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治療癌癥的基于噻噸酮的自噬抑制劑療法的制作方法

文檔序號:905921閱讀:295來源:國知局
專利名稱:治療癌癥的基于噻噸酮的自噬抑制劑療法的制作方法
治療癌癥的基于噻噸酮的自噬抑制劑療法優(yōu)先權(quán)要求依據(jù)美國法典第35篇第119條(e)款,本專利申請要求2010年3月8日提交的美國臨時專利申請序列第61/131,736號的優(yōu)先權(quán),該臨時申請據(jù)此以引用的方式整體并入本文。引言在美國,癌癥是死亡的第二主要原因,在1998年估計有1,228,600例新病例和564,800例死亡。在過去50年中,癌癥死亡率持續(xù)增加,其主要原因是由吸煙導致的肺癌死亡率的大幅上升。癌癥發(fā)生在所有年齡的人口中,在超過45歲的人口中其發(fā)生顯著增多。然而,癌癥是美國35歲和65歲之間人口死亡的主要原因,并且是美國15歲以下兒童中非 意外死亡的主要原因。男性因癌癥的死亡率高于女性,在任何主要人種中黑人的癌癥死亡率最高。在美國,男性罹患癌癥的終身風險約為二分之一,而女性的終身風險約為三分之一。隨著預期因心臟病和中風的死亡的持續(xù)減少,到2010年癌癥將成為全美洲人口死亡的總體主要原因。盡管惡性腫瘤的最初表現(xiàn)可能是癥狀或放射影像異常,但癌癥的診斷通常還需要由病理學家進行組織活檢標本的組織學檢查。一經(jīng)診斷,通常通過手術、化學治療、放射治療或祀向治療(例如免疫治療、激素治療或血管生成抑制劑治療)來治療癌癥。治療的選擇取決于腫瘤的位置與等級和疾病的階段,以及患者的一般狀態(tài)(活動狀態(tài))。此外,兩種或更多種這些類型的癌癥治療可被同時聯(lián)合或相繼使用,這取決于癌癥的類型或階段。盡管治療的目標是完全去除癌癥而不損傷身體的其它部位,但當前治療癌癥的方法成果有限。就手術而言,這部分地由于個體或少量癌細胞傾向侵入鄰近組織或轉(zhuǎn)移至遠處部位,從而限制了局部手術治療的效果。化學治療和放射治療的效果通常受對身體正常組織的毒性或損傷的限制。因此,可提供更有效的癌癥治療的化合物、組合物和方法將是非??扇〉?。此夕卜,可治療目前沒有治療方法的特定的癌癥類型的化合物、組合物和方法也將是非??扇〉?。自噬(巨自噬或自噬作用),是一個分解代謝過程,通過該過程細胞通過溶酶體機構(gòu)將受損的、多余的或其它不需要的細胞質(zhì)的組分(包括蛋白質(zhì)和細胞器)降解。在營養(yǎng)剝奪、代謝應激或微環(huán)境條件下誘導該降解途徑(嚴格調(diào)控的過程)以確保能量平衡、清除受損蛋白質(zhì)和適應應激。自噬在正常細胞生長和發(fā)育中起到一定作用,幫助維持細胞組分的合成和降解之間的平衡。此外,在代謝應激期間該過程提供可用作替代能量來源的分解產(chǎn)物以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和活力。因此,在營養(yǎng)缺乏的情況下,自噬起到細胞保護的作用。自噬過程包括細胞的部分細胞質(zhì)包裹于雙膜結(jié)合空泡(稱為自噬體或自噬空泡)中,將包括蛋白質(zhì)和細胞器的組分與細胞質(zhì)的其余部分隔開。由小膜結(jié)構(gòu)伸長形成的自噬體稱為自噬體前體。該形成是由III型磷酸肌醇3-激酶和自噬相關基因(Atg)6(亦稱為Beclin-I)啟動的。這些自噬體前體的擴增需要產(chǎn)生自噬調(diào)節(jié)器的修飾的復合物的兩種泛素樣連接系統(tǒng)的參與。其中一種包括ATG12-ATG5-ATG16復合物與LC3/ATG8和ATG4蛋白酶復合物的結(jié)合,另一種包括磷脂酰乙醇胺(PE)與LC3/ATG8和ATG4蛋白酶復合物的結(jié)合。然后發(fā)生核化、延伸、脫殼(uncoating)以完成自曬體的形成。然后自曬體的外膜與溶酶體在細胞質(zhì)中融合形成自溶酶體或自噬溶酶體,其中它們的組分經(jīng)酸性溶酶體水解酶降解。自噬激活的最終結(jié)果主要取決于細胞環(huán)境和應激誘導信號的強度和持續(xù)時間。細胞質(zhì)和細胞器的分解產(chǎn)物(包括氨基酸、脂質(zhì)核酸和糖)通過通透酶由溶酶體輸出至細胞質(zhì)。細胞將這些細胞分解產(chǎn)物作為基本成分用于大分子合成或用于維持能量平衡。因此,自噬是細胞再循環(huán)和將營養(yǎng)再分配至更加必須的細胞過程的主要機制。通過降解受損的或衰老的細胞組分例如去極化線粒體和非折疊蛋白質(zhì),自噬還在蛋白質(zhì)和細胞器質(zhì)量控制中起作用。蛋白質(zhì)和細胞器通過自噬的周轉(zhuǎn)對于阻止衰老的和受損的細胞組分的毒性積累以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是至關重要的。自噬作為新的細胞保護機制出現(xiàn),其在代謝應激和低氧的條件下增加腫瘤細胞存活并且避免化學治療、放射治療或靶向治療誘導的細胞死亡。例如,特別是在低氧和營養(yǎng)耗 竭的環(huán)境下,侵襲性癌癥依靠自噬來支持代謝以維持腫瘤細胞存活。此外,當除去應激時自噬使少量休眠的腫瘤細胞產(chǎn)生恢復細胞增殖的能力。自噬從而使癌細胞具有耐受應激,甚至耐受治療應激的適應性,并且在條件更有利時恢復生長。由自噬提供的該應激存活、休眠和再生的過程可能是實現(xiàn)成功的癌癥治療的主要障礙。此外,癌癥治療(諸如,例如,化學治療、靶向治療和放射治療)的主要方面是通過細胞凋亡、壞死或細胞死亡的其它形式對腫瘤細胞施加的足以殺死細胞的損傷。在腫瘤微環(huán)境中除內(nèi)在的代謝應激以外,治療增大細胞應激并啟動自噬。因此,通過提供保護作用以限制腫瘤壞死和炎癥和減輕響應代謝應激和治療誘導的細胞凋亡的腫瘤細胞中的基因組損傷,自噬使腫瘤細胞的存活延長。由于自噬是腫瘤細胞用以耐受代謝應激的存活途徑,自噬抑制劑預期可用于癌癥治療。自噬抑制劑特別引人注目,因為它們能標靶低氧腫瘤區(qū)域中的那些治療抵抗的,特別是放射抵抗的腫瘤細胞。此外,轉(zhuǎn)移過程中的腫瘤細胞可能特別依賴于自噬,其支持在早期發(fā)展和輔助設置(adjuvant setting)中消除自噬的方法。特別有用的癌癥治療將會是抑制自噬降解以增強常規(guī)化學治療的功效的劑的使用,其通常激活自噬途徑。自噬抑制劑的加入預期將增強這些劑的細胞毒性。例如,用自噬抑制劑治療可能會提高誘導細胞凋亡的化學治療在人癌癥患者中的功效。因此,針對用自噬抑制劑阻斷自噬介導的存活的癌癥治療可能是極具價值的。盡管鑒定自噬的關鍵抑制劑是非??扇〉模壳叭鄙偬囟税凶允赏緩降膭?。本說明書提供與化學治療化合物或放射組合的自噬抑制劑,其在廣譜癌癥的治療中誘導自噬,導致協(xié)同有益作用。
發(fā)明概要因此,本說明書的方面公開基于噻噸酮的自噬抑制劑。有用的基于噻噸酮的自噬抑制劑包括但不限于I- ((2- (二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻噸-9-酮、I- (2- 二乙氨基乙氨基)-4-(羥甲基)-9-噻噸酮、N-[ [I-[ [2- ( 二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺、其吲唑類似物或其鹽。本說明書的其它方面公開癌癥治療自噬誘導化合物。這種化合物的非限制性實例包括三氧化二砷、依托泊苷(etoposide)、雷帕霉素、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、他莫昔芬、替莫唑胺、伊馬替尼、硼替佐米組蛋白脫乙酰酶抑制劑。有用的組蛋白脫乙酰酶抑制劑包括但不限于異羥肟酸類組蛋白脫乙酰酶抑制劑或苯甲酰胺類組蛋白脫乙酰酶抑制劑。這種抑制劑的非限制性實例包括(2E,4E,6R)-7-(4-二甲氨基苯基)-N-羥基-4,6- 二甲基-7-氧代庚-2,4- 二烯酰胺、N-羥基-N’ -苯基辛二酰胺、4- 二甲氨基-N- (6-羥基氨基甲?;夯?-苯甲酰胺、N-羥基-3- [ (E) -3-(羥基氨基)-3-氧代丙-I-烯基]苯甲酰胺、(2E)-3-[3-(苯胺基磺?;?苯基]-N-羥基丙烯酰胺、((E)-N-羥基-3-[4-[[2-羥乙基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、(E)-N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)乙氨基]甲基]苯基]丙_2_烯酰胺、N- (2-氨基苯基)-N’ -苯基-辛二酰胺、4- (2-氨基苯基氨基甲?;?芐基氨基甲酸酯、4-乙酰氨基-N- (2-氨基苯基)苯甲酰胺、N- (2-氨基苯基)-4- [ [ (4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺、3 -( 二甲氨基甲基)-N-[2-[4-(羥基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]-I-苯并呋喃-2-甲酰胺或{4-[(羥基氨基)羰基]苯基}氨基甲酸{6-[(二乙氨基)甲基]-2-萘基}甲酯或其鹽。本說明書的其它方面公開藥物組合物,其包含一種或多種本文公開的化合物。一方面,藥物組合物包含治療有效量的基于噻噸酮的自噬抑制劑。在另一方面,藥物組合物包含治療有效量的癌癥治療自噬誘導化合物。在又一方面,藥物組合物包含治療有效量的基于噻噸酮的自噬抑制劑;和治療有效量的癌癥治療自噬誘導化合物。本文公開的藥物組合物可進一步包含藥學上可接受的載體。本說明書的又其它方面公開一種或多種本文公開的化合物或本文公開的組合物的用途,其用于治療癌癥的藥劑的生產(chǎn)。本說明書的另外的其它方面還公開了治療癌癥的方法,該方法包括將有效量的本文公開的基于噻噸酮的自噬抑制劑施用于需要其的哺乳動物的;和將有效量的本文公開的癌癥治療自噬誘導化合物施用于需要其的哺乳動物;其中基于噻噸酮的自噬抑制劑和癌癥治療自曬誘導化合物兩者的施用減輕與癌癥相關的癥狀,從而治療癌癥?;谕賴嶜惖淖允梢种苿┖桶┌Y治療自噬誘導化合物可被同時施用或相繼施用。基于噻噸酮的自噬抑制劑和癌癥治療自噬誘導化合物的相繼施用可以是彼此相隔約三小時內(nèi)、彼此相隔約兩小時內(nèi)或彼此相隔約一小時內(nèi)被施用??墒褂帽疚墓_的化合物、組合物和方法來治療的癌癥的非限制性實例包括肺癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。在另一個方面,該方法進一步包括施用放射治療。本說明書的另外的方面公開本文公開的基于噻噸酮的自噬抑制劑和癌癥治療自噬誘導化合物的用途,或包含如本文公開用于癌癥治療的這些化合物的組合物的用途,其中基于唾噸麗的自曬抑制劑和癌癥治療自曬誘導化合物兩者的施用減輕與癌癥相關的癥狀,從而治療癌癥??墒褂帽疚墓_的化合物、組合物和方法來治療的癌癥的非限制性實例包括肺癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。在又一方面,該方法進一步包括施用放射治療。本說明書的又另外的方面公開一種包含如下物質(zhì)的藥物試劑盒包含治療有效量的基于噻噸酮的自噬抑制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物和包含治療有效量的癌癥治療自噬誘導化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。本說明書的又其它方面公開了治療癌癥的方法,該方法包括將有效量的本文公開的基于噻噸酮的自噬抑制劑施用于需要其的哺乳動物;和將有效量的本文公開的放射治療施用于需要其的哺乳動物;其中基于噻噸酮的自噬抑制劑和放射治療兩者的施用減輕與癌癥相關的癥狀,從而治療癌癥?;谕賴嶜惖淖詴褚种苿┖头派渲委熆杀煌瑫r施用或相繼施用?;卩鐕嵧淖允梢种苿┖头派渲委煹南嗬^施用可彼此相隔約三小時內(nèi)、彼此相隔約兩小時內(nèi)或彼此相隔約一小時內(nèi)被施用。可使用本文公開的化合物、組合物和方法來治療的癌癥的非限制性實例包括肺癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。本說明書的另外的方面公開本文公開的基于噻噸酮的自噬抑制劑或包含該化合物的組合物和放射治療的用于癌癥的治療的用途,其中基于噻噸酮的自噬抑制劑和放射治療兩者的施用減輕與癌癥相關的癥狀,從而治療癌癥。可使用本文公開的化合物、組合物和方法來治療的癌癥的非限制性實例包括肺癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。附圖簡述 圖I.硫蒽酮(Lucanthone)抑制自卩遼。

圖1A.硫蒽酮誘導LC3-II形成、空泡化和LMP0 LC3-II通過免疫細胞化學顯影,空泡化(箭頭)通過Giemsa染色顯影,溶酶體膜通透通過吖啶橙熒光的減少顯影。電子顯微鏡檢查證明空泡化和電子致密顆粒積聚(箭頭),這表明未降解的蛋白質(zhì)的積聚。圖1B.溶酶體膜通透的定量。平均值土標準差,n=5。*表示與對照相比的顯著差異。P〈0.05。圖1C.硫蒽酮激發(fā)SQSTMl/p62積聚。圖1D.硫蒽酮激發(fā)SQSTMl/p62聚集,如通過熒光顯微鏡(圖1D)和通過相對熒光法定量(圖1E)所示。圖1F.硫蒽酮、巴佛洛霉素(Bafilomycin)Al及其組合誘導LC3-II形成和SQSTMl/p62積聚。圖1G.硫蒽酮、巴佛洛霉素Al及其組合誘導乳腺癌細胞株中的細胞凋亡。圖2.硫蒽酮和氯喹處理降低細胞活力。圖2A. 7個乳腺癌細胞株中硫蒽酮的劑量反應曲線。圖2B. 7個乳腺癌細胞株中氯喹的劑量反應曲線。圖3.在硫蒽酮處理后,組織蛋白酶D表達顯著升高。圖3A. Affymetrix表達陣列將組織蛋白酶D(CTSD)鑒定為乳腺癌細胞中的強上調(diào)基因。圖3B.組織蛋白酶D在乳腺癌細胞中表達的定量實時PCR分析。平均值土標準差,n=4。*表示與對照相比的顯著差異。P〈0.05。圖3C.硫蒽酮提高組織蛋白酶D水平并促進其凝聚。圖4.組織蛋白酶D的誘導促成硫蒽酮介導的細胞凋亡。圖4A.硫蒽酮誘導組織蛋白酶D表達和LC3-II形成。圖4B.硫蒽酮誘導4個不同的乳腺癌細胞株中的細胞凋亡。平均值土標準差,n=3。*表示與對照的顯著差異。P〈0.05。圖C.如免疫印記所示,組織蛋白酶D敲除(knockdown)減少硫蒽酮誘導的細胞凋亡。圖D.硫蒽酮誘導的細胞凋亡減少的定量(通過組織蛋白酶D敲除)。平均值土SD,n=3。*表示與用硫蒽酮處理的無靶標siRNA轉(zhuǎn)染的細胞的顯著差異。P〈0.05。圖5.硫蒽酮誘導組織蛋白酶D表達并且不依賴于p53地降低細胞活力。圖5A.用HCT116p53+/+和p53-/_細胞評價硫蒽酮介導的細胞凋亡是否需要p53。圖5B.硫蒽酮提高組織蛋白酶D在HCT116細胞中的水平,不依賴于p53狀態(tài)。圖5C. HCT116p53+/+和P53-/-細胞對硫蒽酮是同等敏感的。平均值土標準差,n=3。圖6.硫蒽酮增強伏林司他(Vorinostat)的抗癌活性。圖6A.硫蒽酮和伏林司他的組合提高組織蛋白酶D水平。圖6B.硫蒽酮和伏林司他對乳腺癌細胞活力的作用的定量。平均值土標準差,n=3。*表示與對照相比的顯著差異。**表示與單劑組相比的顯著差異。P〈0.05。圖6C.硫蒽酮增強伏林司他介導的細胞凋亡。平均值土標準差,n=3。*表示與對照相比的顯著差異。**表示與單劑組相比的顯著差異。P〈0.05。圖7.硫蒽酮增強貝林司他(Belinostat)的抗癌活性。圖7A.硫蒽酮和貝林司他對乳腺癌細胞活力的作用的定量。平均值土標準差,n=3。*表示與對照相比的顯著差異。**表示與單劑組相比的顯著差異。P〈0.05。圖7B.硫蒽酮增強貝林司他介導的細胞凋亡。平均值土標準差,n=3。*表示與對照相比的顯著差異。**表示與單劑組相比的顯著差異。P〈0.05。圖7C.在來自MDA-MB-231乳腺癌細胞株的細胞中貝林司他的劑量反應曲線。圖7D.在來自BT-20乳腺癌細胞株的細胞中貝林司他的劑量反應曲線。發(fā)明詳述由于不受控制的細胞生長是所有癌癥的潛在原因,所以能減少或阻止這種不受控 制的細胞生長的化合物、組合物和方法可能會有效治療癌癥。本說明書公開能減少或阻止癌細胞所顯示的不受控制的細胞生長的化合物、組合物和方法?;衔锊糠值匕卩鐕嵧淖允梢种苿?TAPI)和癌癥治療自噬誘導化合物(CTAPIC)。TAPI抑制自噬介導的腫瘤細胞的存活,使其對代謝應激、低氧和癌癥治療(諸如,例如,化學治療、放射治療或靶向治療例如免疫治療、激素治療或血管生成抑制劑治療)更敏感。由于其作用機制誘導自噬,CTAPIC是常規(guī)的化學治療劑或靶向治療劑。出乎意料的是,盡管TAPI和CTAPIC對腫瘤細胞有相反的作用,但發(fā)現(xiàn)TAPI和HDACI化合物的組合提供協(xié)同作用,所述協(xié)同作用極大地改善了治療上有利的結(jié)果并且提供更有效的癌癥治療。作為該發(fā)現(xiàn)的必然結(jié)果,TAPI和放射治療的聯(lián)合治療也將產(chǎn)生協(xié)同有益的癌癥治療,因為放射治療也可誘導自噬。本說明書的方面部分地公開基于噻噸酮的自噬抑制劑(TAPI)。如實施例部分所論證,TAPI抑制自噬,破壞溶酶體功能,誘導組織蛋白酶D表達,對癌細胞有細胞毒性,具有不依賴于P53狀態(tài)的抗癌活性,并且增強CTAPIC的抗癌活性。用于本文公開的方法的TAPI包括具有連接的短鏈的任何基于噻噸酮的化合物,所述短鏈看起來與沒有連接的堿基連接和磷酸二酯鍵的磷酸二酯鍵的脫氧核糖糖環(huán)類似。TAPI的非限制性實例包括硫蒽酮(Lucanthone)(米列西D(Miracil D)), I-((2-( 二乙氨基)乙基)氨基)_4_甲基噻噸-9-酮、海恩酮(Hycanthone) 1-(2- 二乙氨基乙氨基)_4_(輕甲基)_9_噻噸酮、硫蒽酮和海恩酮的吲唑類似物,(WIN33377)N-[[l-[[2-( 二乙氨基)乙基]氨基]_9_氧代-9H-噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺,以及生理學上可接受的衍生物、類似物及其鹽。其它噻噸酮無嘌呤/無卩密唳內(nèi)切核酸酶抑制劑描述于,例如,例如,Thomas Corbett,等Antitumor Activity of N-[[I-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]-9-oxo-9H-thiaxanthen-4-yl]methyl]meth anesulfonamide(WIN3377)and Analogues, Exp.Opin.Invest.Drugs3 :1281-1292(1994);和 Mark P. ffentland,等,Anti-solid Tumor Efficacy andPreparation of N_[[1_[[2_ (diethylamino)ethyl]amino]-9-oxo-9H-thiaxanthen-4-yl]methyl]meth anesulfonamide(WIN33377)and Related Derivatives, Bioorg. Med. Chem.Lett. 4 :609-614(1994);其各自以引用的方式整體并入本文。在該實施方案的方面,TAPI是1-((2-( 二乙氨基)乙基)氨基)_4_甲基噻噸-9-酮、I- (2- 二乙氨基乙氨基)-4-(羥甲基)-9-噻噸酮或N-[ [I-[ [2- ( 二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺。這些化合物的化學結(jié)構(gòu)如下所示。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的方法,所述方法包括 a)將有效量的基于噻噸酮的自噬抑制劑施用于需要其的哺乳動物;和 b)將有效量的癌癥治療自噬誘導化合物施用于需要其的哺乳動物; 其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物的所述施用減輕與癌癥相關的癥狀,從而治療所述癌癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑是1-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-4_甲基噻噸-9-酮、I-(2-二乙氨基乙氨基)-4-(羥甲基)-9-噻噸酮、N-[[l_[[2-( 二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-9H-噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺、其吲唑類似物或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述癌癥治療自噬誘導化合物是三氧化二砷、依托泊苷、雷帕霉素、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、他莫昔芬、替莫唑胺、伊馬 替尼或硼替佐米。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是異羥肟酸類組蛋白脫乙酰酶抑制劑或苯甲酰胺類組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述組蛋白脫乙酰酶抑制劑是(2E, 4E, 6R)-7-(4- 二甲氨基苯基)-N-羥基-4,6- 二甲基-7-氧代庚_2,4- 二烯酰胺、N-羥基-N’ -苯基辛二酰胺、4- 二甲氨基-N-(6-羥基氨基甲?;夯?_苯甲酰胺、N-羥基-3-[(E)-3-(羥基氨基)-3-氧代丙-I-烯基]苯甲酰胺、(2幻-3-[3-(苯胺基磺?;?苯基]-N-羥基丙烯酰胺、((E)-N-羥基-3-[4-[[2-羥乙基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、(E)-N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)乙氨基]甲基]苯基]丙_2_烯酰胺、N-(2-氨基苯基)-N’ -苯基-辛二酰胺、4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)芐基氨基甲酸酯、4-乙酰氨基-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-4-[[(4_吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺、3-( 二甲氨基甲基)-N-[2-[4-(羥基氨基甲酰基)苯氧基]乙基]-I-苯并呋喃-2-甲酰胺或{4-[(羥基氨基)羰基]苯基}氨基甲酸{6-[(二乙氨基)甲基]-2-萘基}甲酯或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物被同時施用。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物被相繼施用。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和癌癥治療自噬誘導化合物彼此相隔約三小時內(nèi)被施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物彼此相隔約兩小時內(nèi)被施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和癌癥治療自噬誘導化合物彼此相隔約一小時內(nèi)被施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述癌癥是肺癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌或卵巢癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法,其中所述肺癌是非小細胞肺癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述治療有效量的所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述治療有效量的所述癌癥治療自噬誘導化合物以單次日劑量被施用或分為多于I次日劑量。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法,其中所述多于I次日劑量是2次日劑量。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物被ロ服施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物被胃腸外施用。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物以膠囊劑或片劑的形式被施用。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物被施用ー個或多個療程。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法,其中所述ー個療程包括每4天7次。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其進ー步包括施用放射治療。
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其中使用所述基于噻噸酮的自噬抑制劑減輕與癌癥相關的癥狀的發(fā)生不依賴于P53活性的功能狀態(tài)。
22.ー種藥物組合物,其包含 a)治療有效量的基于噻噸酮的自噬抑制劑; b)治療有效量的癌癥治療自噬誘導化合物;和 c)藥學上可接受的載體。
23.一種藥物試劑盒,其包含a)包含治療有效量的基于噻噸酮的自噬抑制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物,和 b)包含治療有效量的癌癥治療自噬誘導化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
24.ー種藥物組合物,其包含治療有效量的基于噻噸酮的自噬抑制劑。
25.一種治療癌癥的方法,所述方法包括將有效量的基于噻噸酮的自噬抑制劑施用至需要其的哺乳動物;其中所述基于噻噸酮的自噬抑制劑和所述癌癥治療自噬誘導化合物兩者的施用減輕與癌癥相關的癥狀,從而治療所述癌癥。
全文摘要
本說明書提供包含基于噻噸酮的自噬抑制劑和/或癌癥治療自噬誘導化合物的組合物、包含這些組合物的藥物試劑盒以及使用這種化合物、組合物和試劑盒來治療癌癥的方法。此外,本說明書提供使用基于噻噸酮的自噬抑制劑和放射治療來治療癌癥的方法。
文檔編號A61K31/222GK102858328SQ201180011636
公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月8日
發(fā)明者S·T·納羅奇, J·S·卡魯, G·瑞迪 申請人:斯派克托姆制藥公司
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