專利名稱：含有混合金屬化合物和黃原膠的組合物的制作方法
含有混合金屬化合物和黃原膠的組合物
本發(fā)明涉及含有水溶性無機混合金屬化合物的液體制劑。本發(fā)明還涉及制備所述液體的方法及其在單位和多劑量形式中用于口服施用的用途。
發(fā)明背景
液體劑量形式
不溶性化合物的液體劑量形式可為具有吞咽困難的受試者提供有用的施用方式。特別在藥物制劑領(lǐng)域中，容易施用也可有助于確保最佳患者順應性。此外，液體形式允許待施用的連續(xù)可變劑量量。
不溶性化合物的很多液體劑量形式是本領(lǐng)域已知的。例如，Altacite PlusSuspension(Peckforton Pharmaceuticals Limited)作為抗酸劑銷售，用于消化不良、腸胃氣脹和腹部胃酸過多的癥狀緩解、胃炎、消化性潰瘍、尤其與食管裂孔疝相關(guān)時的胃灼熱或懷孕期間的胃灼熱。一種活性成分是‘輕質(zhì)水滑石(hydrotalcite light) ’水合氫氧化碳酸鋁鎂鹽。Altacite (合成滑石)展示了僅為IPa的屈服應力并且在此低屈服應力下不適于維持穩(wěn)定的制劑，其中所述活性成分具有包含鎂和鐵的水滑石類型或者其具有不足的屈服應力以在所需粒度和或劑量水平時提供穩(wěn)定制劑。
另一種來自Peckforton Pharmaceuticals Limited 的產(chǎn)品 HydrotalciteSuspension (水滑石混懸液)也包含水滑石。該制劑還含有常規(guī)娃酸鎂招(Veegumregular)，其是用于液體制劑的流變學的硅酸鎂鋁。然而，其是鋁源，所以不認為該產(chǎn)品適用于腎臟患者。
Talcid(達喜)用于胃灼熱、胃酸過多的情況下的癥狀緩解。活性成分是‘hydrotalcite light’水合氫氧化碳酸鋁鎂鹽，其遭受鋁釋放和蓄積的相同缺點。而且，該制劑含有膨潤土，其可在較高濃度下改性該制劑的流變學特性。膨潤土是硅酸鋁鈣鈉鹽，其也可釋放鋁。羧甲基纖維素鈉用作增稠劑。Talcid展示了一些屈服應力但不足以提供在所需粒度下提供穩(wěn)定制劑。
混合金屬化合物的遞送特別有問題，因為混合金屬化合物通常具有高微粒密度(例如約1.9g/ml的密度)。由于此類化合物與典型的含水載液之間的密度有較大差異，混合金屬化合物在貯存時易于沉降?？蓪d液的流變學進行改性以增加流體的粘度并且因此減緩懸浮固體的沉降速度。然而，由于非典型的高微粒密度，這具有這樣的缺點:盡管沉降速度被降低，但是沉降 仍在相當短的時幀內(nèi)發(fā)生。而且，高流體粘度使任何沉降的混合金屬化合物難以再分散。
US4, 689，219描述了包含指定的比率范圍的黃原膠和刺槐豆膠的混合物的組合物。該制劑被包裝成干?；旌衔铮摳闪；旌衔镌谂R用之前加至飲料中。
W02007/135362描述了含有混懸的非甾體抗炎藥物的基于黃原膠、PVP和甘油的制劑，其中PVP用作分散劑而甘油用作密度增加劑。所公開的最佳PVP濃度為0.5%至約3.5%w/v。此外，混懸的非甾體抗炎藥物以多達5%w/v的濃度存在。將其與通常為10%w/v的混合金屬化合物的所需遞送水平相比較。
IE153343公開了二甲戊樂靈(殺蟲劑)的水性混懸濃縮液組合物。更具體地，IE153343公開了 0.02%與3.0%w/v之間的濃度的懸浮劑例如黃原膠與增稠劑例如聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)聯(lián)合的用途。所提議的組合物還包括表面活性劑、分散劑或潤濕劑和消泡劑以提供穩(wěn)定的混懸液。
US5，300，302公開了包含組合物的藥物遞送系統(tǒng)，所述組合物包含均勻分布在含有黃原膠或黃原膠和甲基纖維素的混合物的水可分散的凝膠賦形劑中的藥物。
W003/013473A1教導了膠體二氧化硅，其可與黃原膠和潤濕劑組合以便產(chǎn)生藥物顆粒的混懸液，其大體上是穩(wěn)定的。據(jù)說二氧化硅與黃原膠具有協(xié)同效應并且產(chǎn)生比其它方法獲得的混懸液更穩(wěn)定的混懸液。
US5112604公開了含有藥物；膠體二氧化硅；水狀膠；潤濕劑；消泡劑和碳水化合物的水性制劑，其在90天內(nèi)是穩(wěn)定的。
US7300670公開了用于口服施用的水性藥物混懸液，其包含密度為約0.9至約1.6g/ml且平均粒度低于約20微米的至少一種微粒藥物；展示了塑性流動的具有或沒有額外的增粘劑的至少一種混懸聚合物，其給終混懸液提供了約0.2至約15Pa的屈服值和在100秒―1時的至少約50cps的表觀粘度；液相，其與每種微粒藥物的絕對密度差低于約0.2g/mlο
為了 提供無菌組合物，現(xiàn)有技術(shù)已記載可對液體組合物進行輻照。例如，US5273767公開了改性的快速吸水的黃原膠(其通過用離子輻射對非受輻照的黃原膠進行輻照來制備)以及用于對包含作為膠凝水膠體的非受輻照的黃原膠的食品進行滅菌的工藝。
盡管輻照可提供無菌，但是其當應用至含有不溶性產(chǎn)物的液體時出現(xiàn)很多問題。例如，“Formulation of a Sterile Surgical Lubricant”，Adams, 1., S.S.Davis 和 R,Kenshaw.1972, J.Pharm.Pharmacol.,24:178P描述了在福照后甲基纖維素中的凝膠結(jié)構(gòu)完全喪失° Robert James Woods 和 AlekseiKonstantinovich Pikaev 的 Applied RadiationChemistry教導我們在很多國家中使用25kGy的標準福照劑量，而在Scandinavian地區(qū)使用35kGy的標準輻照劑量，但是通過對生產(chǎn)的控制，可使環(huán)境微生物污染降至IOkGy (Publisher ffiley-1EEE, 1994, ISBN 0471544523,9780471544524)。US7259192 描述了通過以10至150kGy的優(yōu)選劑量高能量電子束輻照黃原膠來解聚合。
發(fā)明概述
在第一方面，本發(fā)明提供了組合物，其包含
(i)混合金屬化合物，其含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，
(ii)黃原膠
(iii)以下的至少一種:
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆膠
(C)甲基纖維素
其中所述組合物已用電離輻射以至少4kGy的量輻照過。
在第二方面，本發(fā)明提供了用作藥物的組合物，其中所述組合物包含
(i)混合金屬化合物，其含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，
(ii)黃原膠
(iii)以下的至少一種:
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆膠
(C)甲基纖維素
其中所述組合物已用電離輻射以至少4kGy的量輻照過。
在第三方面，本發(fā)明提供了用于結(jié)合磷酸鹽的組合物，其中所述組合物包含
(i)混合金屬化合物，其含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，
(ii)黃原膠
(iii)以下的至少一種:
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆膠
(C)甲基纖維素
其中所述組合物已用電離輻射以至少4kGy的量輻照過。
在第四方面，本發(fā)明提供了用于治療高磷酸鹽血癥的組合物，其中所述組合物包含
(i)混合金屬化合物，其含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，
(ii)黃原膠
(iii)以下的至少一種:
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆膠
(C)甲基纖維素
其中所述組合物已用電離輻射以至少4kGy的量輻照過。
本發(fā)明提供了用于遞送不溶性混合金屬化合物(即含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選 自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬的那些)的載體系統(tǒng)。本發(fā)明避免現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)的缺陷，關(guān)于與載體攝入或載體可能對不溶性化合物造成的有害效應相關(guān)的問題。至關(guān)重要的是，很多現(xiàn)有技術(shù)載體對混合金屬化合物的磷酸鹽結(jié)合能力顯著有害。磷酸鹽結(jié)合能力是此類化合物的關(guān)鍵性質(zhì)。
用于改性載液的流變學的很多現(xiàn)有技術(shù)賦形劑本質(zhì)上是陰離子的并且因此可與混合金屬化合物相互作用，其通過陰離子交換結(jié)合磷酸鹽。因此，阻礙了隨后混合金屬化合物的陰離子結(jié)合能力(在這種情況下是磷酸鹽結(jié)合能力)。
本發(fā)明提供了避免使用油基載體的系統(tǒng)。此類載體可具有高相對熱值的缺點。通常認為此類高熱值是不希望的并且特別不適于限制熱量飲食的和/或可能服用組合物已有較長時間的受試者。
本發(fā)明的其它有利方面在于其允許待遞送的混合金屬化合物的高載量。這是有利的，因為遞送預定量的混合金屬化合物所需的產(chǎn)品的體積保持在可接受的量的范圍內(nèi)。此類高載量的使用對于期望或被要求控制流體攝入的受試者而言是特別有利的。正進行透析的通常必須限制他們所服用的流體體積的患者是這樣的一群人。任何水性液體劑量制劑將有助于患者所使用的液體的體積，因此液體體積必須被保持在最小量。因此混合金屬化合物可用于在受試者中結(jié)合磷酸鹽或用于治療高磷酸鹽血癥，所以給遭受腎臟疾病的受試者(其可能由此經(jīng)受透析)施用組合物，因此當遞送混合金屬化合物時，遞送高載量的需要是特別適用的。
本發(fā)明的其它有利方面在于其提供了防腐液體組合物，其中不需要添加防腐劑組分。與現(xiàn)有技術(shù)的教義相反，我們已顯示通過選擇混懸材料的特定組合和選擇比輻照劑量，可提供穩(wěn)定且防腐的組合物。廢水處理(鉻酸鹽固定化)領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)教義顯示，1000-6000kGy的輻照對混合金屬化合物是有害的并且增加尖晶石的形成。特別地，我們已顯示不需要防腐劑組分。未緩沖的水性體系中的目標濃度范圍(約10%w/v)的混合金屬化合物提供了相對高的pH (約9.2至9.4)。高pH排除了以對微生物控制有效的濃度和以在組合物中對于用于人種群中是安全的水平使用所有已知的市售的防腐劑。對于化學防腐，制劑的PH必須限制在約8.2或以下以便允許以在人種群中是安全的濃度使用防腐劑。防腐劑在pH8.2下可具有某些效力，盡管幾乎沒有增加制劑(例如在貯存時)的pH的余地。在未從混合金屬化合物結(jié)構(gòu)釋放鎂的情況下不會引起PH的顯著降低，即低于約pH8.0。這具有改變混合金屬化合物結(jié)構(gòu)的效應并且還可損害性質(zhì)例如混合金屬化合物的磷酸鹽結(jié)合性質(zhì)。
高磷酸鹽血癥
如本文所述，在一方面，本發(fā)明提供了用于治療高磷酸鹽血癥的組合物，其中所述組合物包含
(i)混合金屬化合物，其含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，
(ii)黃原膠
(iii)以下的至少一種:
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆膠
(C)甲基纖維素
其中所述組合物已用電離輻射以至少4kGy的量輻照過。
高磷酸鹽血癥是電解質(zhì)紊亂，其中血液中磷酸鹽的水平異常升高。經(jīng)常在透析患者中看到高磷酸鹽血癥，因為標準透析方案不能去除所攝入的磷酸鹽載量(甚至在低磷酸鹽飲食下)，并且與增加的死亡危險和血管性鈣化的發(fā)生相關(guān)。存在高磷酸鹽血癥導致低鈣血癥，續(xù)發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，減少的l，25Vit D3和進展性代謝性骨疾病。血液中的磷酸鹽的水平升高最終造成血管性鈣化的增加，但是最近研究也已表明該過程另外可受l，25Vit D3和升高的磷酸鈣產(chǎn)物的影響。具有慢性不可控的高磷酸鹽血癥的患者由于鈣/磷酸鹽產(chǎn)物至皮膚、 關(guān)節(jié)、腱、韌帶的沉積而進展性地引起廣泛的軟組織鈣化。還描述了鈣/磷酸鹽產(chǎn)物在眼睛的沉積。
因此，使用口服磷酸鹽結(jié)合劑控制血清磷酸鹽水平已在管理透析患者中成為關(guān)鍵的治療靶。伴隨食物服用的這些結(jié)合劑致使所含的磷酸鹽不溶并且因此是不能吸收的。
為了易于參考，現(xiàn)在在適當?shù)男」?jié)標題下討論本發(fā)明的這些和其它方面。然而，在每個小節(jié)下的教義不一定限于每個具體小節(jié)。
優(yōu)選的方面_9] 組分(i)_混合金屬化合物
用于本發(fā)明的混合金屬化合物可以是任何混合金屬化合物，其含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬。在一個優(yōu)選的方面，混合金屬化合物至少含有鐵(III)且至少含有鎂。
優(yōu)選地，所述化合物具有式I
MnhMmx (OH)2An; HiH2O (I)
其中Mn是一種或多種二價金屬并且至少為Mg2+ ；
Mm是一種或多種三價金屬并且至少為Fe3+ ；
An_是一種或多種η價陰離子并且至少為C032_ ；
(Σ yn) /x 為 0.5 至 1.5
0〈x ( 0.4，
0<y ( I 以及
0〈m ( 10.
(Σγη)/Χ可優(yōu)選地為0.6至1.4，例如0.7至1.3，例如0.8至1.2，例如0.9至1.1,例如約I,例如1.0。
在一個優(yōu)選的方面，所述化合物具有的鋁含量低于10，000ppm、更優(yōu)選低于7，OOOppm、更優(yōu)選低于5，OOOppm、更優(yōu)選低于3，OOOppm、更優(yōu)選低于lOOOppm、更優(yōu)選低于700ppm、更優(yōu)選低于500ppm、更優(yōu)選低于300ppm、更優(yōu)選低于200ppm、最優(yōu)選IOOppnu更優(yōu)選低于50ppm、最優(yōu)選30ppm。
在一方面，所述混合金屬化合物是W099/015189中所述的化合物。
在一方面，所述混合金屬化合物是W02006/085079中所述的化合物。
在一方面，所述混合金屬化合物是W02009/050468中所述的化合物。
在一方面，所述混合金屬化合物是按照British專利申請N0.0913525.2制備的化合物。
優(yōu)選地，所述化合物具有的d50平均粒度低于300 μ m。優(yōu)選地，所述化合物具有的d50平均粒度低于200 μ m。優(yōu)選地，所述化合物具有的d50平均粒度低于100 μ m。優(yōu)選地，所述化合物具有的d50平均粒度為2至50 μ m。優(yōu)選地，所述化合物具有的d50平均粒度為2至30 μ m。
本發(fā)明包括由于進一步處理而得的產(chǎn)物。在一方面，對干燥的粗產(chǎn)物進行碾磨。更優(yōu)選地，將干燥的粗產(chǎn)物碾磨至低于10 μ m的d50平均粒度，進一步更優(yōu)選地，將干燥的粗產(chǎn)物碾磨至2-10 μ m的d50平均粒度。最優(yōu)選地，將干燥的粗產(chǎn)物碾磨至2-7 μ m的d50平均粒度，進一步最優(yōu)選地，將干燥的粗產(chǎn)物碾磨至約5 μ m的d50平均粒度。
可通過例如微粉化或濕法碾磨降低混合金屬化合物的粒度來進一步提高本發(fā)明組合物的物理穩(wěn)定性。
也可通過在摻入組合物之前干燥混合金屬化合物進一步提高本發(fā)明組合物的物理穩(wěn)定性。令人驚訝地是，我們發(fā)現(xiàn)將混合金屬化合物干燥至水分含量〈15%w/w將產(chǎn)生在本發(fā)明水性液體制劑中穩(wěn)定的混合金屬化合物。相比之下，未干燥的混合金屬化合物(即通過用正常方法反應但洗滌并且過濾而不干燥來合成的混合金屬化合物)當制成液體時沒有那么穩(wěn)定。
在一個優(yōu)選的方面，所述混合金屬化合物以8至12w/v的量存在，更優(yōu)選地，所述混合金屬化合物以約lOw/v的量存在。
混合金屬化合物可具有的顆粒密度(如按照方法20測量的)大于L 6g/ml，或大于1.9g/ml。而且,混合金屬化合物與組合物(通常包含組分(ii)和組分(iii))流體的顆粒密度之間的差異大于0.2g/ml。
鹽
如本文所論述的，本發(fā)明組合物用電離輻射以至少4kGy的量輻照。優(yōu)選地所述組合物已用電離輻射以至少6kGy的量、例如以至少8kGy的量、例如以至少1OkGy的量輻照過。優(yōu)選地所述組合物已用電離輻射以不超過20kGy的量、例如以不超過15kGy的量、例如以不超過12kGy的量、例如以不超過1OkGy的量輻照過。本發(fā)明組合物可用電離輻射以1至15kGy的量、例如2至14kGy、例如4至12kGy、例如6至1OkGy的量福照。優(yōu)選地所述組合物已用電離輻射以4至20kGy的量、例如以4至15kGy的量、例如以4至12kGy的量、例如以4至1OkGy的量輻照過。優(yōu)選地所述組合物已用電離輻射以6至20kGy的量、例如以6至15kGy的量、例如以6至12kGy的量、例如以6至IOkGy的量輻照。
可使用電離輻射的任何適合來源提供所需的輻照水平。應設(shè)想，將優(yōu)選電子束、Y和X射線輻照。
組分(ii)_黃原膠
黃原膠是天然陰離子型生物多糖，其由不同不同單糖、甘露糖、葡萄糖和葡糖醛酸。其相比于其它常見天然聚合物的優(yōu)選在于可抵抗酶的降解。使用黃原膠的懸液具有這樣的優(yōu)勢，一旦超過屈服應力，它們將剪切稀化即粘度隨剪切輸入的增加而減少。因此，如果沉降發(fā)生，那么可施加剪切輸入(通過例如振搖液體容器)以降低粘度并且由此有助于任何沉降的固體的再分散。如本文所論述的，本發(fā)明組合物必須含有黃原膠。本領(lǐng)域技術(shù)人員應理解，黃原膠可以任何適合的足以實現(xiàn)本發(fā)明目標的量存在。
在一方面，所述黃原膠以按組合物重量計不超過10wt%的量、優(yōu)選地以不超過7wt %的量、優(yōu)選地以不超過5wt%的量、優(yōu)選地以不超過3wt%的量、優(yōu)選地以不超過2wt%的量、優(yōu)選地以不超過1.5wt %的量、優(yōu)選地以不超過lwt%的量、優(yōu)選地以不超過0.8wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.6wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.5wt%的量存在。
在一方面，所述黃原膠以按組合物重量計不低于0.01wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.02wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.03wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.05wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.08wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.lwt%的量、優(yōu)選地以不低于0.2wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.3wt%的量存在。
在一方面，所述黃原膠以0.01至10wt%的量、優(yōu)選地以0.02至7wt%的量、優(yōu)選地以0.03至5wt%的量、優(yōu)選地以0.05至3wt%的量、優(yōu)選地以0.08至2wt%的量、優(yōu)選地以0.1至lwt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.8wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.6wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.5wt%的量、優(yōu)選地以0.3至0.5wt%的量存在。
組分(iii)
如本文所論述的，本發(fā)明組合物必須含有(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆膠和(C)甲基纖維素中的至少一種。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應理解，至少意指所列出的組分中的一種可存在，所列出的組分中的兩種可存在，或所列出的組分中的所有三種可存在。一種、兩種或三種所列出的組分可以任何適合的足以實現(xiàn)本發(fā)明目標的量存在。
在一方面，所述本發(fā)明組合物含有聚乙烯吡咯烷酮。在一方面，所述本發(fā)明組合物含有刺槐豆膠。在一方面，所述本發(fā)明組合物含有甲基纖維素。在一方面，所述本發(fā)明組合物含有聚乙烯吡咯烷酮和刺槐豆膠。在一方面，所述本發(fā)明組合物含有聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素。在一方面，所述本發(fā)明組合物含有刺槐豆膠和甲基纖維素。在一方面，所述本發(fā)明組合物含有聚乙烯吡咯烷酮、刺槐豆膠和甲基纖維素。
刺槐豆膠是高分子量的親水性多糖。它是非離子型的并且因此不能通過結(jié)合混合金屬化合物與磷酸鹽競爭。
在一方面,組分(iii)以按組合物重量計不超過10wt%的量、優(yōu)選地以不超過7wt%的量、優(yōu)選地以不超過5wt%的量、優(yōu)選地以不超過3wt%的量、優(yōu)選地以不超過2wt%的量、優(yōu)選地以不超過1.5wt%的量、優(yōu)選地以不超過lwt%的量、優(yōu)選地以不超過0.8wt%的量、優(yōu)選地以不超過0 .6wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.5wt%的量存在。應理解,上述量的每一種是指所組合的(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆膠和(C)甲基纖維素的總量。
在一方面，聚乙烯卩比咯燒酮以按組合物重量計不超過10wt%的量、優(yōu)選地以不超過7wt%的量、優(yōu)選地以不超過5wt%的量、優(yōu)選地以不超過3wt%的量、優(yōu)選地以不超過2wt%的量、優(yōu)選地以不超過1.5wt%的量、優(yōu)選地以不超過Iwt %的量、優(yōu)選地以不超過0.8wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.6wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.5wt%的量存在。
在一方面,刺槐豆膠以按組合物重量計不超過10wt%的量、優(yōu)選地以不超過7wt%的量、優(yōu)選地以不超過5wt%的量、優(yōu)選地以不超過3wt%的量、優(yōu)選地以不超過2wt%的量、優(yōu)選地以不超過1.5wt%的量、優(yōu)選地以不超過lwt%的量、優(yōu)選地以不超過0.8wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.6wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.5wt%的量存在。
在一方面，甲基纖維素以按組合物重量計不超過10wt%的量、優(yōu)選地以不超過7wt%的量、優(yōu)選地以不超過5wt%的量、優(yōu)選地以不超過3wt%的量、優(yōu)選地以不超過2wt%的量、優(yōu)選地以不超過1.5wt%的量、優(yōu)選地以不超過lwt%的量、優(yōu)選地以不超過0.8wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.6wt%的量、優(yōu)選地以不超過0.5wt%的量存在。
在一方面，組分(iii)以按組合物重量計不低于0.01wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.02wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.03wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.05wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.08wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.lwt%的量、優(yōu)選地以不低于0.2wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.3wt%的量存在。應理解，上述量的每一種是指所組合的(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆膠和(C)甲基纖維素的總量。
在一方面,聚乙烯卩比咯燒酮以按組合物重量計不低于0.01wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.02wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.03wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.05wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.08wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.lwt%的量、優(yōu)選地以不低于0.2wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.3wt%的量存在。
在一方面，刺槐豆膠以按組合物重量計不低于0.01wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.02wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.03wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.05wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.08wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.1wt %的量、優(yōu)選地以不低于0.2wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.3wt%按組合物重量計的量存在。
在一方面，甲基纖維素以按組合物重量計不低于0.01wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.02wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.03wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.05wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.08wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.1wt %的量、優(yōu)選地以不低于0.2wt%的量、優(yōu)選地以不低于0.3wt%的量存在。
在一方面，組分(iii)以按組合物重量計0.01至10wt%的量、優(yōu)選地以0.02至7wt %的量、優(yōu)選地以0.03至5wt%的量、優(yōu)選地以0.05至3wt %的量、優(yōu)選地以0.08至2wt %的量、優(yōu)選地以0.1至Iwt %的量、優(yōu)選地以0.2至0.8wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.6wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.5wt%的量、優(yōu)選地以0.3至0.5wt%的量存在。應理解，上述量的每一種是指所組合的(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆膠和(C)甲基纖維素的總量。
在一方面，聚乙烯吡咯烷酮以按組合物重量計0.01至10wt%的量、優(yōu)選地以0.02至7wt%的量、優(yōu)選地以0.03至5wt%的量、優(yōu)選地以0.05至3wt%的量、優(yōu)選地以0.08至2wt%的量、優(yōu)選地以0.1至lwt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.8wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.6wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.5wt%的量、優(yōu)選地以0.3至0.5wt%的量存在。
在一方面，刺槐豆膠以按組合物重量計0.01至10wt%的量、優(yōu)選地以0.02至7wt%的量、優(yōu)選地以0.03至5wt%的量、優(yōu)選地以0.05至3wt%的量、優(yōu)選地以0.08至2wt%的量、優(yōu)選地以0.1至lwt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.8wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.6wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.5wt%的量、優(yōu)選地以0.3至0.5wt%的量存在。
在一方面，甲基纖維素以按組合物重量計0.01至10wt%的量、優(yōu)選地以0.02至7wt%的量、優(yōu)選地以0.03至5wt%的量、優(yōu)選地以0.05至3wt%的量、優(yōu)選地以0.08至2wt%的量、優(yōu)選地以0.1至lwt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.8wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.6wt%的量、優(yōu)選地以0.2至0.5wt%的量、優(yōu)選地以0.3至0.5wt%的量存在。
組分(iv)增甜劑
任選地，制劑的適口性通過添加增甜劑(單獨地或與山梨醇組合)和/或調(diào)味劑來提高。例如，可以使用增甜劑例如乙酰磺胺酸鉀(Acesulfame K)/阿斯巴甜(Aspartame)、木糖醇、奇異果甜蛋白(Thaumatin) (Talin)和糖精；和調(diào)味劑例如奶油糖果(Butterscotch)、焦糖、香草(Vanilla)、淡薄荷(Mild peppermint)和草莓。
鉬合物
本文定義了優(yōu)選的 絕對量的黃原膠和組分(iii)，即(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆膠和(C)甲基纖維素中的至少一種。黃原膠和組分(iii)的比率可以是在本文所述的絕對量范圍內(nèi)的任何適合的比率。在一方面，所述黃原膠和組分(iii)以2:1至1:2的比率存在。優(yōu)選地所述黃原膠和組分(iii)以約1:1的比率存在。
當組合物至少包含聚乙烯吡咯烷酮時，優(yōu)選地所述組合物包含(ii)黃原膠和(iii)聚乙烯吡咯烷酮，其中所述黃原膠和聚乙烯吡咯烷酮以約2:1的比率存在。在此方面，優(yōu)選地所述組合物已用電離輻射以至少SkGy的量輻照過。
當組合物至少包含刺槐豆膠時，優(yōu)選地所述組合物包含(ii)黃原膠和(iii)刺槐豆膠，其中所述黃原膠和刺槐豆膠以約1:1的比率存在。在此方面，優(yōu)選地所述組合物已用電離輻射以至少6kGy的量輻照過。
當所述組合物至少包含甲基纖維素時，優(yōu)選地所述組合物包含(ii)黃原膠和(iii)甲基纖維素，其中所述黃原膠和甲基纖維素以約1:1的比率存在。在此方面，優(yōu)選地所述組合物已用電離輻射以至少IOkGy的量輻照過。
以下組合物是優(yōu)選的
含有聚乙烯吡咯烷酮的組合物
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含 (i)混合金屬化合物，其含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬， (ii)黃原膠 (iii)以下的至少一種: (a)聚乙烯吡咯烷酮 (b)刺槐豆膠 (c)甲基纖維素 其中所述組合物已用電離輻射以至少4kGy的量輻照過。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物具有式I MII1-xxMIIIx(OH)2Ayn-.mH2O (I) 其中Mn是一種或多種二價金屬并且至少為Mg2+ ； Min是一種或多種三價金屬并且至少為Fe3+ ； An_是一種或多種η價陰離子并且至少為C032_ ；(Σ yn) /X 為 0.5 至 1.50〈x ( 0.4， 0<y ( I以及 0〈m ( 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述化合物的鋁含量低于lOOOOppm。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物已用電離輻射以至少6kGy的量福照過。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物已用電離輻射以至少8kGy的量福照過。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物已用電離輻射以至少IOkGy的量福照過。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述黃原膠以按組合物重量計不超過2wt%的量存在。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中組分(iii)以按組合物重量計不超過2wt%的量存在。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述黃原膠和組分(iii)以2:1至.1:2的比率存在。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述黃原膠和組分(iii)以約1:1的比率存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物至少包含聚乙烯吡咯烷酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述組合物包含(ii)黃原膠和(iii)聚乙烯吡咯烷酮，其中所述黃原膠和聚乙烯吡咯烷酮以約2:1的比率存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的組合物，其中所述組合物已用電離輻射以至少SkGy的量輻照過。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物至少包含刺槐豆膠。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述組合物包含(ii)黃原膠和(iii)刺槐豆膠，其中所述黃原膠和刺槐豆膠以約1:1的比率存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的組合物，其中所述組合物已用電離輻射以至少6kGy的量輻照過。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物至少包含甲基纖維素。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述組合物包含(ii)黃原膠和(iii)甲基纖維素，其中所述黃原膠和甲基纖維素以約1:1的比率存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的組合物，其中所述組合物已用電離輻射以至少IOkGy的量輻照過。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物是藥物組合物并且任選地還包含(iv) —種或多種藥學上可接受的佐劑、賦形劑、稀釋劑或載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項所述的組合物，其用作藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項所述的藥物組合物，其用于結(jié)合磷酸鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項所述的藥物組合物，其用于治療高磷酸鹽血癥。
24.—種如參考實 施例在本文大體上描述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了組合物，其包含(i)混合金屬化合物，其含有選自鐵(III)和鋁的至少一種三價金屬和選自鎂、鐵、鋅、鈣、鑭和鈰的至少一種二價金屬，(ii)黃原膠，(iii)以下的至少一種(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆膠、(c)甲基纖維素，其中所述組合物已用電離輻射以至少4kGy的量輻照過。
文檔編號A61K9/10GK103140219SQ201180011542
公開日2013年6月5日 申請日期2011年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月4日
發(fā)明者R·J·愛普勒懷特, M·S·牛頓, A·J·托弗特 申請人:塞托克羅馬發(fā)展公司