專利名稱：兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑及其在治療精神障礙中的用途的制作方法
兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑及其在治療精神障礙中的用
途
背景技術(shù)：
精神分裂癥的癥狀通常分成三類陽性，陰性和認(rèn)知。陽性癥狀包括幻覺，錯(cuò)覺和混亂的行為，而陰性癥狀具有缺少愉快感和/或?qū)ι畹呐d趣的特征。認(rèn)知缺陷包括對(duì)想 法的組織和對(duì)任務(wù)的優(yōu)先化方面的困難?；加须p相障礙的患者通常顯示出從嚴(yán)重的抑郁到嚴(yán)重的躁狂的周期性的情緒變化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂癥和雙相障礙屬于引起重疊的認(rèn)知缺陷的最嚴(yán)重類型的精神障礙(Tasman et al.，Psychiatry,West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd. , Second Edition,卷 1，2003, pp254_272 ;和Sadock and Sadock，Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7版，卷 1，2005，Philadelphia, Pa. ; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272及1330-1395)并且所述疾病趨向于是慢性的/進(jìn)行性的。與陽性癥狀相比，精神分裂癥的陰性和認(rèn)知癥狀被認(rèn)為對(duì)長(zhǎng)期的失能，治療后果和機(jī)能恢復(fù)具有更大的影響(Addington andAddington, 1993; Green, 1996)。對(duì)治療的不滿是由于缺少效能或無法忍受且不能接受的副作用所引起的。已發(fā)現(xiàn)所述副作用與重要的新陳代謝，錐體外系，催乳素和心臟方面的不良事件有關(guān)。參見 Lieberman et al. , N. Engl. T. Med. (2005) 353:1209-1223。盡管有多條通路被認(rèn)為涉及導(dǎo)致陰性和認(rèn)知癥狀的精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理，但更多的關(guān)注已經(jīng)集中于前額葉皮層中多巴胺神經(jīng)傳遞的減少(Weinberger, 1987;Weinberger et al. , 1988; Akil et al. , 1999)。前額葉皮層中多巴胺神經(jīng)傳遞減少的證據(jù)得到了精神分裂癥患者中區(qū)域性腦血流量減少或背外側(cè)的前額葉皮層的活動(dòng)減退的支持(Weinberger et al. , 1988; Daniel et al. , 1991; Okubo et al. , 1997;Abi-Dargham et al.，2002)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥相關(guān)的前額葉缺陷(與治療或精神病狀態(tài)無關(guān))與評(píng)價(jià)前額葉參與(prefrontal engagement)的執(zhí)行功能任務(wù)(例如n_back或Wisconsin Card Sorting Test)中的糟糕表現(xiàn)有關(guān)(Weinberger et al., 1986, 1988;Carter et al. , 1998; Callicott et al. , 2000; Barch et al. , 2001)。除執(zhí)行控制功能中的缺陷之外，前額葉皮層中多巴胺神經(jīng)傳遞的減少與若干種腦活動(dòng)有關(guān)，包括注意，享樂性的活動(dòng)，本能性反饋(natural rewards),以及生物學(xué)活動(dòng)(諸如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo))。因此，選擇性增強(qiáng)前額葉皮層內(nèi)部的多巴胺神經(jīng)傳遞的化合物可能具有治療認(rèn)知和陰性癥狀的治療學(xué)潛能。腦中的多巴胺水平是由生物合成和釋放，以及其擴(kuò)散速率，再攝取和降解所決定的。兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)是牽涉皮層中多巴胺分解的重要的酶。COMT將多巴胺轉(zhuǎn)化成3-甲氧酪胺并將多巴胺代謝物二羥基苯基乙酸(DOPAC)轉(zhuǎn)化成高香草酸(HVA)(Boulton and Eisenhofer, 1998)。事實(shí)上,COMT作用于各種生物源的兒茶酹胺類和兒茶酚雌激素類，膳食植物化學(xué)物質(zhì)和抗壞血酸。在皮層下的結(jié)構(gòu)(例如紋狀體)中，多巴胺能信號(hào)主要受多巴胺從突觸間隙中的消除(通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)和/或去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)的快速攝取)的調(diào)節(jié)。在前額葉皮層中的多巴胺傳遞的調(diào)節(jié)是顯著不同的。DAT以較低的密度表達(dá)于前額葉皮層(在此多巴胺通過NET的攝取，擴(kuò)散或COMT和單胺氧化酶的代謝作用而消除)內(nèi)的突觸中(Mazei et al. , 2002; Moron et al. , 2002; Lewis etal. , 2001; Sesack et al. , 1998; Smiley et al. , 1994)。因此，COMT 抑制劑將會(huì)被預(yù)期選擇性地增加皮層多巴胺能信號(hào)并借此改善認(rèn)知功能。COMT基因位于染色體22qll.21區(qū)域內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)所述區(qū)域與精神分裂癥，雙相障礙，ADHD 和物質(zhì)依賴有關(guān)(Williams, et al. 2003 和 Takahashi et al. , 2003)。存在兩種主要同工型的C0MT，膜-結(jié)合的COMT(MB-COMT)是牽涉人腦中突觸額葉多巴胺的降解的主要形式(Lachman et al. , Pharmacogenetics (1996). 6 (3) : 243-250)。另一形式是可溶解的COMT(S-COMT)，其是從不同于MB-COMT的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的并且除此之外與在蛋白的N-末端減去50個(gè)氨基酸的人MB-COMT相同。在人中，COMT的活性受Val 158Met (MB-COMT)處的單核苷酸多態(tài)性的調(diào)節(jié)。由于酶的熱穩(wěn)定性存在差異，純合的Met載體具有較低的COMT活性，雜合子顯示出中等活性且純合的Val載體具有更強(qiáng)的酶活性(Chen et al.，2004)。 盡管在基于基因型的活性中觀察到的差異，Vall58Met基因型和認(rèn)知表現(xiàn)之間僅有適度的關(guān)系已經(jīng)通過正常的個(gè)體中的薈萃分析(meta-analysis)得以顯現(xiàn),而在精神分裂癥中未觀察到作用?；诒徽J(rèn)為是在多巴胺受體激活和前額皮層的功能之間存在的倒轉(zhuǎn)的U形關(guān)系(inverted - U relationship),這些發(fā)現(xiàn)可能與以下事實(shí)相一致疾病狀態(tài)與多種環(huán)境的和遺傳的因素一起對(duì)前額的效率和多巴胺水平做出貢獻(xiàn)(在Tunbridge et al.，BiolPsych, 2006中進(jìn)行了綜述)。盡管氯氮平，再普樂，維思通和其它抗精神病藥已經(jīng)用于治療精神分裂癥和雙相障礙的陽性和陰性(尚存爭(zhēng)議)癥狀，這些藥物尚沒有脫離副作用，例如基團(tuán)粒細(xì)胞缺乏癥，鎮(zhèn)靜，體重增加，高脂血癥和高血糖癥，所有的這些副作用限制了它們的應(yīng)用(Tasmanet al. , 2003; Sadock and Sadock 2005)。因此，仍然存在對(duì)這樣的藥物的需求，其有效地治療陰性癥狀和認(rèn)知缺陷，沒有嚴(yán)重的副作用，并且在精神分裂癥，雙相障礙，抑郁癥，物質(zhì)依賴以及ADD/ADHD等的治療中有效。當(dāng)其作為另一種精神病學(xué)綜合癥的一部分存在或者當(dāng)其伴隨神經(jīng)系統(tǒng)紊亂而發(fā)生時(shí)，這樣的藥物也可以用于減少所述癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及嘧啶酮化合物，其為兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的抑制劑，并且可用于治療或預(yù)防其中牽涉COMT的神經(jīng)和精神障礙以及疾病。本發(fā)明也涉及包括這些化合物的藥物組合物和這些化合物及組合物在預(yù)防或治療其中牽涉COMT酶的這樣的疾病中的用途。本發(fā)明還涉及治療與精神障礙有關(guān)的癥狀的方法，包括向患者給予藥理學(xué)上有效劑量的包括嘧啶酮COMT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。本發(fā)明還涉及改善與精神分裂癥有關(guān)的陰性癥狀和認(rèn)知缺陷，在精神分裂癥的陽性癥狀的治療中，在重性抑郁癥，雙相障礙的抑郁相，DA缺乏相關(guān)的疾病(諸如ADD/ADHD)以及物質(zhì)依賴(與酒精，阿片制劑，可卡因，大麻，苯異丙胺，煙草有關(guān)的斗爭(zhēng)的渴望和/或?qū)ζ錇E用成癮)的治療中增強(qiáng)抗精神病藥的效果。本發(fā)明也涉及用于治療對(duì)煙草成癮和與戒煙或使用抗精神病藥有關(guān)的體重增加/食物渴求的方法。本發(fā)明也涉及增強(qiáng)頭部損傷和癡呆中的認(rèn)知的方法。本發(fā)明的這些和其它方面將會(huì)在對(duì)本說明書的整體做出更詳細(xì)地閱讀之后得以實(shí)現(xiàn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及新穎的式I的COMT抑制劑
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I和II的化合物
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，兩者任選取代有1-3個(gè)Ra基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是任選取代的苯基。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是任選取代的吡啶基。
5.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1上的Ra取代基選自下組H，NHSO2R2,鹵代，CN,(CH2) nC6_10芳基，C5_10雜環(huán)基，C2_4炔基，OCV6烷基和0C6_1(I芳基，所述烷基，炔基，芳基和雜環(huán)基任選取代有1-3個(gè)Rb基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1的Ra上的Rb取代基選自下組H，鹵代，(CH2)nC6^10芳基，(CH2)nC5_1Q雜環(huán)基，Ch烷基，OCV6烷基，OCHF2和CF3。
7.權(quán)利要求I所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式I所表示
8.權(quán)利要求I所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式Ia所表示
9.權(quán)利要求I所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式Ib所表示
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中Y2是N并且Y1，Y3和Y4均是CH。
11.權(quán)利要求I所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式IIa所表示
12.權(quán)利要求I所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式IIb所表示
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中Y2是N并且Y1，Y3和Y4均是CH。
14.化合物，其為 N-[3-(5-羥基-6-氧代-1，6- ニ氫嘧啶-2-基)苯基]甲磺酰胺， 2- (3，4- ニ氯苯基)-5-羥基嘧啶-4 (3功-酮， 2-氟-5- (5-羥基-6-氧代-1，6- ニ氫嘧啶-2-基)芐腈， 2- (2’，4’ - ニ氯聯(lián)苯-3-基)-5-羥基嘧啶-4 (3功-酮， 2-[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-5-羥基嘧啶-4(3功-酮， 5-羥基-2-[3-(吡啶-3-基)苯基]嘧啶-4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(苯基こ炔基)苯基]嘧啶_4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(丙-1-炔-I-基)苯基]嘧啶_4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基]嘧啶-4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)苯基]嘧啶-4 (3め-酮， 5-羥基_2-[3-(1，3-噻唑-4-基)苯基]嘧啶-4 (3功-酮，5-羥基-2-[3-(噠嗪-3-基)苯基]嘧啶-4 (3功-酮， 2-[2-(I-芐基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基]-5-羥基嘧啶_4(3H)_酮， 5-羥基-2-{2-[I-(3-甲基丁基)-IH-吡唑-4-基]吡啶-4-基}嘧啶_4(3H)_酮， 2-{2-[3-( ニ氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-5-羥基嘧啶-4 (3H)-酮， 2-[2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)吡啶-4-基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4(3H)_酮， 5-羥基-3-甲基-2-[2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基]嘧啶 _4(3H)_ 酮， 2- [2- (4-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基]-5-羥基-3-甲基嘧啶 _4(3H)_ 酮， 2- [2- (4-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基]-5-羥基-3-甲基嘧啶 _4(3H)_ 酮， 2-[4-(芐基氧基)苯基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 5-羥基-3-甲基-2-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}嘧啶_4(3H)_酮， 2_ {3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 2- (2’ -氯聯(lián)苯-3-基)-5-羥基-3-甲基嘧啶-4 (3H)-酮， 5-羥基-3-甲基-2-[3’ -(5-甲基-1，3，4-噁ニ唑-2-基)聯(lián)苯-3-基]嘧啶 _4(3H)_ 酮， 2-[3-(I-苯并噻吩-3-基)苯基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 5-羥基-3-甲基-2-[3-(4-甲基-3，4- ニ氫-2H-吡啶并[3，2_b] [I, 4]噁嗪-7-基)苯基]嘧啶_4(3H)_酮， 5-羥基-2-[3-(1H-吲哚-4-基)苯基]-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 2-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)苯基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 5-羥基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4 (3功-酮， 5-羥基-3-甲基-2-(3-苯氧基苯基)嘧啶-4(3功-酮， 2_ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3め-酮， 6-氯-5-羥基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3功-酮， 2-聯(lián)苯-3-基-5-羥基-3-甲基嘧啶-4 (3功-酮， 2-(3-異喹啉-5-基苯基)-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基嘧啶_4 (3め-酮， 5-羥基-2- (4-三氟甲基-苯基)-M-嘧啶-4-酮， 5-羥基-2-[2-(lH-吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶-4(3め-酮， 5-羥基-2-[2-(1"_吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶_4 (3め-酮， 包括其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽及單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
15.藥物組合物，其包括惰性載體和有效量的權(quán)利要求I所述的化合物。
16.治療和/或預(yù)防神經(jīng)和精神障礙和疾病的方法，包括向所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求I所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
17.治療和/或預(yù)防精神分裂癥的陰性癥狀，增強(qiáng)抗精神病藥在治療精神分裂癥的陽性癥狀，重性抑郁癥，雙相障礙的抑郁相，DA缺乏相關(guān)的疾病例如ADD/ADHD，和物質(zhì)依賴(例如，阿片制劑、煙草成癮等)，以及與戒煙或使用抗精神病藥有關(guān)的體重増加/食物渴求中的效果的方法，包括向所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求I所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
18.權(quán)利要求15所述的組合物，其還包括ー種或多種選自阿片激動(dòng)劑或拮抗劑，鈣通道拮抗劑，5HT，5-HT1A完全或部分受體激動(dòng)劑或拮抗劑，鈉通道拮抗劑，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激動(dòng)劑或拮抗劑，C0X-2選擇性抑制劑，神經(jīng)激肽受體I(NKl)拮抗劑，非甾抗炎藥(NSAID)，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)，三環(huán)類抗抑郁藥，去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，鋰，丙戊酸鹽，去甲腎上腺素再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)，α-腎上腺素受體拮抗劑，非典型的抗抑郁藥，苯ニ氮類，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗齊U，加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林的治療活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-吡啶酮化合物，其為兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑并且可用于治療或預(yù)防牽涉COMT酶的神經(jīng)和精神障礙和疾病。本發(fā)明也涉及包括這些化合物的藥物組合物和這些化合物和組合物在預(yù)防或治療牽涉COMT的疾病中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102858177SQ201180012339
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日
發(fā)明者J.梅拉梅德, S.沃爾肯伯格, S.T.哈里森, J.C.巴羅, Z.趙, N.克特, A.扎特曼 申請(qǐng)人:默沙東公司