專利名稱：具有內(nèi)芯凸起部的芯鞘型植入裝置的制作方法
具有內(nèi)芯凸起部的芯鞘型植入裝置交叉引用相關(guān)申請本申請要求源自2010年6月30日遞交的在先美國臨時(shí)申請?zhí)?1/360，140的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全部內(nèi)容通過引用并入本申請。
背景技術(shù)：
生物可降解的植入裝置通常包括生物相容性聚合物基質(zhì)或生物可降解的聚合物基質(zhì)，所述基質(zhì)包含分散或定位于基質(zhì)內(nèi)的生物活性劑。所述生物活性劑通過許多不同的機(jī)制和釋放特性可由基質(zhì)釋放。這些植入裝置非常有利于針對(duì)特定治療提供相應(yīng)的釋放特性。例如，植入裝置可提供延長的釋放特征以便經(jīng)歷時(shí)段(如天或甚至月)地釋放生物活性劑。植入裝置是與大多數(shù)類別的生物活性劑相容的。然而，許多植入裝置的當(dāng)前設(shè)計(jì)限制了特定生物活性劑所能實(shí)現(xiàn)的許多釋放特性。據(jù)此，對(duì)于改良的采用新設(shè)計(jì)的植入裝置存在需要，該新設(shè)計(jì)允許相應(yīng)特定治療的釋放特性的靈活性。本發(fā)明滿足了這些和另外的需要。概述所述植入裝置包含含有生物相容性聚合物的外鞘，其具有暴露的縱向鞘表面和暴露的近端和遠(yuǎn)端表面；和含有生物活性劑的內(nèi)芯，其具有:1.完全被鞘包裹的縱向芯表面；和i1.從縱向芯表面向外伸展至少部分橫穿外鞘的縱向凸起部，其具有縱向凸起部表面；其中所述縱向凸起部表面的至少一部分比縱向芯表面的任何部分都更靠近暴露的縱向鞘表面。附圖簡述

圖1A是具有芯凸起部的植入裝置的等角視圖，所述芯凸起部伸展部分地橫穿外鞘。該外鞘被示以虛線來表明所述外鞘可具有任意幾何形狀。圖1B是具有芯凸起部的植入裝置的等角視圖，所述芯凸起部伸展完全橫穿外鞘并成為暴露的縱向芯表面。再次，該外鞘被示以虛線。圖1C-E是圖1A或IB的變化方案，展示外鞘的不同的可能的幾何形狀與被示以虛線可具有任意芯凸起部幾何形狀的內(nèi)芯的組合。圖2A是圖1A或IB的變化方案，其以虛線展示內(nèi)芯。各種內(nèi)芯幾何形狀被示于圖2B-2E。詳述以下術(shù)語用于本申請并具有以下含義:詞匯“包含”或變形如“含有”意指所陳述的組分或步驟在內(nèi)包括，而非排除任何其它組分或步驟。單數(shù)形式的“a”、“an”和“t he (所述)”包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文明確地另外說明。 組分的“重量百分比”，除非另外地特別陳述，基于包含所述組分的配制劑或組合物的總重量?！叭芜x”或“任選地”表示隨之描述的事項(xiàng)或事實(shí)可有可無地存在。范圍可被表示為從或至“約”特定數(shù)值。這樣的范圍包括從或至特定數(shù)值的范圍和從或至“約”特定數(shù)值的范圍。例如，從“約” I至“約”2的范圍包括I至2的范圍，以及約I至約2的范圍。范圍，一般而言，意圖包括所有范圍內(nèi)的整數(shù)，包括端值點(diǎn)。術(shù)語“植入裝置”意指裝置的至少一個(gè)維度至少Imm長的任何物件。例如，該裝置可具有 Imm 至 50mm,1.2mm 至 45mm,1.4mm 至 42mm,1.6mm 至 40mm,1.8mm 至 38mm,或 2.0mm至36mm, 5.0mm至33mm,或IOmm至30mm的一維。其它實(shí)例包括具有至少3cm,或直至或大于10cm、20cm,或甚至30cm的一維的植入裝置。所述植入裝置的直徑可以是任何維度，例如1mm 至 50mmo
術(shù)語“生物相容的”意指物質(zhì)及其降解產(chǎn)物對(duì)承載者是基本上無毒性的。“生物可降解的”意指材料，其將被侵蝕成可溶物或?qū)⒃谏項(xiàng)l件下降解成較小單元或化學(xué)物質(zhì)，所述可溶物和較小單元或化學(xué)物質(zhì)本身對(duì)于承載者是無毒的(生物相容的)并能夠被承載者代謝、消除或排泄。“生物活性劑”涉及具有生物活性試劑。所述生物活性劑可以用于處理、診斷、治療、緩解、預(yù)防(即預(yù)防地)、改善、調(diào)節(jié)或?qū)膊?、病癥、感染等具有其它有利效果。生物活性劑還包括影響在置于預(yù)定的生理環(huán)境下具有生物活性或具有更多的生物活性的目標(biāo)物(包括前藥)的結(jié)構(gòu)或功能的試劑?！氨┞兜摹北砻嬉庵府?dāng)所述植入裝置在使用中暴露于大氣或者其它包覆介質(zhì)如體液或組織的外表面。“鞘”意指內(nèi)芯的包覆物，其沿著裝置的縱軸包覆至少部分內(nèi)芯。所述“鞘”可具有
單層或多層。本發(fā)明的植入裝置提供相應(yīng)于特定治療的生物活性劑釋放特性。不象典型的芯-鞘植入物，本發(fā)明的植入裝置特征為從所述芯伸展出至少部分橫穿外鞘的一個(gè)或多個(gè)凸起部。取決于這種植入裝置的特定設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)釋放特性的多樣性。既然所述芯伸展至少部分地橫穿外鞘，芯中的生物活性劑可向外擴(kuò)散至暴露的表面。這樣的擴(kuò)散途徑可增加從植入裝置的特定植入處釋放生物活性劑的釋放率。所述從內(nèi)芯到暴露的表面的擴(kuò)散途徑可通過變化內(nèi)芯和外鞘的設(shè)計(jì)而變化?，F(xiàn)參照圖1A，植入裝置IOA包含具有暴露的縱向鞘表面14A的外鞘12A，暴露的近端表面16A,和暴露的遠(yuǎn)端表面(未顯不)。外鞘12A部分地或完全地包裹內(nèi)芯18A。內(nèi)芯18A限定了完全被外鞘12A包裹的縱向芯表面20A?？v向凸起部22A從縱向芯表面20A向外伸展部分地橫穿外鞘12A?？v向凸起部22A限定了縱向凸起部表面24A。內(nèi)芯18A還限定了近端表面26A和遠(yuǎn)端表面(未顯示)。近端表面26A或所述遠(yuǎn)端表面可被外鞘12A包裹。或者這些表面的任一個(gè)可以是暴露的表面。當(dāng)近端表面26A和所述遠(yuǎn)端表面(未顯示)都是暴露的且基本上與暴露的芯近端鞘的端表面16A和所述暴露的遠(yuǎn)端鞘的端表面(未顯示)齊平，內(nèi)芯18A是與外鞘12A基本上同向伸展的(coextensive)?？v向凸起部表面24A的至少一部分比縱向芯表面20A的任何部分都更靠近暴露的縱向鞘表面14A。縱向凸起部22A可以任意長度伸展橫穿外鞘12A。圖1A中，縱向凸起部22A朝著暴露的縱向鞘表面14A從內(nèi)芯表面20A伸展出去，但不完全橫穿外鞘12A，即，外鞘12A不僅包裹縱向芯表面20A還包裹凸起部表面24A。但是凸起部表面24A比縱向芯表面20A的任何部分都更靠近暴露的縱向鞘表面14A。相比，縱向凸起部22A可完全伸展橫穿外鞘12A。參照圖1B，例如植入裝置IOB包含示于圖1A的所有部件(外鞘12B、鞘表面14B、端表面16B、內(nèi)芯18B、芯表面20B、端表面26B)，具有完全伸展橫穿外鞘12B的縱向凸起部22B并限定了在該例中是暴露的表面、不被外鞘12B包裹的縱向凸起部表面24B。外鞘12A(和12B)用虛線表示以表明外鞘12A的幾何形狀是不受限制的。外鞘12A可以具有任意幾何形狀。圖1A和IB的變體可包括六角狀外鞘(圖1C)，八角狀外鞘(圖1D)或圓柱狀(或卵球狀)外鞘(圖1E)，具有例如如同圖1A和IB的所有其它部件(外鞘
12、鞘表面14、端表面16、內(nèi)芯18、芯表面20、凸起部表面24，和端表面26)。相似地參照圖2A，所述內(nèi)芯用虛線表示以表明所述內(nèi)芯可具有任意芯凸起部幾何形狀。所述內(nèi)芯還在圖1C-E中以虛線表示以表明可以與任意外鞘幾何形狀使用任意內(nèi)芯凸起部幾何形狀。內(nèi)芯幾何形狀的數(shù)個(gè)非限制性實(shí)例示于圖2B-E，其再度以虛線顯示外部芯，具有如同圖1A和IB的所有其它部件(外鞘12、鞘表面14、端表面16、內(nèi)芯18、芯表面20、凸起部表面24，和端表面26)。參照圖2D和2E，多于一個(gè)縱向凸起部可向外伸展至少部分地橫穿所述外鞘。圖2E中的所述內(nèi)芯縱向表面是凸起部交匯(20)的內(nèi)芯表面。所述外鞘和某些情況中所述內(nèi)芯包含著也可以是生物可降解的生物相容性聚合物。聚合物的分子量可以是重要的，因?yàn)榉肿恿坑绊懮锟山到獾木酆衔锏纳锝到饴省ａ槍?duì)生物活性劑釋放的擴(kuò)散機(jī)制，所述聚合物可直到藥物從聚合物釋放后保持完整且之后降解。所述藥物也可以在聚合物被侵蝕時(shí)從所述聚合物釋放。通過聚合物的適當(dāng)選取，可產(chǎn)生使所獲得的聚合物表現(xiàn)出擴(kuò)散釋放和生物降解釋放這兩者的配方。分子量可通過本領(lǐng)域中已知的方法測量，包括凝膠滲透色譜法、粘度、光-散射，和其它方法。所述聚合物可被這樣配制成，其一旦存在于承載者內(nèi)或生物介質(zhì)內(nèi)可在所希望的時(shí)間段內(nèi)降解。例如，所述時(shí)間段可以是約少于一天至約一個(gè)月。較長的時(shí)間段可以延長到6個(gè)月，包括例如，聚合物約> O至約6個(gè)月降解，或約I至約6個(gè)月降解。所述聚合物還可以在較長的時(shí)間段內(nèi)降解，直至2年或更長，包括例如，約> O至約2年，或約I個(gè)月至約2年。所希望的生物活性劑釋放機(jī)制可影響所述聚合物的選擇或植入裝置的設(shè)計(jì)。生物相容性聚合物，例如，可選擇為在所述植入裝置被植入承載者后在所希望的有效時(shí)間釋放或允許釋放生物活性劑。例如，所述聚合物可被選擇為在生物活性劑開始減弱其活性之前、當(dāng)所述生物活性劑開始減弱活性、當(dāng)所述生物活性劑部分減弱活性(例如減弱至少25%、至少50%或至少75% )、或者當(dāng)所述生物活性劑完全喪失或不再具有活性時(shí)，釋放或允許釋放生物活性劑。待包含于鞘或芯中的適宜聚合物的實(shí)例包括而非限制地有聚酯，聚羥基烷酸酯，聚羥基丁酸酯，聚二噁烷酮，聚羥基戊酸酯，聚酸酐，聚原酸酯，含磷氮鏈聚合物，聚磷酸酯，多磷酸酯(polyphosphoesters)，聚二嚼燒酮，多磷酸酯，聚磷酸酯，聚膦酸酯，聚磷酸酯，聚羥基烷酸酯，聚碳酸酯，聚碳酸烷基酯，聚原碳酸酯，聚酯酰胺，聚酰胺，聚胺，多肽，聚氨酯，聚亞烷基烷基化物 ，聚亞烷基草酸酯，聚亞烷基琥珀酸酯，聚羥基脂肪酸，聚縮醛，聚氰基丙烯酸酯，聚縮酮，聚醚酯，聚醚，聚亞烷基二醇，聚環(huán)氧烷烴，聚乙二醇，聚環(huán)氧乙烷，多肽，多糖類，或聚乙烯吡咯烷酮。其它非生物可降解的但持久的聚合物包括而非限制地有乙烯-乙酸乙烯酯共聚合物，聚四氟乙烯，聚丙烯，聚乙烯，等。同樣，其它適宜的非生物可降解的聚合物包括而非限制地有硅酮和聚氨酯。所述植入裝置可包含各種多糖諸如纖維素，改性纖維素包括乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，或羥丙基甲基纖維素。所述植入裝置還可包含淀粉酶，淀粉，麥芽糖糊精，糖原，殼多糖，或改性多糖諸如疏水改性的多糖。疏水改性的多糖的實(shí)例包括已經(jīng)用C1-Cltl烷基側(cè)鏈、飽和側(cè)鏈、不飽和側(cè)鏈，脂肪酸側(cè)鏈，或類似地疏水地改性的麥芽糖糊精。適宜聚合物的其它特定實(shí)例包括CAMEO聚合物(酯-酰胺聚合物)，P0LYACTIVE聚合物，和SYNB10SYS聚合物(酯-氨基甲酸酯聚合物)。其它實(shí)例包括有或無側(cè)鏈的聚酯包括聚(乙交酯)、聚(丙交酯)，其具有懸垂的甲基基團(tuán)，和具有C2-C12側(cè)鏈的乙交酯，諸如己基-改性的乙交酯。適宜聚合物的其它特定實(shí)例包括一種或多種聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羥基丁酸酯)或含有聚(羥基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)，聚碳酸酯，聚酯酰胺，聚酸酐、聚(二噁烷酮)、聚(亞烷基烷基化物)，聚乙二醇與聚原酸酯的共聚物，生物可降解的聚氨酯、聚(氨基酸)，聚酰胺，聚酯酰胺，聚醚酯，聚縮醛，聚腈基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物，聚縮醛，聚縮酮，聚磷酸酯，聚羥基戊酸酯或含有聚羥基戊酸酯的共聚物，聚亞烷基草酸酯，聚亞烷基琥珀酸酯，聚(馬來酸)，和共聚物，三聚物，它們的組合，或混合物。還可以使用的共聚物的實(shí)例是包含一個(gè)或多個(gè)親水性或者水溶性聚合物嵌段的那些，包括，但不限于，聚乙二醇(PEG)，或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，與一種一個(gè)或多個(gè)包含丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯或它們的組合的其它生物相容的或生物可降解的聚合物嵌段的組
口 ο所述聚合物可包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的殘基:乳酸，乙醇酸，丙交酯，乙交酯，己內(nèi)酯，羥基丁酸酯，羥基戊酸酯，二噁烷酮，聚乙二醇(PEG)，聚環(huán)氧乙烷，或這些的組合。丙交酯-基的聚合物可包含任何丙交酯殘基，包括丙交酯的所有外消旋和立體特定形式，包括L-丙交酯，D-丙交酯，和D，L-丙交酯，或它們的混合物。包含丙交酯的有用聚合物包括，但不限于聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)，和聚(DL-丙交酯)；和聚(丙交酯-共-乙交酯)，包括聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共-乙交酯)，和聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；或共聚物，三聚物，這些聚合物的組合或混合物。丙交酯/乙交酯聚合物可以簡便地由熔融聚合反應(yīng)通過丙交酯和乙交酯單體的開環(huán)制得。此外，外消旋的DL-丙交酯，L-丙交酯和D-丙交酯聚合物是商購可得的。L-聚合物有更多的結(jié)晶并且比DL-聚合物吸收得慢。除了包含乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物之外，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物是商購可得的。丙交酯或乙交酯的均聚物也是商購可得的。如果生物可降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)，或聚(丙交酯)和聚(乙交酯)的混合物，在聚合物中丙交酯和乙交酯的量可以變化。例如，所述生物可降解的聚合物可包含O至100摩爾％、40至100摩爾％、50至100摩爾％、60至100摩爾％、70至100摩爾％、或80至100摩爾％的丙交酯和O至100摩爾％、0至60摩爾％、10至40摩爾％、20至40摩爾％、或30至40摩爾 ％的乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的量是100摩爾％。例如，所述生物可降解的聚合物可以是聚(丙交酯)，95: 5聚(丙交酯-共-乙交酯)85: 15聚(丙交酯-共-乙交酯)，75: 25聚(丙交酯-共-乙交酯)，65: 35聚(丙交酯-共-乙交酯)，或50: 50聚(丙交酯-共-乙交酯)，其中比例是摩爾比。所述聚合物還可以是聚(己內(nèi)酯)或聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)。例如，所述聚合物可以是聚(丙交酯-己內(nèi)酯)諸如95: 5聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)，85: 15聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)，75: 25聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)，65: 35聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)，或50: 50聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)，其中比例是摩爾比。所述內(nèi)芯或所述外鞘可包含生物活性劑。當(dāng)內(nèi)芯和外鞘均包含生物活性劑，所述生物活性劑可相同或不同且可以相同或不同的量存在。對(duì)于某些療法，僅在內(nèi)芯具有生物活性劑可能是所希望的。各種各樣的生物活性劑都可以使用。典型地，通常當(dāng)裝置被降解或被生物侵蝕時(shí)，所述生物活性劑是可以從植入裝置釋放的，但也可以如上所述通過簡單的擴(kuò)散機(jī)制釋放。聚合物和生物活性劑的加工可以在使得活性劑與聚合物完全混合或活性劑完全分散在聚合物中的條件下進(jìn)行，例如，均質(zhì)或基本上均質(zhì)的。備選地，聚合物和生物活性劑的加工可以在活性劑被固定在僅一部分裝置的上面或里面的條件下進(jìn)行。因此，所述聚合物可包括富含生物活性劑的區(qū)域和不富含生物活性劑的區(qū)域。所述裝置可包含大量單一或組合的生物活性劑。

可以使用生物活性劑的各種形式，所述生物活性劑能夠釋放入相鄰組織或體液。液體或固體生物活性劑是可以使用的。所述生物活性劑可包括活性成分的鹽類。就此，所述生物活性劑可以是酸性、堿性或兩性的鹽類。它們可以是能夠結(jié)合氫的非離子型分子、極性分子或分子絡(luò)合物。所述生物活性劑可以以例如無電負(fù)荷的分子、分子絡(luò)合物、鹽、醚、酯、酰胺、高分子藥物綴合物的形式或者其它提供有效的生物或生理活性的形式被包括在組合物中。生物活性劑的實(shí)例包括而非限制地有小分子、肽、蛋白諸如激素類、酶、抗體、受體結(jié)合性蛋白、抗體片段、抗體綴合物、核酸諸如核苷、iRNA、siRNA、微RNA、DNA、RNA、反義核酸等、反義核酸類似物等、VEGF抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺拮抗劑、低分子量化合物、高分子量化合物、或共軛生物活性劑。其它生物活性劑可包括同化劑、抗酸劑、抗哮喘藥、抗膽甾醇血藥和抗脂質(zhì)藥、抗凝藥、抗驚厥藥、止瀉藥、止吐藥、包括抗細(xì)菌藥和抗微生物藥的抗感染藥、消炎藥、抗躁狂藥、抗代謝物質(zhì)藥、止惡心藥、抗腫瘤藥、減肥藥、抗精神病藥、解熱藥和鎮(zhèn)痛藥、解痙藥、抗血栓藥、鎮(zhèn)咳藥、抗尿酸藥、抗心絞痛藥、抗組胺藥、食欲抑制劑、生物制劑、大腦擴(kuò)張藥(cerebral dilators)、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥(coronary dilators)、支氣管擴(kuò)張藥(bronchiodiIators)、細(xì)胞毒性藥、解充血藥、利尿藥、診斷劑、紅細(xì)胞生成劑、祛痰藥、胃腸道鎮(zhèn)靜藥、促血糖增高藥、催眠藥、降血糖藥、免疫調(diào)變劑、離子交換樹脂、輕瀉藥、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、粘液溶解藥、神經(jīng)肌肉藥、周圍血管擴(kuò)張藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜藥、興奮劑、甲狀腺粉和抗甲狀腺劑、組織生長劑、子宮松弛藥、維生素類，或抗原物質(zhì)。還有其它生物活性劑包括雄激素抑制劑、多糖類、生長因子類、激素類、血管生成抑制劑、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、諾斯卡品、檸檬酸噴托維林、鹽酸氯苯達(dá)諾、馬來酸氯苯那敏、酒石酸苯茚胺、馬來酸美吡拉敏、琥珀酸多西拉敏、檸檬酸苯托沙敏、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿、麻黃堿、磷酸可待因、硫酸可待因嗎啡、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、考來烯胺(cholestryramine)、乙?？?N-acetylprocainamide)、對(duì)乙酰氨基酹(acetaminophen)、阿司匹林、布洛芬、鹽酸苯基丙醇胺、咖啡因、愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)、氫氧化鋁、氫氧化鎂、肽、多肽、蛋白、氨基酸、激素類、干擾素類、細(xì)胞因子、和疫苗。可以用作生物活性劑的代表性藥物包括但不限于肽藥、蛋白藥、治療性抗體、anticalins、脫敏材料、抗原、抗感染藥諸如抗生素、抗微生物藥、抗病毒藥、抗細(xì)菌藥、抗寄生蟲藥、抗真菌藥物質(zhì)和它們的組合，抗過敏藥、雄性激素留族化合物、解充血藥、催眠藥、甾類消炎藥、抗膽堿藥、擬交感神經(jīng)藥、鎮(zhèn)靜藥、縮瞳藥、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、疫苗、雌激素類、促孕劑、體液劑、前列腺素、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)痙藥、抗瘧藥、抗組胺藥、心臟活性劑、消炎藥、非甾類消炎藥、抗帕金森劑、抗高血壓藥劑、α -腎上腺素阻滯劑、營養(yǎng)劑、抗TNF劑和苯菲啶生物堿。所述活性劑可進(jìn)一步是能夠用作為興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥等的物質(zhì)。其它生物活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛藥諸如對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸等；麻醉藥諸如利多卡因、賽露鷹(xylocaine)等；減食欲劑諸如右甲狀腺素、酒石酸苯甲曲秦等；抗關(guān)節(jié)炎藥諸如甲潑尼龍、布洛芬等；止喘藥諸如硫酸特布他林、茶堿、麻黃堿等；抗生素諸如磺胺異魂唑、青霉素 G、氨芐西林、頭孢菌素、阿米卡星、慶大霉素、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、克林霉素、異煙肼、利福平等；抗真菌藥諸如兩性霉素B、制霉菌素、酮康唑等；抗病毒藥諸如阿昔洛韋、金剛烷胺等；抗癌藥諸如環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、阿維A酯等；抗凝藥諸如肝素、華法林等；抗驚厥藥諸如苯妥英鈉、地西泮等；抗抑郁藥諸如異卡波肼、阿莫沙平等；抗組胺藥諸如鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏等；抗精神病藥諸如氯氮平、氟哌啶醇、卡馬西平、加巴噴丁、托吡酯、安非他酮、舍曲林、阿普唑侖、丁螺環(huán)酮、利培酮、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、伊潘立酮等；激素類諸如胰島素、孕激素類、雌激素類、腎上腺皮質(zhì)激素類、糖皮質(zhì)激素類、雄激素等；鎮(zhèn)靜劑諸如鹽酸氯丙嗪制劑(thorazine)、地西泮、鹽酸氯丙嗪、利舍平、鹽酸氯氮革等；鎮(zhèn)痙藥諸如顛茄生物堿、鹽酸雙環(huán)維林等；維生素類和礦物質(zhì)諸如基礎(chǔ)氨基酸、鈣、鐵、鉀、鋅、維生素B12等；心血管藥諸如鹽酸哌唑嗪、硝酸甘油、鹽酸普萘洛爾、鹽酸肼屈嗪、胰脂肪酶、琥珀酸脫氫酶等；肽和蛋白諸如LHRH、生長抑素、降鈣素、生長激素、胰高血糖素樣肽類、生長釋放因子、血管緊張素、FSH、EGP、成骨蛋白(BMP)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、白細(xì)胞介素、膠原、纖維蛋白原、胰島素、Factor VIII>FactorIX、Enbrel >Rituxan >Herceptin > a -葡糖苷酶、Cerazyme/Ceredose 、加壓素、ACTH、人血清白蛋白、Y球蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白、血制品蛋白、絡(luò)合物蛋白、酶、抗體、單克隆抗體等；前列腺素；核酸；烴類；脂肪；麻醉品諸如嗎啡、可待因等、精神治療藥；抗瘧藥、L-多巴、利尿藥諸如呋塞米、螺內(nèi)酯等；抗?jié)兯幹T如鹽酸雷尼替丁、鹽酸西咪替丁等。所述生物活性劑還可以是免疫調(diào)節(jié)劑，包括例如細(xì)胞因子、白介素類、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子等；變應(yīng)原諸如貓毛發(fā)皮屑(cat dander)、樺樹花粉、房塵螨、草花粉等；細(xì)菌有機(jī)體抗原諸如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、放線狀鏈球菌(Streptococcus pyrogenes)、白喉棒桿菌(Corynebacterium diphteriae)、單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)。腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitides)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)。銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、傷寒沙門菌(Salmonella typhi)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、土拉熱弗朗西絲菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)、霍亂弧菌(Vibriocholerae)、嗜肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、蒼白密螺旋體(Treponemapallidum)、Leptspirosis interrogans、博氏包柔螺方定體(Borrelia burgddorferi)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)等；諸如下列病毒的抗原:天花、流感A和B、呼吸道合胞體、副流感、麻疹、HIV, SARS、水痘-帶狀皰疹、單純皰疹I(lǐng)和2、cytomeglavirus,Epstein-Barr、輪狀病毒、鼻病毒、腺病毒、乳頭狀瘤病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腿腺病毒、狂犬病、風(fēng)疹、腸道病毒、馬腦炎、日本腦炎、黃熱病、裂谷熱、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、B型肝炎等；諸如下列真菌、原生動(dòng)物和寄生有機(jī)體的抗原:Cryptococcuc neoformans、莢膜組織胞楽■菌(Histoplasma capsulatum) > 白色念珠菌(Candida aibicans)、熱帶念珠菌(Candida tropi calis)、星形諾卡菌(Nocardia asteroids)、立氏立克次體(Rickettsia ricketsii)、斑疫傷寒立克次體(Rickettsia typhi)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、Chlamyda psittac1、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、鍵狀痕原蟲(Plasmodium falciparum)、Trypanasoma bruce1、溶組織內(nèi)阿米巴(Bntamoebahistolytica)、鼠弓形蟲(Toxoplasma gondii)、陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)、曼氏血吸蟲(Schistosoma mansoni)等。這些抗原可以是以完全被殺死的有機(jī)體、肽、蛋白、糖蛋白、烴類，或它們的組合物的形式。在某些實(shí)例中，所述生物活性劑包含抗生素。所述抗生素可以是例如下列的一種或多種:阿米卡星，慶大霉素，卡那霉素，新霉素，奈替米星，鏈霉素，妥布霉素，巴龍霉素，安莎霉素類(Ansamycins),格爾德霉素(Geldanamycin),除莠霉素(Herbimycin),碳頭孢烯(Carbacephem),氯碳頭孢,卡巴配能類(Carbapenems),厄他培南,多利培南(Doripenem),亞胺培南/西司他丁，美羅培南，頭孢菌素(第一代)，頭孢羥氨芐，頭孢唑，頭孢噻吩(cefalotin)或頭孢噻吩(Cefalothin),頭孢氨節(jié),頭孢菌素(第二代)，頭孢克洛，頭孢孟多，頭孢西丁，頭孢丙烯，頭孢呋辛，頭孢菌素(第三代)，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢托侖，頭孢哌酮，頭孢噻肟，頭孢泊肟，頭孢他啶，頭孢布烯，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢菌素(第四代)，頭孢吡肟，頭孢菌素(第五代)，頭孢比普(CeftobipiOle)，糖肽類，替考拉寧，萬古霉素，大環(huán)內(nèi)酷類，阿奇霉素，克拉霉素，地紅霉素，紅霉素，羅紅霉素，醋竹桃霉素，泰利霉素，大觀霉素，單環(huán)內(nèi)酰胺類，氨曲南，青霉素類，阿莫西林，氨芐西林，阿洛西林，羧芐西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林,美洛西林，甲氧西林,萘夫西林,苯唑西林，青霉素,哌拉西林，替卡西林，多肽，桿菌肽，多粘菌素E，多粘菌素B，喹諾酮類，環(huán)丙沙星，依諾沙星，加替沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，莫西沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，曲伐沙星，磺酰胺類，磺胺米隆，偶氮磺胺(Prontosil)(原始),磺胺醋酰,磺胺甲二唑,Sulfanilimide (原始)，柳氮磺批啶，磺胺異魂唑，甲氧芐啶，甲氧芐啶-磺胺甲嚙唑(復(fù)方新諾明)(TMP-SMX)，四環(huán)素類包括地美環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、和其它；胂凡納明、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥因、Platensimycin、卩比嗪酰胺、奎奴普丁 /達(dá)福普汀、利福平(美國名為rifampin)、替硝唑、Ropinerole、伊維菌素、莫昔克汀、阿法諾肽(Afamelanotide)、西侖吉肽,或它們的組合。一方面，所述生物活性劑可以是利福平(美國名為rifampin)與米諾環(huán)素的聯(lián)合。引入植入裝置的生物活性劑的量按照特定活性劑、所希望的治療效果和所希望的時(shí)間跨度而變化。由于具有各種尺寸和形狀的各種裝置旨在針對(duì)各種目的提供劑量方案，引入裝置中的藥物的量不存在臨界上限值。下限同樣取決于藥物活性和從裝置將其釋放的時(shí)間跨度。藥物領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員懂得如何確定所給藥物的毒性水平以及最小有效劑量。所考慮的其它組分諸如賦形劑，藥物載體或佐劑，微顆粒等等，可以與植入裝置的一種或多種聚合物組合。因此，所述生物活性劑可以作為藥物組合物中的組分存在。藥物組合物可被常規(guī)地制成所希望的劑型，包括，例如，單位劑型或受控釋放的劑型，且通過藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的方法制備。一般而言，藥物組合物通過均質(zhì)地、緊密地使生物活性劑與液體載體或細(xì)分散的固體載體，或這兩者混合。所述藥物載體可采用的是固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮。其它可與生物活性劑混合的制藥可接受的載體或組分可包括，例如脂肪酸，糖，鹽，水溶性聚合物諸如聚乙二醇，蛋白，多糖，或羧甲基纖維素，表面活性劑，增塑劑，高或低分子量porosigen諸如聚合物或鹽或糖，或疏水性低分子量化合物諸如膽留醇或蠟。所述芯或鞘的聚合物和生物活性劑，或僅是生物活性劑自身(任選地與其它佐劑一起存在)，可組合形成共混物或混合物。混合方法可使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)進(jìn)行。例如，所述聚合物和生物活性劑可被干混(即，混合聚合物和活性劑的顆粒)，例如，Patterson-KelleyV-混合機(jī),或在引入裝置前被?；?。也可使用溶液工藝。為了使植入裝置成型，可以使用各種方法。所述植入物可通過共擠出的方法制備，例如使用適當(dāng)形狀的用于內(nèi)芯和外鞘的染料通過熱擠出或熔融擠出。所述生物活性劑可與內(nèi)芯的任何聚合物或其它佐劑例如采用Turbula Shaker Mixer T2 F型(可從許多商業(yè)渠道獲得，包括 Artisan Scientific Corporation 30IE.Mercury Drive Champaign, IL61822)來混合。所述混合物 可被干燥，形成膜，或形成其它適當(dāng)?shù)墓腆w并隨后同外鞘一起共擠出，所述外鞘可被類似地制造。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物和聚合物可被溶解形成分散液。溶劑可隨后被蒸發(fā)，且隨后可將殘余的固體送入擠出機(jī)。所述生物活性劑和內(nèi)芯的任何聚合物還可以分開地加入到擠出機(jī)中并隨后在擠出工序期間組合和混合。所述混合物可以使用適宜的擠出裝置擠出。實(shí)例包括單螺旋擠出機(jī)，諸如RANDCASTLEKmW (Cedar Grove, New Jersey, U.S.A.)，雙螺旋擠出機(jī)，或擠出機(jī)的組合。所述植入裝置可以采用單通道通過擠出機(jī)制備或者可通過多次擠出以進(jìn)一步混合或加工所述生物活性劑和存在的任意聚合物或其它佐劑。一旦為目標(biāo)施用選擇了植入裝置的特定設(shè)計(jì)，用于植入裝置的內(nèi)芯和外芯的適當(dāng)染料可采用本領(lǐng)域中已知的方法研磨并隨后裝入擠出機(jī)。所擠出的配制物還可以通過“抽拉(drawing) ”技術(shù)制備，其中所擠出的顆粒以略快于擠出的實(shí)際速率被拉出或“抽”出。擠出后，所述植入裝置可被進(jìn)一步加工。通過將所擠出的物品切成一個(gè)以上的節(jié)段，從一個(gè)擠出的物品制備多個(gè)植入裝置。如果生物活性劑均質(zhì)地分布于所述擠出物品的內(nèi)芯(或外鞘)，所述擠出物品的節(jié)段的尺寸將確定該節(jié)段中生物活性劑的量，并因此影響該節(jié)段的釋放特征。節(jié)段的表面積也同樣影響生物活性劑的釋放特征。表面處理方法，諸如Tice等人在US 2006/0029637 (申請?zhí)?1/196,591)中的那些描述，可以用于實(shí)現(xiàn)生物活性劑釋放機(jī)制的進(jìn)一步改變?？赏ㄟ^將所擠出的物品切成多個(gè)不連續(xù)的節(jié)段，從一個(gè)擠出的物品制備多個(gè)植入裝置，且所述多個(gè)節(jié)段之后可被施用于承載者。多個(gè)節(jié)段的釋放特征就此而言可受變量中的尺寸、表面積和表面處理(如果有)的影響。例如，如果一個(gè)擠出物被切成lcm、2cm和3cm的節(jié)段，通過切段所表現(xiàn)出來的釋放特征將不同于通過一個(gè)擠出物(6cm)所表現(xiàn)出來的釋放特征，并且也可能不同于由相同的6cm擠出物制得的三個(gè)3cm的節(jié)段所表現(xiàn)出來的釋放特征。但是顯然，在另一方面，多個(gè)植入裝置可包含由一個(gè)以上的擠出物制備的并具有相同或彼此不同的釋放特征的各個(gè)植入裝置。包含本發(fā)明植入裝置的植入裝置或組合物可以用作遞送載體來遞送生物活性劑至任意承載體，例如人。劑量和特定配制可由藥物領(lǐng)域中的技術(shù)人員確定并依據(jù)待處理的指征大范圍地變化。

對(duì)所描述的裝置和方法可進(jìn)行各種修改和變化。所述裝置和方法的其它方面在考慮了本說明書和使用或?qū)嵺`所述裝置和方法后是明顯的。本說明書和實(shí)施例旨在被考慮為示例。
權(quán)利要求
1.植入裝置，包含: a.含有生物相容性聚合物的外鞘，其具有暴露的縱向鞘表面和暴露的近端和遠(yuǎn)端表面；和 b.含有生物活性劑的內(nèi)芯，其具有: i.完全被鞘包裹的縱向芯表面；和 .從縱向芯表面向外伸展至少部分橫穿外鞘的縱向凸起部，其具有縱向凸起部表面；其中所述縱向凸起部表面的至少一部分比縱向芯表面的任何部分都更靠近暴露的縱向鞘表面。
2.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的植入裝置，其中所述內(nèi)芯具有暴露的近芯端表面或暴露的遠(yuǎn)芯端表面。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的植入裝置，其中所述植入裝置是圓柱狀的。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的植入裝置，其中所述內(nèi)芯是與外鞘基本上是同向伸展的。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的植入裝置，其中所述縱向凸起部的伸展僅部分地橫穿外鞘。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的植入裝置，其中一部分縱向凸起部表面被外鞘包裹，且一部分縱向凸起部表面是暴露的。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的植入裝置，其中所述外鞘的生物相容性聚合物包含聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)，或者它們的共聚物、混合物或共混物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的植入裝置，其中所述內(nèi)芯包含與所述外鞘的生物相容性聚合物相同或不同的生物相容性聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的植入裝置，其中所述內(nèi)芯的生物相容性聚合物包含聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)，或它們的共聚物、混合物或共混物。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的植入裝置，其中所述外鞘包含與所述內(nèi)芯的生物活性劑相同或不同的生物活性劑。
全文摘要
芯鞘型植入裝置，其允許針對(duì)特定治療提供相應(yīng)的釋放特性。所述裝置特征的特征為一個(gè)或多個(gè)從內(nèi)芯伸展出來內(nèi)芯至少部分地橫穿外鞘的凸起部。取決于這種植入裝置的特定設(shè)計(jì)，可以實(shí)現(xiàn)各種釋放特征。
文檔編號(hào)A61K9/00GK103079542SQ201180032126
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者M·E·哈德森 申請人:贏創(chuàng)德固賽有限公司