專利名稱：制劑和給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)的阿片樣物質(zhì)的給藥方法，并涉及用于所述給藥的裝置。
背景技術(shù)：
藥物給藥途徑的發(fā)展仍是藥物科學(xué)進(jìn)展中的重要環(huán)節(jié)。一旦識別了活性化合物，給藥機(jī)制的設(shè)計(jì)便必須克服將藥劑輸送至體內(nèi)所需作用部位的挑戰(zhàn)，同時應(yīng)對包括保存穩(wěn)定性、生物利用度、毒性和患者依從性等問題的挑戰(zhàn)。實(shí)現(xiàn)所期望的治療效果必須克服所有這些挑戰(zhàn)。在藥物給藥的選擇中，口服給藥是目前最普遍的途徑，其他選擇包括注射、外用、吸入和透粘膜給藥?？诜o藥途徑對于藥物來說或許是達(dá)到最終作用部位最有挑戰(zhàn)性的途徑組合物從口至胃易于損失(例如，通過吐唾液或嘔吐)；組合物必須在胃的酸性和酶活環(huán)境中存·活；如果未被胃吸收，則藥劑必須在膽鹽的作用下以及進(jìn)一步在腸道中細(xì)菌的酶促作用下存活，能夠從腸道內(nèi)腔進(jìn)入腸壁以吸收，然后在肝臟的降解處理中存活，接著由肝門靜脈系統(tǒng)運(yùn)輸，通常由于首過效應(yīng)而導(dǎo)致較差的有效性。此外，許多生物活性化合物引起酶(例如，在肝臟系統(tǒng)中)的自身誘導(dǎo)，這致使藥物在到達(dá)體循環(huán)之前分解增加，并導(dǎo)致在給藥狀況期間分子的生物利用度隨時間降低。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但口服給藥仍是最普遍的。藥劑的保存穩(wěn)定性在安全性、有效性和成本方面是重要的問題。某些藥劑在傳統(tǒng)的由例如玻璃或不銹鋼(需要保持裝置形狀的剛性材料)制成的給藥裝置中不穩(wěn)定。相反，這些藥劑在給藥前轉(zhuǎn)移至給藥裝置之前保存在單獨(dú)的塑料保存容器中，而薄的撓性壁使其不適用于給藥裝置。這樣的轉(zhuǎn)移減少了藥劑供給的有效性需要兩種不同的容器，而不是一種，并且轉(zhuǎn)移步驟引入了潛在的浪費(fèi)，并可能需要受到適合的專業(yè)人員(例如，藥劑師)的作用/監(jiān)督。轉(zhuǎn)移步驟還引入了施用錯誤的可能性。某些阿片樣物質(zhì)如美沙酮用于治療阿片樣物質(zhì)依賴(如所謂的“抗成癮”藥物)。目前出于該目的而施用阿片樣物質(zhì)的方法，特別是對于選擇抗成癮藥物美沙酮來說，效率低下。美沙酮通常以(僅)適用于口服給藥并本體(多劑量)保存在輕型塑料(如聚丙烯)瓶中的葡萄糖漿的形式來制備。將單次劑量給藥至患者需要專業(yè)化監(jiān)管和技術(shù)，并包括所施用的單次劑量的精確測量及配量后對患者的檢查以確保他們已經(jīng)吞服藥劑(某些成癮者試圖吐出藥劑，以便之后注射)。使用用于治療阿片樣物質(zhì)依賴的口服美沙酮的其他缺點(diǎn)包括本體漿液的潛在污染以及阿片樣物質(zhì)依賴患者相對高比例的嘔吐。本發(fā)明的目的為嘗試解決這些問題。

發(fā)明內(nèi)容
一般而言，舌下給藥途徑(對于包括阿片樣物質(zhì)在內(nèi)的許多藥劑來說)比其他給藥途徑提供大量益處。在口服途徑中，藥劑通常從口中或胃中損失(例如，吐口水或嘔吐)、被各種酶和腸道作用中的其他處理而降解，并引起肝臟途徑的吸收，由于肝臟中“首過效應(yīng)”可導(dǎo)致顯著的吸收障礙，因而，舌下給藥途徑對于口服給藥特別有益。結(jié)果，如果吸收好并避免首過效應(yīng)(通常導(dǎo)致不期望的副反應(yīng))則將需要口服藥劑通常以較大的濃度給出。舌下給藥還對注射途徑有利，這是因?yàn)槠涮峁┝擞煞轻t(yī)學(xué)人員給藥的可能性，并避免了與注射相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明人已出乎意料地確定出其中可為了舌下給藥而制備包括阿片樣物質(zhì)的藥物學(xué)組合物的配制條件。此外，本發(fā)明人已確定了出乎意料地適用于這些組合物的保存和給藥容器的材料。因此，本發(fā)明提供阿片樣物質(zhì)舌下給藥用藥物學(xué)組合物，所述組合物包括阿片樣物質(zhì)和乙醇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物另外包括甘油。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述阿片樣物質(zhì)不是芬太尼。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述阿片樣物質(zhì)為美沙酮。本發(fā)明還提供如上所述的任何組合物，所述組合物包括在容器中，和其中與所述組合物接觸的所述容器的材料為環(huán)烯烴共聚物(COC)。在本發(fā)明的可選實(shí)施方案中提供一種阿片樣物質(zhì)舌下給藥用藥物學(xué)組合物，所述·組合物包括阿片樣物質(zhì)和中鏈甘油三酯，其中所述組合物包括在容器中，和其中與所述組合物接觸的所述容器的材料為聚丙烯。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述阿片樣物質(zhì)不是美沙酮。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述阿片樣物質(zhì)為芬太尼。此外，本發(fā)明人提供在容器中的本發(fā)明的任何組合物，其中所述容器包括給藥裝置。在本發(fā)明的任一方面中，特別優(yōu)選所述給藥裝置以一次排出的方式施用所述組合物和/或作為噴霧劑來施用所述組合物。優(yōu)選此類噴霧劑包括具有至少約10微米、優(yōu)選至少約20微米、更優(yōu)選在約20微米至約200微米之間和最優(yōu)選在約20微米至約100微米之間的平均直徑的液滴。在本發(fā)明的任一方面中，特別優(yōu)選所述給藥裝置為非加壓的和/或包括密封件和/或活塞，和其中與所述組合物接觸的所述密封件和/或活塞的材料為溴丁基聚合物。本發(fā)明人還提供本發(fā)明的組合物在借助療法治療人體或動物體的方法中的用途，例如在如下方法中的用途(a)減少疼痛；(b)誘導(dǎo)或維持麻醉；(c)治療阿片樣物質(zhì)依賴；(d)治療咳嗽；或(e)治療腹瀉。本發(fā)明人還提供一種需要阿片樣物質(zhì)的人類或動物客體的治療方法，所述方法包括通過舌下途徑向所述客體施用治療有效量的本發(fā)明的組合物，例如其中所述客體(a)遭受疼痛、阿片樣物質(zhì)依賴、焦慮、咳嗽或腹瀉；或(b)需要麻醉。
具體實(shí)施例方式阿片樣物質(zhì)為結(jié)合至阿片樣物質(zhì)受體的化學(xué)制品。阿片樣物質(zhì)可廣泛地分成天然阿片樣物質(zhì)(“阿片制劑”，從罌粟獲得的生物堿)、內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)、半合成阿片樣物質(zhì)、全合成阿片樣物質(zhì)和其他阿片樣物質(zhì)受體激動劑。各種類的實(shí)例給出如下天然阿片樣物質(zhì)-嗎啡、可待因、蒂巴因和東罌粟堿。
內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽和內(nèi)嗎啡肽。半合成阿片樣物質(zhì)-二氫嗎啡酮、氫可酮、氧 可酮、羥嗎啡酮、地索嗎啡、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、尼可嗎啡、二丙酰嗎啡、芐嗎啡、乙基嗎啡和丁丙諾啡。全合成阿片樣物質(zhì)-甲氧羰基芬太尼類(如芬太尼、α -甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羥甲芬太尼)、苯基哌啶類(如哌替啶、凱托米酮、ΜΡΡΡ、烯丙普魯丁、普魯丁、ΡΕΡΑΡ)、二苯丙胺衍生物(如丙氧芬、右旋丙氧芬、右旋嗎酰胺、貝齊米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左醋美沙朵(LAAM)、地芬諾辛、地芬諾酯、洛哌丁胺)、苯并嗎啡衍生物(如地佐辛、噴他佐辛、非那佐辛)、東罌粟堿衍生物(如丁丙諾啡、二氫埃托啡、埃托啡)和嗎啡烷衍生物(如布托啡諾、那布啡、羥甲左嗎喃、左美沙芬)。其他阿片樣物質(zhì)受體激動劑-利非他明、美普他酚、替利定、曲馬多和他噴他多。本發(fā)明特別預(yù)期的阿片樣物質(zhì)包括美沙酮、舒芬太尼和芬太尼，及其藥物學(xué)可接受鹽、其類似物或其衍生物。其他所預(yù)期的阿片樣物質(zhì)包括阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、哌替啶、嗎啡、那布啡、氧可酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、曲馬多、芬哌酰胺、噴他佐辛、哌腈米特、替利定、曲馬多及其藥物學(xué)可接受鹽或其衍生物等。為了避免口服吸收，以小體積將阿片樣物質(zhì)給藥，體積大到足以覆蓋舌下粘膜，而小到足以減少可吞服任何組合物的可能性。熟練技術(shù)人員將能夠容易確定是否所選擇的阿片樣物質(zhì)具有足夠的溶解度。優(yōu)選地，阿片樣物質(zhì)在溶液中提供所需劑量的藥劑的濃度以體積計(jì)不超過1000微升組合物，更優(yōu)選以體積計(jì)不超過500微升、更優(yōu)選以體積計(jì)不超過400或300微升組合物，更優(yōu)選以體積計(jì)不超過200微升組合物，和最優(yōu)選以體積計(jì)不超過100微升組合物。進(jìn)一步優(yōu)選的特征為阿片樣物質(zhì)在組合物中相對于物理化學(xué)方面如保持溶液狀態(tài)以及藥劑隨時間的化學(xué)(包括生物化學(xué))降解方面均穩(wěn)定。因此，特別優(yōu)選阿片樣物質(zhì)在至少一個月、優(yōu)選至少2個月、更優(yōu)選至少3個月、更優(yōu)選至少6個月、更優(yōu)選至少12個月、更優(yōu)選至少18個月、更優(yōu)選至少2年、更優(yōu)選至少3年、更優(yōu)選至少4年和更優(yōu)選至少5年的時間內(nèi)，同時在4°C至40°C之間的溫度下保存，在藥物學(xué)可接受限度內(nèi)，在組合物中穩(wěn)定。還優(yōu)選阿片樣物質(zhì)在置于容器中時的組合物中穩(wěn)定(如上所述)，優(yōu)選其中所述容器包括給藥裝置，特別優(yōu)選阿片樣物質(zhì)在至少一個月、優(yōu)選至少2個月、更優(yōu)選至少3個月、更優(yōu)選至少6個月、更優(yōu)選至少12個月、更優(yōu)選至少18個月、更優(yōu)選至少2年、更優(yōu)選至少3年、更優(yōu)選至少4年和更優(yōu)選至少5年的時間內(nèi)，在藥物學(xué)可接受的限度內(nèi)，在所述容器中的組合物中穩(wěn)定。包括乙醇的制劑在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物學(xué)組合物包括阿片樣物質(zhì)和乙醇。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物學(xué)組合物基本上包括阿片樣物質(zhì)和乙醇。優(yōu)選乙醇以至少5% (ff/W)、至少 10% (W/W)、至少 15% (W/W)或至少 18% (W/W)，和至多 30% (W/W)、至多 40% (ff/W)或至多50% (W/W)的濃度用于組合物。優(yōu)選地，乙醇以10% (W/W)至30% (W/W)之間的濃度、更優(yōu)選以15% (W/W)至25% (W/W)之間的濃度、例如以18% (W/W)至22% (W/W)之間的濃度來使用。當(dāng)乙醇以超過18%的濃度使用時，不僅充當(dāng)助溶劑，還具有防腐效果。乙醇對于舌下給藥特別有用，這是因?yàn)槠鋵⑺巹┍３衷谡衬ど系倪m當(dāng)位置的同時在給藥后蒸發(fā)。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的包括阿片樣物質(zhì)和乙醇的藥物學(xué)組合物另外還包括甘油。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物學(xué)組合物基本上包括阿片樣物質(zhì)、乙醇和甘油。優(yōu)選地，甘油在組合物中以至少5% (W/W)、至少10% (W/W)或至少15% (W/W)，和至多35%(W/W)、至多40% (W/W)或至多50% (W/W)的濃度使用。優(yōu)選地，甘油以15% (W/W)至35%(W/W)之間的濃度、更優(yōu)選以20% (W/W)至30% (W/W)之間的濃度、例如以24% (W/W)或25% (W/W)的濃度來使用。甘油充當(dāng)甜味劑和濕潤劑(保濕劑)，與其他傳統(tǒng)濕潤劑(如丙二醇)相比，出乎意料地給出改進(jìn)的阿片樣物質(zhì)(特別是美沙酮)的溶解度和穩(wěn)定性。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的包括阿片樣物質(zhì)和乙醇的藥物學(xué)組合物另外還包括水。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物學(xué)組合物基本上包括阿片樣物質(zhì)、乙醇和水。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的包括阿片樣物質(zhì)和乙醇的藥物學(xué)組合物另外還包括甘油和水。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物學(xué)組合物基本上包括阿片樣物質(zhì)、乙醇、甘油和水?！?br> 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，包括乙醇的組合物中的阿片樣物質(zhì)不是芬太尼。在另外的實(shí)施方案中，包括乙醇的組合物中的阿片樣物質(zhì)是美沙酮。如果選擇美沙酮,那么總劑量優(yōu)選從至少lmg、至少5mg至少IOmg或至少15mg,及至多40mg、至多50mg、至多60mg或至多120mg中選擇，優(yōu)選在IOmg至60mg之間選擇。特別優(yōu)選的總劑量包括lmg、5mg、10mg、20mg、30mg和60mg。所選擇的美沙酮的濃度優(yōu)選至少10mg/ml、至少 15mg/ml、至少 20mg/ml、至少 25mg/ml、至少 50mg/ml 或至少 75mg/ml,及至多100mg/ml、至多150mg/ml或至多200mg/ml。優(yōu)選地,所選擇的美沙酮的濃度在25mg/ml至150mg/ml之間、甚至更優(yōu)選在25mg/ml至100mg/ml之間。美沙酮可通過使用例如400 μ I的泵來施用例如lmg、10mg、20mg、20mg或60mg單次劑量，由單次劑量產(chǎn)品(如噴霧單元)給藥(特別適用于治療阿片樣物質(zhì)依賴)。美沙酮還可通過使用例如100 μ I的泵來施用例如30-50份(lots)的例如lmg、5mg或IOmg劑量，由多劑量產(chǎn)品(如噴霧單元)給藥(特別適用于減少疼痛)。如果選擇美沙酮，則其可以以外消旋體(例如鹽酸美沙酮或硫酸美沙酮)或者以左旋或右旋形式存在。L-美沙酮特別適用于治療阿片樣物質(zhì)依賴，而D-美沙酮特別適用于減少疼痛。本發(fā)明的包括阿片樣物質(zhì)和乙醇的藥物學(xué)組合物優(yōu)選包含在容器(用于保存和/或給藥)內(nèi)，其中與該組合物接觸的容器的材料為環(huán)烯烴共聚物(COC)。COC為無定形和透明的聚合物，包括基于環(huán)烯烴和線性烯烴的共聚物。COC的通式如下
t(. Hj— C - H R — — — I ..H ..................................................... C H ——
V
Λ X/
\YCOC的性質(zhì)可依賴于共聚物確切的化學(xué)結(jié)構(gòu)而變化，但典型地，COC顯示低密度、高透明度、低雙折射率、非常低的吸水性、優(yōu)異的水蒸氣隔離性、高達(dá)1700C的熱撓曲溫度以及高剛性/強(qiáng)度/硬度。這些性質(zhì)使得COC成為適合于醫(yī)學(xué)保存和給藥裝置的材料。COC的一個適合的來源為供應(yīng)商Ticona，以注冊商標(biāo)“Topas” (無定形結(jié)構(gòu)的熱塑性烯烴聚合物(COC))銷售的COC。本發(fā)明人出乎意料地揭示出，某些阿片樣物質(zhì)/乙醇組合物(例如，包括鹽酸美沙酮)在包括玻璃或不銹鋼(常規(guī)用于給藥裝置的材料)的容器中具腐蝕性。然而，本發(fā)明人已確定阿片樣物質(zhì)/乙醇組合物與其相容的COC作為適合材料，也就是說，此類組合物在容器中顯示高度穩(wěn)定性，其中所述組合物與COC相接觸。阿片樣物質(zhì)舌下給藥用組合物的制備是有利的，因?yàn)榕c口服給藥用組合物相比，其避免了給藥者需要確保已吞服了組合物，且避免了與口服給藥相關(guān)的生物利用度問題(例如，嘔吐)。關(guān)于美沙酮，本發(fā)明人已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)舌下給藥其他阿片樣物質(zhì)(如，芬太尼及其衍生物如舒芬太尼)時，與本領(lǐng)域預(yù)先已知的峰值相比，使用本發(fā)明組合物的舌下給藥產(chǎn)生有效的吸收，而無實(shí)質(zhì)性的初始濃度峰值。此類美沙酮濃度峰值的缺乏確保了該本發(fā)明組合物的實(shí)施方案適合于，例如作為治療阿片類依賴和減少疼痛二者用藥劑，這是因?yàn)槊郎惩T導(dǎo)的呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)顯著減少。另外，美沙酮濃度峰值的缺乏確保了所述實(shí)施方案不產(chǎn)生顯著的欣快效果，這使得其特別適用于治療阿片類依賴，這是因?yàn)槠浜苌倏赡茚尫?。適用于所述組合物保存和給藥的COC容器中此類組合物的制備是有利的，這是因?yàn)槠淇蔀榻o藥者提供多個單次量，可迅速采用各單次量，從而將其施用于患者而無需精確測量所使用單次量。這種制劑還避免了與阿片樣物質(zhì)本體(多次量)保存相關(guān)的污染的風(fēng)險(xiǎn)，并可減少與具有單獨(dú)的保存/給藥容器相關(guān)的可能的浪費(fèi)。包括中鏈甘油三酯的制劑在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物學(xué)組合物包括阿片樣物質(zhì)和中鏈甘油三酯。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物學(xué)組合物基本上包括阿片樣物質(zhì)和中鏈甘油三酯。中鏈甘油三酯在歐洲藥典專著0868中限定為主要為羊脂酸(辛酸C8H16O2)和羊蠟酸(庚酸CiciH2tlO2)的飽和脂肪酸的甘油三酯的混合物。中鏈甘油三酯從椰子(Cocos nucifera L.)胚乳的硬且干燥部分中所提取的油中獲得，或者油棕(Elaeis guineensis Jacq.)的干燥胚乳獲得。當(dāng)中鏈甘油三酯由椰子的胚乳制備時，可使用名稱“分餾椰子油”。中鏈甘油三酯具有最小95. 0%的具有8-10個碳原子的飽和脂肪酸。進(jìn)一步的化學(xué)和物理性質(zhì)記載于歐洲藥典專著0868，及相關(guān)文獻(xiàn)。在特別優(yōu)選的組合物中，甘油三酯包括最小95%的具有6至12個碳原子之間的飽和脂肪酸。更優(yōu)選地，所述甘油三酯包括最小95%的具有8至10個碳原子之間的飽和脂肪酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的甘油三酯為甘油三酯固體，其注冊商標(biāo)為Miglyol ，具體地，miglyol 選自包括如下的組miglyol810 ；miglyol812 ；miglyol818 ；miglyol829 ;和 miglyol840。優(yōu)選地,所選 miglyol 為 miglyol810。Migjyol·::!^為包含飽和的C8和ClO脂肪酸，典型地65-80%羊脂酸(C8:0)和20-35%羊蠟酸(C10:0)之間的中鏈
甘油三酯。優(yōu)選地，甘油三酯組成至少90% (w/w)藥物學(xué)組合物、優(yōu)選至少95% (w/w)、更優(yōu)選至少97% (w/w)、最優(yōu)選至少98% (w/w) ο在優(yōu)選的實(shí)施方案中，包括中鏈甘油三酯的組合物的阿片樣物質(zhì)不是美沙酮。在另外的實(shí)施方案中，包括中鏈甘油三酯的組合物的阿片樣物質(zhì)為芬太尼。如果選擇芬太尼，那么總劑量優(yōu)選選自至少50微克、至少100微克或至少200微克，及至多500微克、至多800微克、至多Img或至多5mg。特別優(yōu)選的總劑量包括200微克 和800微克。所選芬太尼的濃度優(yōu)選至少O. 01% (w/w)、至少O. 05% (w/w)或至少0.1%(w/w),及至多O. 2% (w/w)、至多O. 5% (w/w)或1% (w/w)。優(yōu)選地,所選芬太尼的濃度在O. 05% (w/w)和 O. 5% (w/w)之間。在另外的實(shí)施方案中，包括中鏈甘油三酯的組合物的阿片樣物質(zhì)為芬太尼的類似物，如阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼和洛芬太尼。本發(fā)明的包括阿片樣物質(zhì)和中鏈甘油三酯的藥物學(xué)組合物優(yōu)選包含在容器(用于保存和/或給藥)中，其中與組合物接觸的容器的材料為聚丙烯(pp)。PP為部分結(jié)晶和透明的聚合物。PP的通式如下
IfHs I
11
LJ ηPP的耐熱和耐化學(xué)性質(zhì)及其剛性使其成為藥物保存和給藥裝置的適合材料。PP的適合來源來自供應(yīng)商Borealis,以注冊商標(biāo)“Bormed”(例如，BormedHD810M0)銷售的PP。本發(fā)明人出乎意料地揭示出，某些阿片樣物質(zhì)/甘油三酯組合物(例如包括芬太尼和miglyol)與COC不相容，或者實(shí)際上與Zylarll::(苯乙烯甲基丙烯酸甲酯丙烯酸共聚物)不相容。然而，本發(fā)明人已確定PP作為可選的阿片樣物質(zhì)/甘油三酯組合物與之相容的適合材料，也就是說此類組合物在其中所述組合物與PP相接觸的容器中顯示出高度穩(wěn)定性。另外的可選組分在任一種所述組合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包括防腐劑(如，對羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯)和/或風(fēng)味劑(如，黑醋栗風(fēng)味劑)和/或甜味劑(如糖精鈉)和/或基礎(chǔ)油如甲醇、香草醛或橙油、檸檬油、丁香油、薄荷油、留蘭香油。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，添加此類基礎(chǔ)油出乎意料地具有三種益處(I)基礎(chǔ)油充當(dāng)滲透促進(jìn)劑，改善藥劑由舌下粘膜吸收的速率和范圍；(2)基礎(chǔ)油在許多情況下充當(dāng)助溶劑，從而增加藥劑的溶解度；和(3)基礎(chǔ)油提供風(fēng)味組分，為藥劑使用者提供感官反饋，從而證實(shí)藥劑已成功施用。給藥優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包括在包含給藥裝置的容器中，并優(yōu)選該裝置以一次排出的方式施用組合物。優(yōu)選該裝置為非加壓的。本發(fā)明的組合物可作為液態(tài)丸劑而施用，或者優(yōu)選地作為包括液滴的噴霧劑而施用，所述液滴的平均直徑為至少約10微米、優(yōu)選至少20微米、更優(yōu)選約20至約200微米、最優(yōu)選約20至約100微米。優(yōu)選地，組合物作為具有約5微米至約500微米、優(yōu)選約10微米至約200微米、更優(yōu)選約20微米至約100微米的粒度分布的液滴而施用。這些液滴尺寸的選擇確保防止噴霧劑進(jìn)入肺中。液滴越大重量越大，這在本發(fā)明中是優(yōu)選的，因?yàn)橹亓看蟊阍黾恿艘旱?，進(jìn)而阿片樣物質(zhì)迅速落入舌下粘膜的機(jī)會，從而減少液滴隨呼吸從口中排出或進(jìn)入肺中的可能性。因而，對于本發(fā)明的包括乙醇的組合物來說，優(yōu)選噴霧劑液滴的重量為至少O. 4ng、更優(yōu)選至少3. 3ng、更優(yōu)選至少400ng、更優(yōu)選至少3 μ g、更優(yōu)選至少5μ g。對于本發(fā)明的包括miglyol的組合物,優(yōu)選噴霧劑液滴的重量為至少O. 52ng、更優(yōu)選至少4. 2ng、更優(yōu)選至少520ng、更優(yōu)選至少4. 2 μ g、更優(yōu)選至少5 μ g。特別優(yōu)選每個個體或成功的劑量具有小于1000微升的體積。小劑量體積的使用減少了組合物被患者吞服或吐出的可能性。通過使用較小體積(特別是在兒科背景下)這種可能性被進(jìn)一步減少，所以在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，各劑量具有小于600微升；小于500微升；小于400微升；小于300微升；小于200微升；或甚至小于100微升的體積。對于J L科用途來說，特別優(yōu)選較小的體積。
優(yōu)選地，根據(jù)這些方面的給藥裝置包括噴霧劑，優(yōu)選非加壓的噴霧劑，特別優(yōu)選泵式噴霧劑。泵式噴霧劑的使用增加了組合物施用到粘膜的面積，從而增加了吸收并使吞服藥劑的可能性最小化。與本發(fā)明的組合物相接觸的容器/給藥裝置的材料應(yīng)為COC(對于包括乙醇的組合物)或PP (對于包括中鏈甘油三酯)。容器/給藥裝置還可包括必須為彈性體的部分，例如密封件和/或活塞，對于該部分，本發(fā)明人已確定溴丁基聚合物例如溴丁基橡膠(異丁烯和異戊二烯的溴化共聚物)作為與本發(fā)明的任意組合物相容的適合材料(特別地作為適合與本發(fā)明的組合物相接觸的材料)。溴丁基聚合物的適合來源來自供應(yīng)商West Pharmaceutical Services,具體為West Formulation 4023/50 Gray。治療方法本發(fā)明的組合物可用于在借助療法治療人體或動物體的方法。特別地，本發(fā)明的組合物可用于如下方法，借助該方法施用阿片樣物質(zhì)來給予醫(yī)療益處，所述方法包括如下方法(a)減少疼痛；(b)誘導(dǎo)或維持麻醉；(c)治療阿片樣物質(zhì)依賴；(d)治療咳嗽；或(e)治療腹瀉；優(yōu)選其中在所述方法中舌下給藥所述組合物。此外，本發(fā)明人提供本發(fā)明的組合物在制造用于減少疼痛、誘導(dǎo)或維持麻醉或治療阿片樣物質(zhì)依賴、焦慮、咳嗽或腹瀉的藥劑中的用途。本發(fā)明人還提供一種需要阿片樣物質(zhì)的人類或動物受試者的治療方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的本發(fā)明的組合物，其中所述給藥通過舌下途徑進(jìn)行。在該方法中，所述受試者可例如遭受疼痛、阿片樣物質(zhì)依賴、焦慮、咳嗽或腹瀉；或可需要麻醉。
實(shí)施例實(shí)施例I-美沙酮制劑活性藥物學(xué)成分活性藥物學(xué)成分由Macfarlane Smith(Johnson Matthey PLC Business,Wheatfield Road, Edinburgh, EH 11 2QA, Scotland)提供。可獲得歐盟藥品主文件(EDMF)。鹽酸美沙酮記載于Ph Eur,BP和USP中。附錄I中給出Ph Eur/BP專著。其主要性質(zhì)為(Ph Eur 專著 0408)
權(quán)利要求
1.一種阿片樣物質(zhì)舌下給藥用藥物學(xué)組合物，其包括阿片樣物質(zhì)和乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其另外包括甘油。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)不是芬太尼。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)為美沙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的組合物，其包括在容器中，和其中與所述組合物接觸的所述容器的材料為環(huán)烯烴共聚物(COC)。
6.一種阿片樣物質(zhì)舌下給藥用藥物學(xué)組合物，其包括阿片樣物質(zhì)和中鏈甘油三酯，其中所述組合物包括在容器中，和其中與所述組合物接觸的所述容器的材料為聚丙烯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)不是美沙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)為芬太尼。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述容器包括給藥裝置。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述給藥裝置以一次排出的方式施用所述組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述給藥裝置以噴霧來施用所述組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述噴霧劑包括具有至少約10微米、優(yōu)選至少約20微米、更優(yōu)選在約20微米至約200微米之間和最優(yōu)選在約20微米至約100微米之間的平均直徑的液滴。
13.根據(jù)權(quán)利要求9至12中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述給藥裝置為非加壓的。
14.根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述給藥裝置包括密封件和/或活塞，和其中與所述組合物接觸的所述密封件和/或活塞的材料為溴丁基聚合物。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物在借助療法治療人體或動物體的方法中的用途。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物在如下方法中的用途 (a)減少疼痛； (b)誘導(dǎo)或維持麻醉； (C)治療阿片樣物質(zhì)依賴； (d)治療咳嗽； (e)治療腹 與。
17.一種需要阿片樣物質(zhì)的人類或動物受試者的治療方法，其包括通過舌下途徑向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)所述的組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述受試者 (a)遭受疼痛、阿片樣物質(zhì)依賴、焦慮、咳嗽或腹瀉；或 (b)需要麻醉。
全文摘要
本發(fā)明提供阿片樣物質(zhì)舌下給藥用藥物學(xué)組合物。本發(fā)明還提供適合于此類組合物舌下給藥的給藥裝置。
文檔編號A61K31/135GK102958517SQ201180032541
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者馬丁·詹姆斯·山姆斯, 朱麗葉·維多利亞·海格, 保羅·安德魯·杰美森, 卡爾文·喬治·羅斯 申請人:倫敦制藥有限公司