情況。營養(yǎng)不良、作為流行病癥的糖尿病或過度吸煙能夠?qū)е卵芡ǖ赖牟±韺W(xué)和動脈硬化變化，其還能夠表現(xiàn)在腿動脈中，如果不經(jīng)專業(yè)治療則會導(dǎo)致壞死和最終切斷受影響的肢端。類似威脅生命的是動脈瘤的形成。這些是血管壁的成囊(Aussackungen),其能夠回溯至結(jié)締組織的先天弱點(diǎn)、動脈硬化、炎癥或創(chuàng)傷，或者可以作為血管壁容量負(fù)荷的結(jié)果產(chǎn)生。在該上下文中，可提及偽動脈瘤(Aneurysma spurium),其也稱為假動脈瘤。由此產(chǎn)生通過內(nèi)膜和血管介質(zhì)的破裂。這可以是鈍傷或銳傷的結(jié)果，其出現(xiàn)在進(jìn)行PTCA和/或支架植入的動脈穿刺之后比如在腹股溝動脈穿刺之后以及在心臟導(dǎo)管檢查之后?？赡艿脑蚴窃趯?dǎo)管除去之后不足的壓力，使得血管未正確封閉，從而導(dǎo)致進(jìn)入圍繞組織中的滲血。影響體通道的另外一種且類似地頻繁發(fā)生的危險是惡性和良性腫瘤的生長。快速和不受控的細(xì)胞分裂導(dǎo)致腫瘤在中空器官處以及其中的擴(kuò)散，從而阻塞或封閉中空體通道。實(shí)例是食管癌，下咽癌，鼻咽癌和口咽癌，腸癌，肺癌，腎癌，膽管阻塞、胰阻塞和尿道阻塞等?？斩垂δ苁軗p的進(jìn)一步原因可以是囊腫和瘺管形成。狹窄通常是指血管空洞的功能的物理阻塞或打斷。再狹窄是復(fù)發(fā)的狹窄，其原因能夠是對狹窄的初始治療。為了治療窄縮的血液-攜帶體通道和為了治療狹窄和再狹窄，與經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)或經(jīng)皮穿刺腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA) —起，近二十年來已證實(shí)支架的價值作為永久留在體內(nèi)的具有可能的局部活性劑治療的內(nèi)假體。在PTA或PTCA期間直接用氣球?qū)Ч軐⑵渲踩氩⒐潭ㄔ谑苡绊憟鏊鶖U(kuò)展期間用氣球?qū)Ч?，或者在受影響場所除去縮窄之后用粥樣斑塊切除術(shù)導(dǎo)管。處于擴(kuò)展形式的支架向外擠壓血管壁，使得受影響血管的天然血管直徑得以重新構(gòu)建并且血管保持開放。然而，內(nèi)假體的外來物質(zhì)以及操作本身激起身體的保護(hù)性反應(yīng)。在短時間內(nèi)，內(nèi)源防御系統(tǒng)通過不同途徑對其反應(yīng)比如體液和特異性免疫反應(yīng)，細(xì)胞過度增殖，血栓形成 等，如果不采取其它緩和措施則會導(dǎo)致手術(shù)和治療誘導(dǎo)的再狹窄。繼續(xù)開發(fā)內(nèi)假體的努力所針對的是改善所用物質(zhì)的生物可相容性，增加靈活性同時降低的物質(zhì)疲勞并且減少外源表面，這至少在心血管和外周血管范圍可以最小化外源表面誘導(dǎo)的再狹窄率的風(fēng)險。除內(nèi)假體的最小化外源表面的基本要求之外，用生物可相容的、生物可降解的或生物穩(wěn)定的物質(zhì)包衣表面顯得是有希望的進(jìn)展，其大部分充當(dāng)抗再狹窄活性劑的基質(zhì)。該活性劑將根據(jù)要求通過時間和濃度-調(diào)節(jié)的活性劑釋放來停止前-再狹窄過程，并且促進(jìn)治愈過程，在理想情況下其相當(dāng)于不存在外來影響下的治愈。本文中對內(nèi)假體本身、包衣材料和活性劑以及它們的相互作用的要求都同樣高。相同骨架用于緩解、預(yù)防全部體通道中的狹窄，或用于盡可能長地阻礙威脅性梗阻(比如在治標(biāo)醫(yī)療中或在疼痛治療中)，例如在食管，膽管，腸，肺，腎，尿道，胰，腦血管，氣管(支氣管)，鼻旁竇和其它體空洞中。于是，內(nèi)假體的任務(wù)是停止過度、惡性、良性和/或干擾性組織的通常進(jìn)入管腔中的生長，預(yù)防炎癥，或者降低、預(yù)防或彌補(bǔ)中空血管的成囊風(fēng)險。除了由支架引起的血管再狹窄，腫瘤生長、炎癥和動脈瘤比如囊腫形成、瘺管、創(chuàng)傷和疤痕形成也是使用所述內(nèi)假體的原因。與抗擊動脈粥樣硬化的血管支架相對照，向這些支架提供優(yōu)選聚合物的襯墊覆蓋整個圓柱形支架體包括支柱之間的間隙，其也作為有效的機(jī)械屏障并且應(yīng)阻礙或至少延緩腫瘤通過間隙重新向內(nèi)生長進(jìn)入管腔。對于體空洞中所用的全部外源物質(zhì)所共通的是，它們確保最高可能的不受限的靈活性，也即靶標(biāo)器官的生理學(xué)必需的未受打擾的、天然運(yùn)動性，并且同時除去或延緩對迄今正常的導(dǎo)通性所產(chǎn)生的局部干擾。該靈活性取決于中空體的物質(zhì)和設(shè)計，并且具有導(dǎo)致寬網(wǎng)眼的具有相對低的血管壁接觸面積的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。根據(jù)癥狀和施用場所，考慮對植入物特性的不同要求。從而，對于用于植入動脈的內(nèi)假體，存在與例如用于植入食管、膽管、氣管、腦動脈、鼻旁竇、口咽、下咽等的內(nèi)假體的不相同的要求。用于治療動脈硬化或狹窄和預(yù)防支架誘導(dǎo)性再狹窄的包衣以及未經(jīng)包衣的血管支架具有盡可能小的外源表面，如目前可商購的產(chǎn)品所展示。該領(lǐng)域中存在非常多的專利申請和專利。目前主要存在作為市場領(lǐng)導(dǎo)者的三種競爭支架。一方面是洗脫活性劑紫杉醇的聚合物包衣支架(Boston Scientific公司的Taxus支架)，另一方面是洗脫活性劑雷帕霉素的聚合物包衣支架(Cordis Corp.的Cypher支架)，以及洗脫西羅莫司衍生物依維莫司的支架Xience V (Abbott Vascular)。雖然這些和其它冠狀藥物-洗脫支架(DES)的結(jié)果和經(jīng)驗是很有希望的并且代表對心血管領(lǐng)域再狹窄預(yù)防的正面貢獻(xiàn)，但是并非全部問題都得以解決。例如，存在支架中再狹窄的現(xiàn)象比如晚期支架血栓形成(LST)，以及最佳聚合物的發(fā)現(xiàn)。盡管已有良好結(jié)果，目前正進(jìn)行對更佳活性劑的搜尋以便進(jìn)一步降低再狹窄率以及晚期并發(fā)癥。腫瘤治療所用的內(nèi)假體能構(gòu)成屏障的前提是其能完全覆蓋受影響區(qū)域，也即全尺寸覆蓋。這僅在表面最小化的內(nèi)假體的間隙不再保持可通過的情況下是可能的，因為僅在該情況下屏障能夠阻礙或防止腫瘤生長進(jìn)入管腔。由于聚合物包裹支架應(yīng)以安全方式實(shí)現(xiàn)其適應(yīng)作用場所的功能且在理想情況下應(yīng)確?；蛑С?，而不是負(fù)面影響或甚至干擾靶標(biāo)器官未受影響的功能，過去已提出應(yīng)為支架提供聚合物外殼的不同概念。從而WO 93/22986A描述自擴(kuò)展型食管支架，其在中央部分覆蓋有機(jī)硅，并且壓縮該部分使得支架具有比不含管的近端和遠(yuǎn)端部分更小的直徑。近端和遠(yuǎn)端并未加以覆蓋，使得可以通過游離支架支柱將支架更佳地固定至腔壁。但是，該支架并不成功，其原因是支架體的縮窄出現(xiàn)問題，例如在嘔吐期間對支架的作用力增加，使得支架移動且用其游離支架端傷害食管壁。進(jìn)一步地，有機(jī)硅管能夠在這些環(huán)境下撕裂或脫除，粘膜或食品顆粒能夠沉積在血管壁與有機(jī)硅包衣之間，從而除了可能的炎癥威脅以外對患者完全負(fù)面的情況可以變成現(xiàn)實(shí)。WO 2005/030086描述類似的具有聚氨酯外殼的自擴(kuò)展支架體的完整尺寸包衣方法，其中在用聚合物首先噴霧包衣支架之后，通過氣球或又一適宜的空洞模板將聚合物從內(nèi)部作為箔材施加于支柱。本文中，包衣從腔側(cè)覆蓋整個支架，從而在外側(cè)支架支柱保持將支架穩(wěn)定化在腔壁之中。隨后將系統(tǒng)加熱超過柔化溫度使得聚氨酯結(jié)合至支架。出現(xiàn)的問題是，由于聚合物外殼并未定量或完全結(jié)合至包衣支架，并因此在給定環(huán)境下不能永久保持在支架上。類似地，通過加熱可以形成小孔，其在植入情況下可以擴(kuò)大并最終可以導(dǎo)致包衣材料的脫離，甚至整個支架的脫離。另外，超過聚合物柔化溫度的加熱可以導(dǎo)致這樣的情況一方面，支架支柱的近腔表面上的包衣軟化并侵入支柱之間的間隙，由此聚合物包衣不僅附著至支架，而且還附著至類似地由聚合物組成的氣球，從而在膨脹期間包衣可以破裂或支架不與氣球脫離。從而， 在回收氣球時，內(nèi)部包衣具有粘著問題并且在氣球從支架除去時至少部分脫除。作為結(jié)果，食品或粘膜能夠沉積在脫除的包衣與內(nèi)壁之間，其逐步使包衣從支架脫除，最主要的是阻礙未受打擾的通道。脫除物質(zhì)進(jìn)入腔中并導(dǎo)致額外的刺激，惡心或咳嗽，后者又支持甚至導(dǎo)致整個支架的脫離。目前，可商購的食管支架是ALIMAXX-ES ，其是用平滑PU-聚合物外殼(作為箔材)完全包裝的血管支持物。施用支架-支柱間隙重疊式包衣支架的又一領(lǐng)域是最一般由支氣管癌引起的氣管狹窄領(lǐng)域，目前在工業(yè)化國家中其是發(fā)生率第二高的惡性腫瘤。這些腫瘤難以手術(shù)或通過多模式療法治愈，從而約30%的患中央導(dǎo)氣管狹窄的患者死于此病癥。該領(lǐng)域的特殊問題產(chǎn)生自氣管的形狀與其它中空通道相反并非圓形，從而這些支架中支架脫除和粘膜聚集在包衣支架與氣管壁之間的風(fēng)險特別高。在包衣于給定環(huán)境下從支架脫除而分泌物可以沉積支架和包衣之間時，出現(xiàn)相似的不利情況。在全部應(yīng)用領(lǐng)域尤其是心血管領(lǐng)域中，對于全部包衣型血管支持物必須以相同程度考慮包衣脫離風(fēng)險。最一般地，仍然使用所謂的Dumont支架，其是管狀有機(jī)硅管，配有特別開發(fā)用于氣管區(qū)域的凸角以更佳固定于近腔側(cè)；與大多數(shù)金屬支架相比，其能夠更容易地除去，原因是在通常發(fā)生的后續(xù)并發(fā)癥時常常必需進(jìn)行再植入?，F(xiàn)今常常以完全尺寸包衣形式使用不同的可商購金屬支架(例如Nitinol支架，Gianturco-和Wall支架)，但是類似地其并未顯示所希望的成功。因為氣管中的情況，外源體的移動仍舊是可改善的問題。除了固定不良以外，還存在不利地高的壁厚問題，例如在Dumont支架中，其阻礙分泌物沿內(nèi)壁表面也即腔表面的流動。這導(dǎo)致分泌物的蓄積，其又會阻礙空氣流，從而導(dǎo)致炎癥且有利于病菌定殖。這些"再狹窄"是通常發(fā)生的并發(fā)癥。從而，不僅對冠狀領(lǐng)域的常規(guī)藥物-洗脫支架(DES)而且對全尺寸包衣產(chǎn)品即連貫包衣產(chǎn)品比如管來說都存在支架-誘導(dǎo)再狹窄風(fēng)險，必須考慮包衣支架對例如支氣管分泌的這種新阻塞或縮窄的實(shí)質(zhì)風(fēng)險，最終僅能通過手術(shù)將其作為粘稠膠狀物除去。阻塞或增加粘膜粘著的又一常見原因是腔支架表面的脫水，脫水的原因是不再提供天然內(nèi)壁的身體調(diào)節(jié)的水分。但是，為了允許支氣管分泌物流出又必需所述水分。支氣管分泌物附著在該無水區(qū)域并不斷蓄積，而呼吸的空氣不能單獨(dú)保持該部分的為了保持粘膜帶來的天然平衡所必需的水分。因此，受影響的患者依賴用液體霧化器定期吸入以便盡可能久地延緩絕對會發(fā)生的分泌物梗阻。又一且對令患者非常不快的社會問題是由病菌植入物表面原位定殖引起的極臭的呼吸，原因是在給定環(huán)境下病菌在這些場所的定殖不再能夠得以避免。類似地，原因廣泛的但也是支架植入的結(jié)果的局部發(fā)生炎癥也是形成新阻塞的原因。Alveolus的AER0 支架試圖解決該問題，但并未完全成功。該支架也具有很平滑箔狀包衣材料比如上述的食管支架ALIMAXX-ES 。包衣某種箔材的支架的相同骨架能夠用于治療動脈瘤。動脈瘤的原因是血管壁的病理成囊，血液在其中聚集和凝結(jié)。血管壁由于重量負(fù)荷在該位置不斷伸展，引起進(jìn)一步的血流、淤塞和凝塊。除增加的血栓形成威脅之外，這最終導(dǎo)致血管破裂。
US 5，951，599預(yù)期通過用小網(wǎng)眼的部分涂布的聚合物網(wǎng)絡(luò)填充血管支架的自由間隙來解決該問題，其置于血管囊上方并且覆蓋動脈瘤，從而使得囊中的血流停止。作為結(jié)果，其中形成穩(wěn)定血栓，由此停止動脈瘤的擴(kuò)大。此外，聚合物覆蓋預(yù)防血栓或凝塊的一部分溢出進(jìn)入血液循環(huán)而導(dǎo)致其它部位的梗死。此處由于聚合物網(wǎng)絡(luò)的低劣粘著也出現(xiàn)相同的問題，其使得支架失去功能并從而給患者帶來增加的風(fēng)險。目前，動脈瘤仍然通過用金屬絲("線圈")填充來治療，其停止囊內(nèi)的血流。但是，在用于更長時間段的情況下，一般且必然使用的通至中空體器官的人工入口或人工出口是不足夠的。疼痛的炎癥和細(xì)菌的感染引起入口的頻繁變化，并由此引起患者的并發(fā)癥和額外的無法忍受且危險的應(yīng)激。此處同樣重要的是確保找到患者安全的解決方案。本發(fā)明的目的是，提供包衣的內(nèi)假體和在內(nèi)假體具有間隙比如支架的情況下提供間隙-重疊式或間隙覆蓋式包衣的內(nèi)假體，其相同地避免對于全部體通道所描述的缺點(diǎn)包括冠狀應(yīng)用領(lǐng)域的缺點(diǎn)，并且盡管考慮施用位置的條件仍為所述植入物提供最佳的、一致的產(chǎn)生方法。該任務(wù)通過本發(fā)明的獨(dú)立權(quán)利要求技術(shù)教導(dǎo)得以解決。本發(fā)明的其它有利實(shí)施方式來自從屬權(quán)利要求、說明書和實(shí)施例。已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)的問題能夠通過表面具有線纏物包衣的內(nèi)假體得以解決。包衣優(yōu)選是噴霧型線纏物。于是，本發(fā)明內(nèi)假體具有用聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物至少部分或完全包衣的表面。此外優(yōu)選的是，線纏物包衣即線纏物的包衣超過內(nèi)假體的端點(diǎn)，由此覆蓋尖銳邊緣或預(yù)防暴露的支柱區(qū)域。線纏物包衣是柔性的，機(jī)械穩(wěn)定的并且由聚合物物質(zhì)組成，所述物質(zhì)由線組成,而線是統(tǒng)計學(xué)且隨機(jī)取向的、相互纏結(jié)和連接并且具有周圍線形成的網(wǎng)眼。線纏物包衣的單條線由聚合物物質(zhì)和尤其是本文提及的聚合物組成。這些聚合物優(yōu)選具有高平均聚合度。該線纏物能夠作為包衣施用至全尺寸管狀內(nèi)假體比如膀胱導(dǎo)管、旁路導(dǎo)管和人工吻合口出口以及所謂的支架。支架理解為格子狀或網(wǎng)狀內(nèi)假體。支架不形成大型管而是形成格子網(wǎng)絡(luò)。例如，例如通過激光將支架從大型管切出，僅剩余單獨(dú)的優(yōu)選連接在一起的薄支柱。術(shù)語"支柱"如本文所用應(yīng)理解為內(nèi)假體骨架的單個固體片段(支架支柱)或在結(jié)點(diǎn)相互聯(lián)接并由此形成內(nèi)假體的可擴(kuò)展且柔性的結(jié)構(gòu)的支架。在切割支架時，切出單個支柱之間的片段，其在本文中命名為"間隙"。從而，內(nèi)假體具有構(gòu)成內(nèi)假體的多個固體骨架組分(例如環(huán)、螺旋、波浪和絲狀的支柱)，以及固體組分之間的多個間隙。在內(nèi)假體的一般實(shí)施方式中，支柱在結(jié)點(diǎn)會聚，從而通過圍繞的支柱和結(jié)點(diǎn)限定間隙。然而，存在這樣的內(nèi)假體實(shí)施方式，其不具有或幾乎不具有結(jié)點(diǎn)，而支柱具有例如環(huán)或螺旋的形式。在所述內(nèi)假體中，例如部分不再存在多個間隙而是僅有由例如兩個糾纏螺旋限定的數(shù)個或僅一個間隙。然后，所述間隙并不完全受限，而是能具有一個或兩個或更多個開口端或開口側(cè)?？傊?，"間隙"是指固體內(nèi)假體組分之間的開口或受限區(qū)域。根據(jù)本發(fā)明的線纏物包衣間隙-重疊式地施用在支架上，也即間隙封閉性支柱所形成的間隙也得以包衣。從而，該包衣類似橋梁地跨過單個支柱的間隙，其僅鏈系在骨架、支柱和間隙處，而不位于固體基面。這樣產(chǎn)生的襯墊可以是指整個圓柱形支架體或僅其所選區(qū)域。例如，根據(jù)適應(yīng)癥，可以包衣任選的近端或遠(yuǎn)端部分、中央?yún)^(qū)域、單個部分或縱向半側(cè)包衣的支架以及這些區(qū)域的組合。包衣優(yōu)選施用在外側(cè)，也即背離管腔的一側(cè)(近腔的)。但是，取決于適應(yīng)癥，朝向管腔側(cè)也能夠用聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣來進(jìn)行包覆。 也可能兩側(cè)均進(jìn)行包覆。術(shù)語"間隙-重疊"如本文所用也是指跨間隙的或覆蓋間隙的，從而清楚的是，與其它包衣支架比較，該包衣不僅包圍支架支柱而是全部包圍整個支架。該能夠特別良好地體現(xiàn)在圖3和圖7C中。圖3顯示包圍支架的線纏物包衣，而支架支柱的腔金屬表面能夠通過撕開的部分觀察。另外，能夠觀察到的是線纏物包衣并未包圍單獨(dú)的支架支柱，而是僅接近支架支柱的近腔表面以包裹整個支架。圖7C顯示線纏物包衣如何像紡織品包衣一樣覆蓋整個支架，并且可清楚辨認(rèn)出從線纏物包衣內(nèi)部輕微擠壓的支架構(gòu)造。包衣用于一般也稱為"導(dǎo)管"的全部體通道或體空洞的支持物，比如動脈，靜脈，食管，膽管，腎管，鼻和口區(qū)域中的中空通道，氣管，支氣管，十二指腸部分，結(jié)腸或其它大致管狀的體通道，其中內(nèi)假體的該優(yōu)選組具有格子狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，例如支架。本文術(shù)語"體通道"或"血管"不僅包括天然體通道或體通路，還包括人工體開口和體通道例如旁路和人工吻合口。從而，根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)假體包衣的其它應(yīng)用是喉植入物，旁路，導(dǎo)管或人工吻合口和通?；钣袡C(jī)體的體通道必須保持自由以及活動的全部區(qū)域，其中所述血管壁并未完全與管腔側(cè)分離，從而確保在內(nèi)血管壁與管腔之間的必需接觸。在慮及管腔中的保持內(nèi)腔表面健康所必需的重要物質(zhì)的情況下，通過該方式預(yù)防腔壁從管腔分離。可滲透包衣允許對于保持在管腔與腔表面之間功能重要的物質(zhì)的交換、運(yùn)輸和遞送，所述物質(zhì)是比如保持功能所必需的流體、水分、營養(yǎng)素或分子物質(zhì)。由此，植入的外源體對環(huán)境的影響降低至最小。根據(jù)靶標(biāo)血管的相應(yīng)需要，上述包衣內(nèi)假體能夠通過調(diào)整線直徑、線長度、網(wǎng)眼數(shù)和網(wǎng)眼尺寸、孔徑尺寸和孔形成，交聯(lián)度和纏結(jié)物的絲間和最終絲內(nèi)的滲透性來適應(yīng)單獨(dú)施用。線纏物以及線纏物包衣由松散且隨機(jī)安排的纖維或線組成，其由于混亂且隨機(jī)的未組織結(jié)構(gòu)難以分為單個纖維或線。從而，線纏物的稠度和線纏物包衣的強(qiáng)度(Festigkeit)取決于纖維的內(nèi)在粘著和混亂、隨機(jī)和未組織的結(jié)構(gòu)。線纏物能夠額外地固化的，為此可以使用不同方法比如溫度、光線、水分和/或壓力。固化的線纏物優(yōu)選用作有機(jī)體中的包衣，原因是可以避免線脫離以及可導(dǎo)致的并發(fā)癥。在本文中，線的相互粘著和固化在理想情況下已經(jīng)在蒸發(fā)溶劑的干燥程序期間進(jìn)行。在干燥程序之后，線纏物包衣是防撕裂的、可擴(kuò)展的和可壓縮的以及可卷曲的(也即能夠裝載于導(dǎo)管氣球上)。還必須可以進(jìn)行內(nèi)假體滅菌(用熱空氣和蒸氣熱法滅菌，分步滅菌或用ETO、臭氧、甲醛、過氧化氫或過氧乙酸化學(xué)滅菌)而不影響線纏物的結(jié)構(gòu)或滲透性，然而該方法必須適應(yīng)內(nèi)假體所用物質(zhì)的特性。根據(jù)本發(fā)明的線纏物是單獨(dú)纖維或線的紡織品平面產(chǎn)品，其并非以特定構(gòu)造相互交織、針織或編織或以其它方式連接或接合。與之相反，組織、針織和機(jī)織織物是由紗線和箔材膜按照某些規(guī)則原理和針織機(jī)理構(gòu)成的。與之相對，線纏物的纖維狀包衣由位置僅能用統(tǒng)計方法描述的纖維或線組成。線，也稱為纖維，是以混亂、無序和隨機(jī)方式相互安排的。線之間的開口指定為網(wǎng)眼。術(shù)語"網(wǎng)眼"如本文所用描述線纏物包衣的線之間的開口。開口不一定是圓形而 能夠呈任意形狀，因為線纏物包衣的線是以隨機(jī)方式取向并鋪開的。所以，開口即網(wǎng)眼通常由數(shù)根線圍繞。此外，網(wǎng)眼顯示某種尺度分布。網(wǎng)眼的縱向直徑理解為該開口的最大延伸，而橫向直徑是該開口的最小延伸。網(wǎng)眼的截面積理解為該開口也即圍繞線以內(nèi)的該網(wǎng)眼的面積。另外，網(wǎng)眼作為整體也具有平均縱向直徑以及平均橫向直徑以及平均截面積。這些是上述定義參數(shù)在網(wǎng)眼整體中的平均值。單獨(dú)網(wǎng)眼的數(shù)目、面積和直徑的確定能夠通過光譜方法完成。在圖4中可以觀察到楔形網(wǎng)眼中央地排布(圖4中間的深色區(qū)域，楔尖指向右方)，其小于下層的腫瘤細(xì)胞(從網(wǎng)眼下方開始且朝下延伸的卵形和長伸展的淺色區(qū)域)，從而腫瘤細(xì)胞不能通過線纏物包衣。線纏物包衣的線具有I μ m至30 μ m，優(yōu)選I μ m至20 μ m，還優(yōu)選I μ m至15 μ m，甚至更優(yōu)選I μ m至10 μ m且尤其優(yōu)選2 μ m至7 μ m的平均線直徑。線纏物包衣的網(wǎng)眼具有0.01“!11至100(^111，優(yōu)選14111至1000 μ m，還優(yōu)選10 μ m至500 μ m,甚至更優(yōu)選25 μ m至250 μ m和尤其優(yōu)選50 μ m至150 μ m的平均直徑。線纏物包衣的網(wǎng)眼具有某些尺度分布，其中尺寸稱為垂直觀察各自網(wǎng)眼且由此獲得的二維顯示的各單獨(dú)網(wǎng)眼的截面積。根據(jù)本發(fā)明，內(nèi)假體能夠用線纏物包衣，線纏物由生物可降解的或生物穩(wěn)定的優(yōu)選線型聚合物或聚合物混合物組成。聚合物能夠選自包含下述或由下述組成的組聚氨酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚氯乙烯，聚乙烯酯，聚乙烯縮醛，聚酰胺，聚酰亞胺，聚丙烯腈，聚醚，聚酯比如聚-3-羥基丁酸酯，聚-3-羥基烷酸酯/鹽，聚氨基酸，聚糖，聚丙交酯，聚乙醇酸交酯，聚丙交酯乙交酯，脫乙酰殼聚糖，羧基烷基脫乙酰殼聚糖比如羧基甲基脫乙酰殼聚糖，膠原，聚磷腈，聚苯乙烯，聚砜，有機(jī)硅以及前述聚合物的衍生物、嵌段聚合物、共聚物和混合物。原則上，能夠使用生物可相容的、非交聯(lián)的和可溶于溶劑中的全部聚合物。本發(fā)明從而涉及生物穩(wěn)定的或生物可降解的內(nèi)假體尤其是支架的包衣方法，但也涉及在體內(nèi)保留更長時間段的其它假體和輔助物質(zhì)的包衣方法，其中將它們用聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣。從而，本發(fā)明也包括用于包衣擴(kuò)展血管腔所用的內(nèi)假體的方法，包括下述步驟a)提供內(nèi)假體，b)將聚合物溶于揮發(fā)性溶劑，c)將基于聚合物的線纏物通過噴霧或電紡絲施用在內(nèi)假體表面上。
除噴霧包衣之外，包衣也能夠通過電紡絲、濕紡絲或熔融紡絲來進(jìn)行。至于溶劑，優(yōu)選用于良好地溶解聚合物且是揮發(fā)性的那些溶剤。作為溶劑，優(yōu)選使用高蒸氣壓的溶剤，比如丙酮，丁酮，戊酮，四氫呋喃(THF)，苯，甲苯，輕石油醚，ニ甲基甲酰胺(DMF)，ニ甲亞砜(DMS0)，ニ甲苯，こニ醇，水，甲醇，こ醇，丙醇，氯仿，ニ氯甲烷，こ酸こ酷，正己烷，異丙醇，苯酚或其混合物。在本發(fā)明方法中，線自身會引起線纏物線的堵塞，也即僅通過噴霧溶液產(chǎn)生的具有仍然粘著潮濕表面的線在接觸時相互附著，本文也能夠?qū)⒉皇钦澈蟿┗蛑辽俨槐仨毷钦澈蟿┑奶砑觿┍热缁钚晕镔|(zhì)摻入線纏物。從而，不需要會顯著修飾線表面的額外粘合劑、交 聯(lián)步驟或交聯(lián)劑。相反地，線纏物的線通過由于存在溶劑而仍然粘性的線在接觸點(diǎn)相互粘合，從而產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的線纏物。因此，不需要會覆蓋纖維表面而使得纖維特異性效果不會發(fā)展的外來粘合剤。通過僅在相互粘合的纖維的交聯(lián)點(diǎn)上自身施加的線纏物內(nèi)聚力，線纏物結(jié)構(gòu)還顯示更佳的有利于吸收流體和水分的毛細(xì)管特征。噴霧溶液形成線能夠優(yōu)選通過壓縮空氣噴嘴進(jìn)行。線纏物的結(jié)構(gòu)和線直徑能夠通過物質(zhì)壓力、噴嘴出口的變化，在內(nèi)假體與噴嘴之間的距離以及通過聚合物濃度來改變。由于線僅在接觸點(diǎn)粘合，整個線纏物包衣更具柔性和移動性，從而避免在膨脹期間的線纏物包衣破裂。線纏物包衣能夠優(yōu)選擴(kuò)展其長度的多至10%，而不存在裂痕；更優(yōu)選其長度的多至100%，更優(yōu)選其長度的多至200%，尤其優(yōu)選擴(kuò)展其長度的多至400%，而不存在裂痕。本發(fā)明內(nèi)假體的線纏物包衣優(yōu)選具有定義為空氣滲透率的孔隙率在1. 2kPa的壓カ差下，I 至 150ml [I 至 150ml/ (cm2*60s)]，更優(yōu)選 10 至 IOOml [10 至 100ml/ (cm2*60s)]，特別優(yōu)選20至50ml空氣姆平方厘米姆分[ml/(cm2*60s)]。本發(fā)明內(nèi)假體的線纏物包衣優(yōu)選具有定義為水滲透性的孔隙率100至300ml/cm2*min,特別是150至250ml/cm2*min(ml水姆平方厘米姆分，Ap = 120mmHg)。根據(jù)Wesolowski’ s方法于120_ Hg測量來確定這些水滲透性值。本發(fā)明內(nèi)假體的特征優(yōu)選在于，本發(fā)明線纏物具有網(wǎng)眼且由多孔線組成。這些特征能夠根據(jù)需要加以使用和調(diào)節(jié)，從而能夠適應(yīng)所用聚合物物質(zhì)和所得包衣內(nèi)假體的必需且多樣的模式。除所用聚合物或聚合物混合物之外，關(guān)鍵參數(shù)是線直徑、線孔隙率、變化的包衣厚度、網(wǎng)眼截面、噴霧技術(shù)和溶劑等。盡管包衣程序相同，這些高度變化的可能性確保提供這樣的內(nèi)假體，其最佳且単獨(dú)地適應(yīng)全部已知血管病。例如，線纏物包衣能夠以上述方式實(shí)現(xiàn)，使得腫瘤細(xì)胞不可能從線之間侵入內(nèi)管腔(參見圖4)。另外，由于網(wǎng)眼的可調(diào)節(jié)尺寸促進(jìn)向內(nèi)表面進(jìn)ー步提供所需水分，該包衣模式防止中空器官的腔表面的例如干燥，原因是線纏物包衣并不像連續(xù)的不可滲透箔材那樣將中空器官或體通道的內(nèi)部表面與內(nèi)假體內(nèi)部管腔分離，而是僅排除較大顆粒或癌細(xì)胞的通過，但不排除液體、水或空氣的滲透。具有聚合物膜狀全尺寸包衣的支架恰恰顯示上述缺點(diǎn)，其阻礙了水分或空氣的交換。相反，根據(jù)本發(fā)明的包衣支架允許在血管壁與管腔之間的必需交換過程，并且確保所支撐的內(nèi)部血管壁區(qū)域并不與必需的過程和/或物質(zhì)分離開，從而最佳地支持治愈過程。根據(jù)應(yīng)用場所，內(nèi)源的殺菌過程能夠預(yù)防或減少有問題的病菌生長。根據(jù)應(yīng)用領(lǐng)域，可以用親水聚合物支持本發(fā)明包衣支架的進(jìn)ー步腔側(cè)包衣。類似地，對于比如氣管支架還可以希望平滑腔表面，從而確保粘膜的流動。在將本發(fā)明包衣施用在內(nèi)假體上期間，這能夠容易地實(shí)現(xiàn)該內(nèi)假體裝載于適應(yīng)內(nèi)假體直徑的圓柱形金屬核心上，從而沒有線能夠突出進(jìn)入管腔，但仍完美形成腔以及近腔的線纏物結(jié)構(gòu)。為了更容易地將噴霧包衣的內(nèi)假體與金屬核心脫離，最終可能必需用溶劑潤濕內(nèi)側(cè)或?qū)⒕哂袧櫥念A(yù)包衣支架支柱的支架用于包衣。在進(jìn)ー步優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用或根據(jù)本發(fā)明施用線纏物，其還含有至少ー種抗增殖劑，抗遷移劑，抗血管生成劑，抗炎劑，抗再狹窄劑，消炎剤，細(xì)胞生長抑制劑，細(xì)胞毒素劑和/或抗血栓形成劑。該活性劑能夠以共價結(jié)合形式或呈粘著或離子結(jié)合形式包括。獲得的由此包衣的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品也即內(nèi)假體，其含有線纏物包衣中的至少ー種活性剤，優(yōu)選呈藥物-釋放包衣(藥物釋放系統(tǒng))形式。線纏物包衣能夠這樣制備將活性劑或活性劑混合物溶于噴霧溶液，然后施用噴霧溶液以制備線纏物包衣，或者在制備線纏物包衣之后向其施涂。本文中有利的是，活性劑或活性 劑混合物從本發(fā)明線纏物包衣中的釋放不僅對于一般支架在支架支柱處發(fā)生，而也在植入本發(fā)明包衣內(nèi)假體的整個患病區(qū)域發(fā)生。與之目前可商購的僅用活性劑在支柱區(qū)域包衣的藥物洗脫支架相反，上述有利特征可以向患病位置全面提供必需的彌補(bǔ)并且不僅準(zhǔn)確治療受影響位置，甚至還治療接近損傷的區(qū)域。類似地，與常規(guī)支架的支柱的均勻包衣相比較，由于粘著得到促進(jìn)，相當(dāng)粗的線纏物質(zhì)地有助于新細(xì)胞在受傷區(qū)域定殖。具有本發(fā)明的聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣的內(nèi)假體具有下述優(yōu)勢1.包衣方法可通用于下述領(lǐng)域血管內(nèi)假體以及人工體通道比如人工吻合ロ出ロ、膀胱導(dǎo)管、靜脈導(dǎo)管；簡言之，較長時間地用于在體表或體內(nèi)必需的全部人工入口和出ロ ；并且通過選擇聚合物物質(zhì)、活性劑的加入和可調(diào)節(jié)的過程參數(shù)比如線的網(wǎng)眼尺寸或孔徑尺寸來単獨(dú)適應(yīng)不同條件。2.線纏物覆蓋損傷區(qū)域中體通道所產(chǎn)生的不平坦，從而提供顯著和必需的保護(hù)，例如在來自在損傷區(qū)域中的凝血細(xì)胞附件的血管支架情況下，由此顯著抑制對帶來威脅生命的止血的活化凝血細(xì)胞引發(fā)的凝結(jié)級聯(lián)。3.血管壁的損傷區(qū)域基本上通過線纏物包衣保護(hù)隔離在腔內(nèi)的活動，從而治愈過程能夠以最佳方式發(fā)生。4.聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣提供損傷區(qū)域中的體通道的額外穩(wěn)定性。5.聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣充當(dāng)對抗過度増殖、腫瘤生長、新瘺管形成和成囊以及外部出血的機(jī)械屏障。6.經(jīng)由仍然可滲透的線纏物結(jié)構(gòu)，在管腔與血管壁之間的至少最低接觸得以保持，從而最必需要求比如營養(yǎng)素、水分、氧的滲透等是可能的，盡管受到限制。7.線纏物包衣的紋理表面提供血管壁中的內(nèi)假體的額外支持。8.聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣提供所加活性劑在整個受影響區(qū)域的合理均勻分布。9.聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物的線纏物包衣的顯著更大的表面允許施用增加的量的活性剤。10.通過聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣的顯著更大的表面，也能夠給予僅在某些劑量導(dǎo)致成功治療的那些活性剤，上述成功治療是僅支柱包衣不能實(shí)現(xiàn)的。因此，本發(fā)明包衣能夠以最簡單方式拓寬適宜活性劑的選擇。
11.活性劑能夠隨噴霧溶液直接混入用于形成線纏物的聚合物中。12.活性劑能夠在填充線纏物的線形成的網(wǎng)眼之后引入。13.活性劑用不同速度洗脫。14.活性劑能夠相互局部分開，一方面在多孔或生物可降解的聚合物纖維中，而另一方面在形成線纏物的線之間。15.盡管局部分離，活性劑在整個內(nèi)假體的分布絕對均勻。16.能夠局部分開引入不同活性剤，兩者仍然均勻分布且在整個治療區(qū)域洗脫。17.上述包衣內(nèi)假體的腔側(cè)能夠根據(jù)需要是平滑、包衣或未經(jīng)包衣的，含或不含活 性劑。18.聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物的包衣以及質(zhì)地提供比普通(僅在支柱上)包衣內(nèi)假體顯著較大的表面，用于最多樣的體通道血管壁損傷的治療途徑。19.聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣的部分施用允許對患病位置的特定治療，例如從ー側(cè)生長進(jìn)入管腔的腫瘤能夠用僅在該側(cè)包衣的支架停止的。內(nèi)假體的對側(cè)保持開放或僅在支柱上包衣。該變型也良好地適于動脈瘤的治療。20.線纏物形成的孔不僅能用活性劑填充，如果需要還能用其它物質(zhì)和賦形劑填充，其在短時間之后與活性劑一起洗脫或降解?？焖俳到獾木酆衔锟梢杂米骰钚詣┹d體和洗脫控制物，以及活性劑轉(zhuǎn)移加速劑、所謂的運(yùn)輸介導(dǎo)物或介導(dǎo)物。最后，在充足的、優(yōu)選時間限制性的穩(wěn)定性的情況下，聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物包衣還能夠甚至不與內(nèi)假體一起使用。出于該意圖，任選地含有活性劑的線纏物直接噴霧在塑形核心上。除支架之外，還能夠包衣連續(xù)的、全尺寸的和管狀的內(nèi)假體。因此，將任選地含有活性劑的線纏物直接施用至內(nèi)假體(例如在膀胱導(dǎo)管的情況下)或運(yùn)輸單元。內(nèi)假體暫時保持在有機(jī)體中，比如用線纏物包衣且例如配有抗菌或抗炎活性劑的膀胱導(dǎo)管或靜脈導(dǎo)管能解決或至少顯著改善許多使用持久導(dǎo)管的患者的問題。作為可降解或生物可降解的內(nèi)假體的包衣的上述線纏物能在預(yù)設(shè)時間之后于受控條件下緩慢降解，而不存在任意長期的例如伴隨非可降解內(nèi)假體的并發(fā)癥。類似地，生物穩(wěn)定的或生物可降解的線纏物可用于生物可降解的支架。取決于應(yīng)用領(lǐng)域，生物可降解的線纏物還能夠有利地位于可移除的植入物上，例如在生物可降解的線纏物降解之后除去內(nèi)假體。包衣和內(nèi)假體還能夠構(gòu)造為生物可降解的。在該情況下，使用活性劑也可以是合理的。自然地，必須確保聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物的包衣不釋放能導(dǎo)致生命威脅情況的任意片段或顆粒。當(dāng)然，也可能以分開的包衣步驟將至少ー種活性劑直接涂布在內(nèi)假體表面，由此在線纏物包衣下，或在線纏物包衣上，或者在線纏物包衣以下和以上?；钚詣舛葍?yōu)選為0. 001-500mg每平方厘米包衣內(nèi)假體表面，也即表面按本發(fā)明線纏物包衣的總表面來計算。根據(jù)包衣方法，ー種或多種活性劑能夠位于線纏物包衣下、線纏物包衣中和/或線纏物包衣上。能夠優(yōu)選用作抗增殖劑，抗炎劑，抗遷移劑，消炎剤，抗血管生成劑，細(xì)胞生長抑制劑，細(xì)胞毒素劑，抗再狹窄劑，抗成瘤劑，抗菌劑和/或抗霉菌劑的是阿昔單抗，阿西美辛，こ酰維斯米亞酮(Acetylvismion)B,阿柔比星，腺苷蛋氨酸，阿霉素，七葉素，阿佛洛莫生，東非馬錢堿，阿地白介素，胺碘酮(AmidOTon)，氨魯米特，安吖啶，阿那白滯素，阿那曲唑，銀蓮花素，氨基蝶呤，抗真菌藥，抗血栓藥，毒毛旋花甙元，阿加曲班，馬兜鈴內(nèi)酰胺-AII，馬兜鈴酸，子囊霉素，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿托伐他汀，金諾芬，硫唑嘌呤，阿奇霉素，漿果赤霉素，巴弗洛霉素，巴利昔單抗，苯達(dá)莫司汀，苯佐卡因，小檗堿，樺木醇，樺木酸，銀杏酹，雙銀膠菊內(nèi)酯(Bisparthenolidin),博來霉素，Bombrestatin，乳香脂酸及其衍生物，鴉膽子酚A、B和C，環(huán)落地生根素A，白消安，抗凝血酶，比伐盧定，I丐粘蛋白，喜樹堿，卡培他濱，鄰-氨基甲?；?苯氧基-こ酸，卡鉬，卡莫司汀，塞來考昔，千金藤素，西立伐他汀，CETP抑制劑，苯丁酸氮芥，磷酸氯喹，毒芹素，環(huán)丙沙星,順鉬，克拉屈濱,克拉霉素,秋水仙堿,伴刀球霉素,香豆定，C-型利尿鈉肽(CNP)，拓樹異黃酮A，姜黃素，環(huán)磷酰胺，環(huán)胞素A，阿糖胞苷，達(dá)卡巴嗪，達(dá)克珠單抗，放線菌素D，氨苯砜，柔紅霉素，雙氯芬酸，1，11- ニ甲氧基鐵屎米-6-酮，多西他賽，多柔比星，道諾霉素，表柔比星，愛波喜龍A和B，紅霉素，雌莫司汀，依托泊苷，依維莫司，非格司亭，氟尿嘧啶，氟伐他汀，氟達(dá)拉濱，氟達(dá)拉濱_5/ - ニ氫磷酸酷，氟尿嘧啶，多葉霉素，磷雌酚，吉西他濱，Ghalakinosid,銀杏酚，銀杏酸，糖苷la，4_羥基氧基環(huán)磷酰胺，伊達(dá)比星，異環(huán)磷酰胺，交沙霉素，拉帕醇，洛莫司汀，洛伐他汀，美法侖，麥迪霉素，米托蒽醌，尼莫司汀，匹伐他汀，普伐他汀，丙卡巴肼，絲裂霉素，甲氨蝶呤，巰嘌呤，硫鳥嘌呤，奧沙利鉬，伊立替康，托泊替庚，羥基服，米替福新，噴司他丁，培門冬酶，依西美坦，來曲唑，福美坦，米托蒽醌，麥考酚酸莫酷，￠-拉帕醌，鬼臼毒素，鬼臼酸2-こ基酰肼，莫拉司亭(rhuGM-CSF)，聚こニ醇化干擾素a_2b，來格司亭(r-HuG-CSF)，聚こニ醇，選擇素(細(xì)胞因子拮抗劑)，細(xì)胞激動素抑制劑，C0X-2抑制劑，血管肽素，抑制肌肉細(xì)胞增殖的單克隆抗體，bFGF拮抗齊U，普羅布考，前列腺素，1-羥基-11-甲氧基鐵屎米-6-酮，東莨菪亭，NO供體，季戊四醇四硝酸酯和斯德酮胺(Syndnoeimine), S-亞硝基衍生物，他莫昔芬，星孢素，3 -雌ニ醇，a-雌ニ醇雌三醇，雌酮，炔雌醇，甲羥孕酮，環(huán)戊丙酸雌ニ醇，苯甲雌ニ醇，曲尼司持，尾葉香茶菜丙素(Kamebakaurin)和癌癥治療中所用的其它萜類化合物，維拉帕米，酪氨酸激酶抑制劑(酪氨酸磷酸化抑制劑)，紫杉醇及其衍生物，-a -羥基-紫杉醇，紫杉特爾，莫非布宗，氯那唑酸，利多卡因，酮洛芬，甲芬那酸，吡羅昔庚，美洛昔庚，青霉胺，羥氯喹，金硫丁ニ鈉，奧沙西羅，3 -谷留醇，麥替卡因，聚多卡醇，諾香草胺，左薄荷腦，玫瑰樹喊，D-24851 (Calbiochem),秋水仙胺,細(xì)胞松弛素 A_E, Indanocine, Nocadazole,桿菌妝，
玻連蛋白受體拮抗劑，氮草斯汀，胍基環(huán)化酶刺激物金屬蛋白酶-1和_2的組織抑制劑，游離核酸，摻入核酸的病毒傳遞物，DNA和RNA片段，纖溶酶原活化劑抑制劑-1，纖溶酶原活化劑抑制劑-2，反義寡核苷酸，VEGF抑制劑，IGF-1，抗生素類活性剤，頭孢羥氨芐，頭孢唑林，頭孢克洛，頭孢西丁，妥布霉素，慶大霉素，青霉素類，雙氯西林，苯唑西林，磺酰胺類，甲硝唑，依諾肝素，肝素，水蛭素，PPACK，精蛋白，尿激酶原，鏈激酶，華法林，尿激酶，血管擴(kuò)張劑，雙嘧達(dá)莫，曲匹地爾，硝普鹽，I3DGF拮抗劑，三唑并嘧啶，Seramin, ACE抑制劑，卡托普利，西拉普利，賴諾普利，依那普利，氯沙坦，硫蛋白酶抑制劑，前列環(huán)素，伐哌前列素，干擾素a、P和Y，組胺拮抗劑，5-羥色胺阻斷劑，細(xì)胞凋亡抑制劑，細(xì)胞凋亡 調(diào)節(jié)劑，鹵夫酮，硝苯地平，對こ酰氨基酚，右泛醇，氯吡格雷，こ酰水楊酸衍生物，鏈霉素，新霉素，新霉素B，巴龍霉素，核糖霉素，卡那霉素，阿米卡星，阿貝卡星，卡那霉素B，地貝卡星，大觀霉素，潮霉素b，硫酸巴龍霉素，奈替米星，西索米星，異帕米星，甲基姿蘇霉素，阿司米星，安普霉素，遺傳霉素，阿莫西林，氨芐西林，巴氨西林，匹美西林，氟氯西林，美洛西林，哌拉西林，阿洛西林，替莫西林，替卡西林，阿莫西林，克拉維酸，氨芐西林，舒巴坦，哌拉西林，三唑巴坦，舒巴坦，頭孢孟多，頭孢替安，頭孢呋辛，頭孢甲肟，頭孢地嗪，頭孢哌酮，頭孢噻肟，頭孢他定，頭孢磺啶，頭孢曲松，頭孢平，頭孢匹羅，頭孢西丁，頭孢替坦，頭孢氨芐，頭孢呋肟酷，頭孢克肟，頭孢泊肟，頭孢布烯，亞胺培南，美羅培南，厄他培南，多利培南，氨曲南，螺旋霉素，阿奇霉素，泰利霉素，Quinopristin,達(dá)福普汀，克林霉素，四環(huán)素，脫氧土霉素，米諾環(huán)素，甲氧芐啶，磺胺甲基異噁唑，磺胺美曲，呋喃妥因，洛美沙星，諾氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，氟羅沙星，左氧氟沙星，司帕沙星，莫西沙星，萬古霉素，替考拉寧，利奈唑胺，達(dá)托霉素，利福平，夫西地酸，磷霉素，氨丁三醇，氯霉素，甲硝唑，多粘菌素E，莫匹羅星，桿菌肽，新霉素，氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑，兩性霉素B，5-氟胞嘧啶，卡泊芬凈，阿尼芬凈，生育酚，曲尼司持，嗎多明，茶多酚，表兒茶素沒食子酸酷，表沒食子兒茶素沒食子酸酷，來氟米持，依那西普，柳氮磺吡啶，依托泊苷，雙氯西林，四環(huán)素，曲安西龍，突變霉素，普魯卡因胺，視黃酸，奎尼丁，丙吡胺，氟卡尼，普羅帕酮，索他洛爾，天然和合成獲得的類固醇，樣褐孔菌醇(Inotodiol), Maq uirosid A, Ghalakinosid,Mansonin, Streblosid,氫化可的松,倍他米松，地塞米松，非留族物質(zhì)(NSAIDS),非諾洛芬，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，保泰松，抗病毒劑，阿昔洛韋，更昔洛韋，齊多夫定，克霉唑， 氟胞嘧啶，灰黃霉素，酮康唑，咪康唑，制霉菌素，特比萘芬，抗原生動物劑，氯喹，甲氟喹，奎寧，天然職類化合物，馬栗樹皮苷(Hippocaesculin),玉蕊阜式元_C21_angelat, 14-脫氫剪股穎酯，翦股穎克靈(Agroskerin),剪股穎酯(Agrostistachin), 17-輕基剪股穎酯，Ovatodiolide, 4, 7-氧基環(huán)防風(fēng)酸,類燕菌素B1、B2、B3和B7, 土貝母阜苷,抗痢鴉膽子式C,鴉膽子苷(Yadanzioside)N和P,異去氧地膽草素，白花地膽草內(nèi)酯(Tomenphantopin)A和B，甘油茶堿A、B、C和D，熊果酸，山香酸(hyptatic acid)A，異-德國鳶尾醛，變?nèi)~美登木醇(Maytenfoliol)，艾佛散寧A，香茶菜甲素A和B，長栲利素B，黃花香茶菜索 C, Kamebaunin, LeuKamenin A 和 B,13,18-脫急L _6_a -Senecioyloxychaparrin,美麗紅豆杉素A和B, Regenilol,雷公藤甲素，磁麻苷，Hydroxyanopterin,原白頭翁素，白屈菜紅堿(Cheliburin)氯化物，中國木防己堿(Sinococulin) A和B, ニ氫光花椒堿，氯化光花椒堿，12-^ -羥基孕ニ烯_3，20- ニ酮，堆心菊靈，大尾搖堿，大尾搖堿-N-氧化物，毛果天芥菜堿，樺褐孔菌醇(Inotodiol)，鬼臼毒素，爵床脂素A和B，Larreatin,Malloterin, Mallotochromanol,異丁酸梧桐色滿醇，Maquirosid A,地錢素(Marchantin)A,美坦生,石蒜西定(Lycoridicin),石蒜西定(Margetin),水鬼蕉堿(Pancratistatin),鵝掌揪堿，雙銀膠菊內(nèi)酯(Bisparthenolidin),氧化黃心樹寧堿，杠柳苷A,熊果酸，脫氧普梭草素，Psycorubin,蓖麻毒素A,血根堿，馬武小麥酸(Manwu wheat acid),甲基珍珠梅苷，Sphatheliachromen,刺葉素(Stizophyllin), Mansonin, Streblosid,Dihydrousambaraensin,輕基烏撒巴林，馬錢子堿五氨合物，Strychnophyllin,烏撒巴林，烏桑巴拉堿(Usambarensin),鵝掌揪堿,氧化黃心樹寧堿,西瑞香素,落葉松樹脂醇，甲氧基落葉松樹脂醇，丁香樹脂酚，西羅莫司(雷帕霉素)及其衍生物比如Biolimus A9，依維莫司，Myolimus, Novolimus,卩比美莫司，Ridaforolimus,脫氧雷帕霉素，他克莫司FK 506,坦羅莫司和唑羅莫司，生長抑素，他克莫司，羅紅霉素，醋竹桃霉素，辛伐他汀，羅蘇伐他汀，長春堿，長春新堿，長春地辛，替尼泊苷，長春瑞濱，曲磷胺，曲奧舒凡，替莫唑胺，塞替派，維A酸，螺旋霉素，傘形酮，脫こ酰維斯米亞酮(Desacetylvismion)A,維斯米亞酮(Vismion)A和B，澤渥萜和含硫氨基酸比如胱氨酸以及前述活性劑的鹽，水合物，溶劑化物，對映體，夕卜消旋體，對映體混合物，非對映體混合物；代謝物，前藥和混合物。線纏物包衣或線纏物包衣的網(wǎng)眼可以用可吸收的或在使用條件下耐性的防水層(ImprSgnierung)密封。這些還能夠含有控釋的活性剤。另外，線纏物形成的網(wǎng)眼能夠
用可吸收的聚合物或低聚物或粘稠物質(zhì)填充，其含有活性物質(zhì)或本身是活性物質(zhì)。另外，在用線纏物包衣步驟之前的步驟中，可將血液相容層固定化在表面上，優(yōu)選以共價方式結(jié)合在未經(jīng)包衣的內(nèi)假體表面，或者用例如戊ニ醛交聯(lián)。在未經(jīng)包衣的支架物質(zhì)可以與血液接觸情況下，并未活化血液凝結(jié)的上述層是合理的。因此，優(yōu)選首先用該內(nèi)部的血液相容層裝配部分包衣的支架。另選地，也能將外部、任選血液相容的層施用在線纏物包衣上。"內(nèi)部"層或包衣是指直接施用在支架表面的層或包衣。"外部"層或包衣是指 頂部或離支架表面最遠(yuǎn)的層或包衣。優(yōu)選血液相容層制備自下述優(yōu)選物質(zhì)天然來源的肝素以及區(qū)域選擇性制備的不同硫化和こ酰化度的衍生物，其分子量范圍是帶來抗血栓效果的戊聚糖的分子量范圍至可商購肝素的約13kD的標(biāo)準(zhǔn)分子量的分子量范圍，類肝素硫酸鹽及其衍生物，紅細(xì)胞ニ醇盞(Erythrocytenglycolcalix)的寡糖和聚糖,低聚糖,聚糖,完全脫硫的和N-再こ?；母嗡?，脫硫的和N-再こ酰化的肝素，N-羧基甲基化的和/或部分N-こ?；拿摛初ぞ厶?，聚丙烯酸，聚醚醚酮(Polyetheretherketone),聚こ烯卩比咯燒酮和/或聚こニ醇以及這些化合物的混合物。本發(fā)明方法適用于下述的包衣例如內(nèi)假體，特別是支架比如冠狀支架，血管支架，氣管支架，支氣管支架，尿道支架，食管支架，膽管支架，腎支架，小腸支架，結(jié)腸支架，大腦支架，咽支架，周圍支架和其它支架。此外，能夠根據(jù)本發(fā)明包衣螺旋線、導(dǎo)管、插管、管、導(dǎo)線以及一般管狀的或管式的植入物或前述醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的一部分。內(nèi)假體和特別是支架可以由常用物質(zhì)組成，比如醫(yī)用不銹鋼，鈦，鉻，釩，鎢，鑰，金，鉄，鈷-鉻，鎳鈦諾(Nitinol)，鎂，鉄，前述金屬的合金以及生物可再吸收的金屬和金屬合金比如鎂，鋅，鈣，鐵等，以及聚合物物質(zhì)，優(yōu)選可吸收的聚合物物質(zhì)比如脫こ酰殼聚糖，類肝素，多羥基丁酸酯(PHB)，聚甘油酷，聚丙交酯和上述提及化合物的共聚物。導(dǎo)管能夠制備自常用物質(zhì)中任ー種，尤其是聚合物比如聚酰胺，聚醚，聚氨酷，聚丙烯酸類，聚醚和其它聚合物。包衣的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品特別用于保持整個身體包括腦、鼻、十二指腸、幽門、小和大腸中的全部管狀結(jié)構(gòu)開放，比如尿道，食道，氣管，膽管，腎管，血管，但還用于保持人工出ロ開放，比如用于腸道或氣管，以及用于長期需要的人工入口和出口開放。因此，包衣的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品適于預(yù)防、減少或治療狹窄，再狹窄，支架中再狹窄，動脈硬化，動脈粥樣硬化，腫瘤，瘺管形成，成囊，動脈瘤，周圍組織出血和血管阻塞、血管縮窄、血管膨脹和通道或出ロ或人工入口和出ロ損傷的全部其它形式。本發(fā)明的進(jìn)ー步實(shí)施方式涉及具有合成型聚合物多孔壁的內(nèi)假體，其中微粒包埋在表面上固定化血液凝結(jié)抑制劑的假體壁中。血液凝結(jié)抑制劑優(yōu)選經(jīng)由所謂的連接體(間隔物分子)固定化在微粒表面。一般地，連接體并非共價地，但優(yōu)選吸附性地結(jié)合至微粒。血液凝結(jié)抑制劑優(yōu)選共價結(jié)合至連接體。共價鍵合通?；谠谶B接體官能團(tuán)與抑制劑的適宜反應(yīng)性基團(tuán)例如羥基和/或氨基之間的化學(xué)縮合反應(yīng)。通過與連接體鍵合，血液凝結(jié)抑制劑與微粒有一定距離。由此，抑制劑的活性損傷能夠得以廣泛地避免。連接體-抑制劑綴合物在微粒表面的固定化優(yōu)選是基于吸附，特別是在連接體與微粒表面之間的靜電相互作用。在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，連接體是聚合物分子，方便地具有線性結(jié)構(gòu)。優(yōu)選，這些連接體是寡或聚亞烷基ニ醇，尤其是聚こニ醇(PEG)。血液凝結(jié)抑制劑優(yōu)選是絲氨酸蛋白酶抑制劑，尤其是凝血酶抑制劑。凝血酶是血漿凝血的關(guān)鍵酶，其將纖維蛋白原裂解為單體纖維蛋白。隨后，其將附著在血管內(nèi)壁的血液組分聚合并交聯(lián)為血栓。



圖1顯示部分預(yù)擴(kuò)展支架周圍的PLGA線纏物，其已在用線纏物包衣之后卷曲并擴(kuò)展。能夠容易地辨認(rèn)出PLGA外殼保持完好。圖2顯示具有微孔(d = 200 U m ；d表示平均孔徑)的線纏物包衣的支架。圖3顯示，與圖1和2比較，未預(yù)擴(kuò)展的內(nèi)假體，其在卷曲和擴(kuò)展嘗試之后崩開的PLGA線纏物包衣。將支架過度延伸以使線纏物包衣破裂，使得可以良好觀察線狀包衣結(jié)構(gòu)。在生理學(xué)條件下，上述支架過度延伸不會發(fā)生，從而并無線纏物包衣破裂的危險。圖4顯示腫瘤細(xì)胞由于其尺寸無法穿透至線纏物包衣的另ー側(cè)。圖5顯示在不銹鋼紗布上通過噴霧方法制備的PU-纖維網(wǎng)絡(luò)或纖維纏結(jié)物的REM-圖片(IOOOx放大率)。白色圓圈等于大約5i!m，其提供對纖維直徑的認(rèn)識。在噴霧過程期間通過重疊纖維的膠結(jié)形成平坦區(qū)域。對于兩種物質(zhì)，最小孔的估計孔徑尺寸為2至5 ii m(在IOk-圖片中估計,根據(jù)小圓圈等于大約5 ii m)。該物質(zhì)內(nèi)和外表面的結(jié)構(gòu)并無本質(zhì)不同。圖6顯示在不銹鋼紗布上通過噴霧方法制備的PU-纖維網(wǎng)絡(luò)或纖維纏結(jié)物的REM-圖片(800x放大率)。在噴霧過程期間通過重疊纖維的膠結(jié)形成平坦區(qū)域。對于兩種物質(zhì)，最小孔的估計孔徑尺寸為2至5 y m(在IOk-圖片中估計，根據(jù)小圓圈等于大約5 y m)。該物質(zhì)內(nèi)和外表面的結(jié)構(gòu)并無本質(zhì)不同。圖7顯示不同包衣階段的內(nèi)假體。A)在包衣之前的內(nèi)假體，水平裝載于包衣裝置的棒上；B)包衣內(nèi)假體，水平裝載于包衣裝置的棒上；C)包衣內(nèi)假體。
實(shí)施例實(shí)施例1 :用聚合物預(yù)包衣內(nèi)假體的支柱用0.5% PLGA溶液噴霧-包衣內(nèi)假體支柱。出于該目的，將支架水平懸掛在已插入旋轉(zhuǎn)且順向進(jìn)料裝置的旋轉(zhuǎn)軸的細(xì)金屬棒上，旋轉(zhuǎn)軸以所定義旋轉(zhuǎn)速度旋轉(zhuǎn)。在所定義的順向進(jìn)料幅度、旋轉(zhuǎn)速度和所定義在支架與噴嘴之間的距離，用噴霧溶液來噴霧支架。在室溫下干燥并儲存在排氣罩中過夜之后，再次稱量。支架支柱或內(nèi)假體支柱的預(yù)包衣提供線纏物對支柱的更佳粘著。實(shí)施例2 :用含抗增殖活性劑的聚合物內(nèi)假體支柱的進(jìn)行表面全尺寸預(yù)包衣噴霧溶液145. 2mg PLGA或聚砜和48. 4mg雷帕霉素或雷帕霉素(量20 % -90 % )與一種或多種其它活性劑比如紫杉醇、環(huán)胞素A、沙利度胺、fusadil等的相應(yīng)活性劑組合的33%噴霧溶液，用氯仿充至22g。如實(shí)施例1的描述，將該噴霧溶液施用干支架上。所用支架可以是裸支架、血液相容包衣的支架和/或通過噴霧或浸潰方法用活性劑層包衣的支架。僅用于包衣支柱的噴霧溶液通常具有與下述線纏物噴霧包衣不同的又一活性劑。實(shí)施例3 :用含抗細(xì)菌活性劑的聚合物將內(nèi)假體預(yù)包衣在經(jīng)尿道或恥骨弓上導(dǎo)管的實(shí)施例上溶液144. 5mg PVP以及相應(yīng)的抗細(xì)菌劑 和抗真菌劑活性劑組合(例如紅霉素和特比萘芬3 I w w)的32%噴霧溶液，用氯仿充至22g。根據(jù)噴霧方法(也可能是浸潰方法)，將該噴霧溶液全尺寸地、均勻地且無間隙地施用至實(shí)施例1描述的表面。實(shí)施例4 :用PLGA線纏物全尺寸或支柱間隙重疊式全尺寸地包衣內(nèi)假體在干燥之后，在與實(shí)施例1相同的噴霧包衣裝置上，將部分預(yù)擴(kuò)展內(nèi)假體用含3%氯仿的PLGA溶液噴霧，以便涂布致密的水分可滲透的線纏物。實(shí)施例5 :用平滑內(nèi)壁和外表面上的PU-線纏物包衣產(chǎn)生全尺寸或支柱間隙重疊式全尺寸的線纏物包衣內(nèi)假體將內(nèi)假體牢固地裝載于拋光的不銹鋼棒上，浸入粘稠的聚氨酯(TO)THF溶液(約16% )(例如 Avansource Biomaterials Inc.的 Chronoflex C 65D) 然后在稍干燥的表面上，通過噴霧裝置(例如Chronoflex C 80A)用6% PU的THF溶液施用均勻的線纏物層。在干燥之后，從金屬棒仔細(xì)地除去線纏物包衣支架。實(shí)施例6A :置于氣球?qū)Ч苌系膬?nèi)假體的線纏物包衣預(yù)處理的支架卷曲在氣球?qū)Ч苌?，隨后根據(jù)實(shí)施例2用5% PLGA(Evonik的Resomer RG504H，固有粘度為0. 54dl/g)的氯仿噴霧溶液進(jìn)行全尺寸包衣。實(shí)施例7A :用TOLG-線纏物進(jìn)行支架的支柱間隙重疊式全尺寸包衣僅用0. 5% PDLG-溶液(PURAC 的 Purasorb PDLG 5010，固有粘度為1. 03dl/g)，將各10個支架預(yù)噴霧在支柱上，該預(yù)包衣確保線纏物對支柱的更佳粘著。在干燥之后，用3% PDLG-溶液噴霧支架，以涂布致密的線纏物。將包衣噴霧在支架的右邊緣和左邊緣，從而轉(zhuǎn)折點(diǎn)位干支架以外。在氣球?qū)Ч苌暇砬U(kuò)展至4mm直徑之后，在非預(yù)擴(kuò)展支架上的PLGA-線纏物包衣以及100%預(yù)擴(kuò)展支架的包衣發(fā)生破裂。在卷曲和擴(kuò)展期間，50%預(yù)擴(kuò)展支架的TOGL-線纏物包衣保持不變。在不加惰性氣氛貯藏5天之后，50%預(yù)擴(kuò)展支架的包衣的功能保持不變。實(shí)施例6B :用脫硫的再こ?；母嗡剡M(jìn)行內(nèi)假體的血液相容性包衣將醫(yī)學(xué)不銹鋼LVM 316制成的非擴(kuò)展支架，用丙酮和こ醇在超聲浴中去脂15分鐘，在干燥箱中于100°C干燥。隨后，將它們浸入2%的3-氨基丙基三こ氧基硅烷的こ醇/水混合物(50/50 (v/v))溶液，持續(xù)5分鐘，然后在100°C干燥5分鐘。隨后在脫礦質(zhì)水中洗滌支架過夜。在4°C，將3mg脫硫和再こ酰化的肝素溶于pH 4. 75的30ml 0.1M MES緩沖劑(2-(N-嗎啉代)こ磺酸)，加入30mg N-環(huán)己基-N’-(2-嗎啉代こ基)碳ニ亞胺-甲基-對甲苯磺酸酷。在4°C，將支架在該溶液中攪拌15小吋。隨后用水、4M NaCl溶液和水各沖洗2小時。實(shí)施例7B :用聚氨酯線纏物包衣的內(nèi)假體的血液相容性包衣可將與實(shí)施例6B和3所示的血液相容性包衣相同的方法用于線纏物例如I3U線纏物，由此在全部內(nèi)假體上產(chǎn)生具有表面血液相容性的線纏物。實(shí)施例8 :以聚氨酯為例制備具有平滑的內(nèi)壁和噴霧的外壁的內(nèi)假體將拋光的不銹鋼棒用作浸潰/噴霧過程的載體物質(zhì)，用于制備聚氨酯血管假體。最初，將金屬棒浸潰于粘稠的I3U (例如Carbothane PC-3575A)的THF溶液中，以 獲得平滑內(nèi)壁。隨后，將6%聚氨酯-THF-溶液噴霧在預(yù)包衣的金屬棒上。在干燥之后，在60°C于SDS-溶液浴中溫育內(nèi)假體30分鐘，然后將其自金屬棒脫除。所獲得的內(nèi)假體具有Imm 的壁強(qiáng)度(WandstUrke)。壁強(qiáng)度可通過噴霧過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。壁強(qiáng)度的希望范圍是優(yōu)選I至1. 5_。內(nèi)假體的直徑和長度是可變的，并且取決于不銹鋼棒的直徑和長度。實(shí)施例9 :用混有表面活性劑混合物(吐溫20)的聚碳酸酯聚氨酯的線纏物包衣內(nèi)假體為了噴霧-線纏物，制備1. 5%至6 %聚碳酸酯聚氨酯的THF溶液，其中表面活性劑的量基于溶液中的固體比例為5%，10%和20%。在用聚碳酸酯聚氨酯-表面活性劑-THF-溶液包衣期間，用所定義的速度縱向來回移動量筒，同時圍繞其縱軸旋轉(zhuǎn)。噴霧溶液中的聚合物濃度越高，則所得線越粗。在低濃度僅得到很細(xì)的線，其中所述結(jié)構(gòu)通過噴霧溶液微滴膠結(jié)。隨層厚増加，線纏物顯示對于水的更佳的潤濕和鋪展行為。(然而，不同濃度的表面活性劑幾乎不對水或水類液體的鋪展行為或線纏物表面的潤濕行為帶來任何影響。)盡可能均勻地施用線纏物。取決于噴霧的內(nèi)假體，層厚有所變化。在本文所描述的表面的情況下，其例如不超過20 ii m厚。實(shí)施例10 :用生物穩(wěn)定性聚合物纖維的分子可滲透的線纏物包衣可擴(kuò)展的食管支架用大量親水聚合物噴霧溶液聚醚砜/PVP-溶液稱量 24. Omg PS 和1. 4mg PVP，用氯仿充至 3g - 0. 80% PS,0. 047% PVP任選地，根據(jù)實(shí)施例1可以施用僅包衣支柱的聚醚砜基礎(chǔ)層，加或不加活性剤，カロ或不加聚醚砜的親水聚合物添加剤。具有活性劑實(shí)例的噴霧溶液a) PS/辛伐他汀/PVP-溶液稱量23.2mg PS，8. 8mg辛伐他汀和3. 2mg PVP并充氯仿多至4g — 0. 58 % PS，0. 22%辛伐他汀，0. 08% PCPb.稱量13. 2mg PS和4. 4mg紫杉醇，并充氯仿多至2g — 0. 66% PS，0. 22%紫杉醇c.稱量 11.6mg PS，3mg PVP 和 4. 4mg 紫杉醇，并充氯仿多至 2g — 0. 58 % PS,0. 15% PVP，0. 22%紫杉醇在混合絲內(nèi)的滲透增強(qiáng)性水凝膠比如PVP、PVA和其它親水聚合物的情況下，活性劑或活性劑組合能夠與聚醚砜溶于氯仿中多至約40重量百分比，得到具有至少0. 04%水凝膠的能夠施用至內(nèi)假體的溶液。隨后，通過用線纏物的活性劑溶液(2%的揮發(fā)性溶劑中的溶液)浸潰支架包衣，向線纏物形成的孔加載雷帕霉素。實(shí)施例11 :內(nèi)假體的含有絲間活性劑的線纏物包衣將根據(jù)實(shí)施例8但未加表面活性劑的內(nèi)假體用線纏物包衣。隨后，通過浸潰方法并利用包衣的毛細(xì)管特性，向絲間隙充入含有活性劑的溶液。b)類似地，通過用具有定義量活性劑的溶液噴霧表面井隨后干燥，可能在線纏物包衣上涂布純活性劑層。c)通過將其浸入含活性劑的溶液，線纏物包衣還能夠以最容易的方式與其它或相同活性劑一起加載。線纏物的孔通過毛細(xì)管カ充滿活性剤。d)以相同方式，能夠分開施用不同的活性剤，例如e)用將加速活性劑在血管壁中的吸收的物質(zhì)來填充線纏物孔。e)用短期生物可降解的聚合物比如PLGA 50/50填充孔，其控釋或緩釋活性剤。
f)前述可能變化的組合。
權(quán)利要求
1.內(nèi)假體，其表面至少部分具有聚合物網(wǎng)眼細(xì)密型線纏物的包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的內(nèi)假體，其中所述線纏物由至少一種選自包含下述或由下述組成的組的生物穩(wěn)定或生物可降解的聚合物組成聚氨酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚氯乙烯，聚乙烯酯，聚乙烯縮醛聚酰胺，聚酰亞胺， 聚丙烯腈，聚醚，聚酯，聚氨基酸，聚糖，聚丙交酯，聚乙醇酸交酯，聚丙交酯-Co-乙交酯，脫乙酰殼聚糖，羧基烷基脫乙酰殼聚糖，膠原，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚磷腈，聚苯乙烯， 聚砜以及前述聚合物的衍生物、嵌段聚合物、共聚物和混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的內(nèi)假體，其中所述線纏物包衣具有網(wǎng)眼。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的內(nèi)假體，其中所述網(wǎng)眼具有O.01 μ m至1000 μ m的平均橫向直徑和/或O. 01 μ m至1000 μ m的平均縱向直徑。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的內(nèi)假體，其中所述線纏物包衣的線是多孔的。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的內(nèi)假體，其中所述線纏物包衣具有定義為空氣滲透率的孔隙率在1. 2kPa的壓力差下I至150ml空氣每平方厘米每分。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的內(nèi)假體，其中所述線纏物包衣具有定義為水滲透率的孔隙率100 至 300ml/(cm2* 分)和尤其是 150 至 250ml/(cm2* 分)。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的內(nèi)假體，還包含至少一種抗增殖劑，抗炎劑，抗遷移劑，消炎劑，抗血管生成劑，細(xì)胞生長抑制劑，細(xì)胞毒素劑，抗再狹窄劑，抗腫瘤劑，抗細(xì)菌劑和/ 或抗霉菌劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的內(nèi)假體，其中所述至少一種抗增殖劑，抗炎劑，抗遷移劑，消炎劑， 抗血管生成劑，細(xì)胞生長抑制劑，細(xì)胞毒素劑，抗再狹窄劑，抗腫瘤劑，抗細(xì)菌劑和/或抗霉菌劑選自包含下述或由下述組成的組阿昔單抗，阿西美辛，乙酰維斯米亞酮B，阿柔比星，腺苷蛋氨酸，阿霉素，七葉素，阿佛洛莫生，東非馬錢堿，阿地白介素，胺碘酮，氨魯米特，安吖啶，阿那白滯素，阿那曲唑，銀蓮花素，氨基蝶呤，抗真菌藥，抗血栓藥，毒毛旋花甙元，阿加曲班，馬兜鈴內(nèi)酰胺-AII，馬兜鈴酸，子囊霉素，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿托伐他汀，金諾芬，硫唑嘌呤，阿奇霉素，漿果赤霉素，巴弗洛霉素，巴利昔單抗，苯達(dá)莫司汀，苯佐卡因，小檗堿，樺木醇，樺木酸，銀杏 )，雙銀膠菊內(nèi)酯，博來霉素，Bombrestatin，乳香脂酸及其衍生物，鴉膽子酚A、B和C，環(huán)落地生根素A，白消安，抗凝血酶，比伐盧定，鈣粘蛋白，喜樹堿，卡培他濱，鄰-氨基甲?；?苯氧基-乙酸，卡鉬，卡莫司汀，塞來考昔，千金藤素，西立伐他汀，CETP抑制劑，苯丁酸氮芥，磷酸氯喹，毒芹素，環(huán)丙沙星，順鉬，克拉屈濱，克拉霉素，秋水仙堿，伴刀球霉素，香豆定，C-型利尿鈉肽(CNP)，拓樹異黃酮A，姜黃素，環(huán)磷酰胺，環(huán)胞素A，阿糖胞苷，達(dá)卡巴嗪，達(dá)克珠單抗，放線菌素D，氨苯砜，柔紅霉素，雙氯芬酸，1，11- 二甲氧基鐵屎米-6-酮，多西他賽，多柔比星，道諾霉素，表柔比星，愛波喜龍A和B，紅霉素，雌莫司汀，依托泊苷，依維莫司，非格司亭，氟尿嘧啶，氟伐他汀，氟達(dá)拉濱，氟達(dá)拉濱_5 / - 二氫磷酸酯，氟尿嘧啶，多葉霉素， 磷雌酚，吉西他濱，Ghalakinosid，銀杏酚，銀杏酸，糖苷la，4_羥基氧基環(huán)磷酰胺，伊達(dá)比星，異環(huán)磷酰胺，交沙霉素，拉帕醇，洛莫司汀，洛伐他汀，美法侖，麥迪霉素，米托蒽醌，尼莫司汀，匹伐他汀，普伐他汀，丙卡巴肼，絲裂霉素，甲氨蝶呤，巰嘌呤，硫鳥嘌呤，奧沙利鉬，伊立替康，托泊替康，羥基脲，米替福新，噴司他丁，培門冬酶，依西美坦，來曲唑，福美坦，米托蒽醌，麥考酚酸莫酯，β_拉帕醌，鬼日毒素，鬼日酸2-乙基酰肼，莫拉司亭(rhuGM-CSF)，聚乙二醇化干擾素a-2b，來格司亭(r-HuG-CSF)，聚乙二醇，選擇素(細(xì)胞因子拮抗劑)， 細(xì)胞激動素抑制劑，C0X-2抑制劑，血管肽素，抑制肌肉細(xì)胞增殖的單克隆抗體，bFGF拮抗劑，普羅布考，前列腺素，1-羥基-11-甲氧基鐵屎米-6-酮，東莨菪亭，NO供體，季戊四醇四硝酸酯和斯德酮胺，S-亞硝基衍生物，他莫昔芬，星孢素，β-雌二醇，α-雌二醇，雌三醇， 雌酮，炔雌醇，甲羥孕酮，環(huán)戊丙酸雌二醇，苯甲雌二醇，曲尼司特，尾葉香茶菜丙素，萜類， 維拉帕米，酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸磷酸化抑制劑，紫杉醇及其衍生物，-α -羥基-紫杉醇，紫杉特爾，莫非布宗，氯那唑酸，利多卡因，酮洛芬，甲芬那酸，吡羅昔康，美洛昔康，青霉胺，羥氯喹，金硫丁二鈉，奧沙西羅，谷留醇，麥替卡因，聚多卡醇，諾香草胺，左薄荷腦， 玫瑰樹堿,秋水仙胺,細(xì)胞松弛素A-E, Indanocine, Nocadazole,桿菌肽,玻連蛋白受體拮抗劑，氮草斯汀，胍基環(huán)化酶刺激物，金屬蛋白酶-1和_2的組織抑制劑，游離核酸，摻入核酸的病毒傳遞物，DNA和RNA片段，纖溶酶原活化劑抑制劑-1，纖溶酶原活化劑抑制劑_2， 反義寡核苷酸，VEGF抑制劑，IGF-1，抗生素，頭孢羥氨芐，頭孢唑林，頭孢克洛，頭孢西丁， 妥布霉素，慶大霉素，青霉素類，雙氯西林，苯唑西林，磺酰胺類，甲硝唑，依諾肝素，肝素， 水蛭素，PPACK，精蛋白，尿激酶原，鏈激酶，華法林，尿激酶，血管擴(kuò)張劑，雙嘧達(dá)莫，曲匹地爾，硝普鹽，I3DGF拮抗劑，三唑并嘧啶，Seramin, ACE抑制劑，卡托普利，西拉普利，賴諾普利，依那普利，氯沙坦，硫蛋白酶抑制劑，前列環(huán)素，伐哌前列素，干擾素α、β和Υ，組胺拮抗劑，5-羥色胺阻斷劑，細(xì)胞凋亡抑制劑，細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑，齒夫酮，硝苯地平，生育 )，曲尼司特，嗎多明，茶多酚，表兒茶素沒食子酸酯，表沒食子兒茶素沒食子酸酯，來氟米特，依那西普，柳氮磺吡啶，依托泊苷，雙氯西林，四環(huán)素，曲安西龍，突變霉素，普魯卡因胺，視黃酸，奎尼丁，丙吡胺，氟卡尼，普羅帕酮，索他洛爾，天然和合成獲得的類固醇，樺褐孔菌醇， Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid,氫化可的松,倍他米松,地塞米松, 非甾族物質(zhì)(NSAIDS)，非諾洛芬，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，保泰松，抗病毒劑，阿昔洛韋， 更昔洛韋，齊多夫定，克霉唑，氟胞嘧啶，灰黃霉素，酮康唑，咪康唑，制霉菌素，特比萘芬，抗原生動物劑，氯喹，甲氟喹，奎寧，天然職類化合物，馬栗樹皮苷，玉蕊阜式元-C21_angelat, 14-脫氫剪股穎酯，翦股穎克靈，剪股穎酯，17-羥基剪股穎酯，Ovatodiolide, 4, 7_氧基環(huán)防風(fēng)酸，類燕茜素B1、B2、B3和B7，土貝母皂苷，抗痢鴉膽子甙C，鴉膽子苷N和P，異去氧地膽草素，白花地膽草內(nèi)酯A和B，甘油茶堿A、B、C和D，熊果酸，山香酸A，異-德國鳶尾醛， 變?nèi)~美登木醇，艾佛散寧A，香茶菜甲素A和B，長栲利素B，黃花香茶菜素C，Kamebaunin, Leukamenin A 和 B, 13,18-脫氧-6- a -Senecioyloxychaparrin,美紅 杉素 A 和 B, Regenilol,雷公藤甲素,磁麻苷，Hydroxyanopterin,原白頭翁素，白屈菜紅堿氯化物，中國木防己堿A和B, 二氫光花椒堿,氯化光花椒堿，12-β -輕基孕二烯-3, 20- 二酮,堆心菊靈，大尾搖堿，大尾搖堿-N-氧化物，毛果天芥菜堿，樺褐孔菌醇，鬼白毒素，爵床脂素A和B,Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol,異丁酸梧桐色滿醇，Maquiros id Α,地錢素Α，美坦生，石蒜西定，石蒜西定，水鬼蕉堿，鵝掌揪堿，雙銀膠菊內(nèi)酯，氧化黃心樹寧堿，杠柳苷Α，熊果酸，脫氧普梭草素，Psycorubin,蓖麻毒素Α，血根堿，馬武小麥酸，甲基珍珠梅苷，Sphatheliachromen,刺葉素，Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin,輕基烏撒巴林，馬錢子堿五氨合物，Strychnophyllin,烏撒巴林，烏桑巴拉堿，鵝掌揪堿，氧化黃心樹寧堿，西瑞香素，落葉松樹脂醇，甲氧基落葉松樹脂醇，丁香樹脂酚，西羅莫司及其衍生物比如 Biolimus A9，依維莫司，Myolimus, Novolimus,卩比美莫司，Ridaforolimus,他克莫司FK 506，坦羅莫司和唑羅莫司，生長抑素，羅紅霉素，醋竹桃霉素，辛伐他汀，羅蘇伐他汀，長春堿，長春新堿，長春地辛，替尼泊苷，長春瑞濱，曲磷胺，曲奧舒凡，替莫唑胺，塞替派，維A 酸，螺旋霉素，傘形酮，脫乙酰維斯米亞酮A，澤渥萜，維斯米亞酮A和維斯米亞酮B。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的內(nèi)假體，其中所述內(nèi)假體配有外部血液相容層和/或內(nèi)部血液相容層。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的內(nèi)假體，其中所述內(nèi)假體是支架。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的內(nèi)假體，用于預(yù)防、減少或治療體通道壁，狹窄，再狹窄，支架中再狹窄，晚期支架血栓形成，動脈硬化，血管阻塞，血管縮窄，縮窄的心瓣膜，動脈瘤，通至人體的人工出口和入口和在人體中鋪設(shè)管腔的損傷。
13.包衣內(nèi)假體的方法，包括下述步驟a)提供內(nèi)假體，b)將聚合物溶于揮發(fā)性溶劑中，c)通過噴霧或電紡絲將聚合物的線纏物施用在內(nèi)假體的表面上。
全文摘要
本發(fā)明涉及格子狀或網(wǎng)狀內(nèi)假體，其具有連續(xù)的、不間斷的和跨間隙的具有線纏物的包衣，其中該連續(xù)的、不間斷的和跨間隙的包衣覆蓋支柱以及各單獨(dú)內(nèi)假體支柱之間的間隙。
文檔編號A61L31/16GK103025362SQ201180034781
公開日2013年4月3日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者E·霍夫曼, M·霍夫曼, R·霍利斯, L·弗雷塔 申請人:亨莫特克股份公司