專利名稱：外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種避孕制劑及其制備方法，具體地說是一種外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
中國從五十年代末起，開展計劃生育工作，并把控制人口增長和提高人口素質(zhì)、實(shí)行計劃生育定為我國的一項(xiàng)基本國策。在我國付諸實(shí)踐幾十年來取得了舉世矚目的成績， 并為世界各國計劃生育工作做出了典范。實(shí)行計劃生育的關(guān)鍵措施，就是要提倡晚婚、晚育和實(shí)行避孕、人流、絕育。避孕(Contrac印tion)是應(yīng)用科學(xué)手段使婦女暫時不受孕。主要控制生殖過程中的三個環(huán)節(jié)1.抑制精子與卵子產(chǎn)生；2.阻止精子與卵子結(jié)合；3.使子宮環(huán)境不利于精子獲能、生存，或者不適宜受精卵著床和發(fā)育。通過實(shí)踐證明，計劃生育工作與經(jīng)濟(jì)發(fā)展有著千絲萬屢的聯(lián)系?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，生命的基本特征是新陳代謝，受孕是婦女特有的生理代謝過程的集中表現(xiàn)。而避孕是為了防止受孕給人們的某一時期的工作和生活帶來不便的一種手段。幾百年以來，人們在受孕與避孕這兩個生理過程中不段的努力追求， 既要達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育，又要不因生育影響人們的生活質(zhì)量。隨著人們生活水平的不斷提高，生育理念也在提高，既重視受孕，也重視避孕。為了提高人們的生存質(zhì)量，做到有計劃的生育， 長期以來，人們一直在尋求一種既安全、高效又使用方便的避孕藥具。安全而有效的避孕藥物或器械，對社會人群有生育能力的婦女來說既能達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育，又不影響生活質(zhì)量和身體健康。目前，社會上通常使用的避孕手段仍然停留在安全套、金屬環(huán)、口服避孕藥、避孕膜、絕育結(jié)扎手術(shù)等。從以上避孕方式來看，現(xiàn)代避孕方式有兩大類一類是男性以避孕套為主，另一類是女性以避孕藥物為主，而這兩類避孕方式曾給多少夫妻性生活帶來不便與痛苦。男性用避孕套常因破裂而導(dǎo)致避孕失敗，女性常因避孕環(huán)粘連而引起大出血，避孕藥物的毒副作用常會影響婦女身心健康，擾亂內(nèi)分泌，而且口服避孕藥物成本很高。
當(dāng)前所使用的避孕、人流、絕育的藥物，大多是化學(xué)合成的激素類藥物，雖然效果顯著，但副作用很多。目前臨床使用的孕激素大多為睪酮衍生物，除具有孕激素活性外，具有雄激素、糖皮質(zhì)激素等其他輔助活性，導(dǎo)致不良反應(yīng)的產(chǎn)生，使用者出現(xiàn)一定的雄激素樣副作用，如痤瘡、體重增加、頭痛等。
醋酸烯諾孕酮(ST-1435，Nestorone)化學(xué)名為16-亞甲基_17a_乙酰氧基-19-失碳黃體酮(16-methylene-17a-aeetoxy-19-norprogesterone),是人工合成的孕激素類化合物，與孕酮受體的結(jié)合更具選擇性，與其他留體激素受體幾乎不結(jié)合，無雄激素、雌激素或糖皮質(zhì)激素活性，不影響脂代謝，作用更接近于天然孕酮，為新型孕激素。其強(qiáng)孕激素活性抑制濾泡發(fā)育和排卵產(chǎn)生避孕作用。
醋酸烯諾孕酮屬黃體酮類衍生物，口服吸收良好，但首過效應(yīng)很強(qiáng)，其生物利用度僅為10 %。哺乳期通過乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)的醋酸烯諾孕酮在嬰兒肝臟經(jīng)首過效應(yīng)后最終進(jìn)入血中的濃度極低，從而對嬰兒無影響，故特別適合哺乳期避孕，為哺乳期婦女避孕的首選藥物。
醋酸烯諾孕酮在血清中非蛋白結(jié)合率高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于許多天然留體激素和大多數(shù)常用的甾體避孕藥。因此，在很低的血藥濃度時就有抗排卵作用。并且生理?xiàng)l件下醋酸烯諾孕酮不與性激素結(jié)合球蛋白和皮質(zhì)激素類結(jié)合球蛋白結(jié)合，只與白蛋白結(jié)合，不間接改變內(nèi)源性留體激素的量，不影響內(nèi)源性留體激素在血漿中的分布，無雄激素樣作用，如無痤瘡、 體重增加、頭痛等雄激素樣的副作用。
體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人胎肝勻漿能迅速代謝醋酸烯諾孕酮。皮下埋植、透皮、陰道或子宮頸內(nèi)給藥后血藥濃度很快上升，并發(fā)揮明顯的生物效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)證明皮下注射有很強(qiáng)的孕激素活性，其作用比口服強(qiáng)100倍。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)也是很有效的方式，極低劑量就抗排卵作用。
醋酸烯諾孕酮(計143幻的激素活性已有很多報道。自1976年起，關(guān)于醋酸烯諾孕酮，即有小規(guī)模臨床試驗(yàn)的相關(guān)報道，但其主要是皮下埋植劑和陰道環(huán)劑型的研究。而橡膠埋植劑和陰道環(huán)使用不方便，需手術(shù)植入且用藥后還需手術(shù)取出藥物載體材料，對用藥者造成較大的不依從性。醋酸烯諾孕酮口服無效，但皮下或透皮給藥表現(xiàn)很強(qiáng)的孕激素活性，在很低的血藥濃度劑量下就抗排卵作用，達(dá)到避孕效果。開發(fā)出安全、有效、可逆、易用的經(jīng)皮給藥避孕制劑是需要的，在透皮給藥研究中發(fā)現(xiàn)，每天維持一定量的醋酸烯諾孕酮血藥濃度，即具有較好的避孕療效，是一種方便、有效、依從性高的避孕新制劑。目前，關(guān)于以醋酸烯諾孕酮經(jīng)皮給藥外用避孕制劑的研究，文獻(xiàn)還沒有相關(guān)報道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)行避孕藥物毒副作用大和避孕器械給人們帶來的不適感而提供一種安全、方便、有效、可逆、易用的經(jīng)皮給藥外用避孕制劑及其制備方法。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于該外用避孕制劑包括以下重量份數(shù)的原料醋酸烯諾孕酮 0. 005 0. 05份； 藥物運(yùn)輸載體 1 100份； 透皮吸收促進(jìn)劑 3 40份； 脂肪酸1 20份；螯合劑0. 1 10份。
本發(fā)明外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑包括以下重量份數(shù)的原料醋酸烯諾孕酮，優(yōu)選為醋酸烯諾孕酮0. 005份 0. 01份；藥物運(yùn)輸載體，優(yōu)選為水或和乙醇水混合物30份 90份，透皮吸收促進(jìn)劑3份 30份，優(yōu)選為氮酮-丙二醇-薄荷腦，氮酮-水楊酸辛酯-丙二醇；丙二醇-水楊酸辛酯-吡咯烷酮等聯(lián)合使用；脂肪酸，優(yōu)選為亞油酸或亞麻酸1份 20份；螫合劑，優(yōu)選為依地酸二鈉或檸檬酸0. 1份 5份。
所述的醋酸烯諾孕酮為人式合成的孕激素類化合物，其性狀為白色結(jié)晶性粉末， 無臭，在氯仿中極易手溶解，在丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在無水乙醇中略溶，在水或稀酸。稀堿中幾乎不溶解。在本發(fā)明中，膏類制劑中，最佳的比例是醋酸烯諾孕酮以大約 3mg/g 50mg/g存在于固體制劑中，對于液體制劑，醋酸烯諾孕酮以大約5mg/ml 30mg/ ml濃度存在于液體制劑中。
所述的藥物運(yùn)輸載體為疏水性或可與水混溶的給藥載體。
所述疏水性或可與水混溶的給藥載體包括水、醇，比如，乙醇、異丙醇、液體石蠟、 礦物油、白或黃凡士林、蜂蠟、微晶蠟、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬酯醇、苯甲醇等等，其中水、乙醇或乙醇水混合物在液體、半液體或凝膠制劑中為優(yōu)選。
所述透皮吸收促進(jìn)劑包括以下幾類醇類，如乙醇、異丙醇、正十二醇、正辛醇等； 月桂氮卓酮及其類似物，如月桂氮卓酮、Dermac SR-38、HPE-101等；多元醇，如丙二醇、甘油、聚乙二醇等；脂肪酸及其酯，如油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、NexACTSS等；萜烯類，如桉樹腦、薄荷腦、冰片、樟腦、橙花椒醇等；水楊酸酯類， 如水楊酸甲酯、水楊酸辛酯等；吡咯酮類，如2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮，二甲基吡咯烷酮；軟通透促進(jìn)劑，如SEPA系列等；表面活性劑，如月桂醇硫酸鈉、泊洛沙姆等；胺及酰胺類，如尿素、尿素衍生物、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯等；亞砜類，如二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、二甲基甲酰胺等；磷酯類，如卵磷酯、豆磷脂、膦脂酰甘油等；環(huán)糊精類；氨基酸及基酯類和揮發(fā)油，如薄荷油、按葉油、冬青油等。
在外用給藥系統(tǒng)中，影響藥物吸收的因素有分子量大小、PH值、電荷、離子、溶解度、油水分配系數(shù)、蛋白質(zhì)或酶等。
醋酸烯諾孕酮由于其分子量較大、透膜能力差，是造成其透皮給藥生物利用度較低的原因，因此增強(qiáng)醋酸烯諾孕酮在系統(tǒng)中的吸收是本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵。
在外用透皮吸收制劑中，吸收促進(jìn)劑的選擇尤為重要，可以選擇單獨(dú)或聯(lián)合使用透皮吸收促進(jìn)劑。為增加醋酸烯諾孕酮在皮膚中的穩(wěn)定吸收，運(yùn)用不同的促滲機(jī)制選擇適宜的促進(jìn)劑作為制劑的重要組成部分。
所述的透皮促進(jìn)劑可以使用單用促進(jìn)劑和聯(lián)合促進(jìn)劑，單用促進(jìn)劑包括氮酮，癸酸甘油酯(Lab)、二乙二醇單乙基醚，丙二醇，油酸，薄荷腦，尿素，桉油，水楊酸甲酯，水楊酸辛酯，吡咯烷酮，油醇等等。聯(lián)合促進(jìn)劑包括氮酮與丙二醇，薄荷腦與丙二醇，薄荷腦、油酸與丙二醇，氮酮、吡咯烷酮與油酸，薄荷腦、油酸，丙二醇與吡咯烷酮等等。其中單用促進(jìn)劑和聯(lián)合促進(jìn)劑中優(yōu)選聯(lián)合促進(jìn)劑。聯(lián)合促進(jìn)劑中優(yōu)選可以是氮酮與丙二醇和薄荷腦、水楊酸辛酯和油酸。在本發(fā)明中，制劑中的皮膚滲透促進(jìn)成分大約為到30%。
所述外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，除了包括有效劑量的醋酸烯諾孕酮外，還包括了制劑成型的基質(zhì)成分、懸浮或膠凝作用的成分、油包水型或水包油型的乳化劑、防腐劑、 保濕劑、抗氧化劑，皮膚增濕劑。
所述制劑成型的基質(zhì)成分、懸浮或膠凝作用的成分包括硬酯酸、棕櫚酸、單硬酯酸甘油酯、聚乙二醇、卡波姆、泊洛沙姆、二氧化硅、硅酸鎂鋁膠體；纖維素衍生物，比如，羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等等。
所述油包水型或水包油型的乳化劑包括聚氧乙烯脫水山梨醇油酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、月桂醇硫酸鈉、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、羊毛酯及其衍生物、油酸、亞油酸、亞麻酸、 月桂酸、棕櫚酸、硬酯酸、脫水山梨糖醇等等。
利用不飽和脂肪酸能與皮膚油脂相互影響增強(qiáng)吸收來提高醋酸烯諾孕酮在皮膚或粘膜上的吸收。
所述脂肪酸包括月桂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬酯酸等等。 脂肪酸在處方中的使用量為大約到20% ；其中優(yōu)選不飽和脂肪酸油酸或月桂酸。6
采用有機(jī)酸作為螯合劑，有機(jī)酸的酸化能力和螯合能力能使血-粘膜上皮細(xì)胞間的屏障松弛，從而增強(qiáng)吸收。
所述螯合劑包括依地酸二鈉、依地酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、甘膽酸等等。
所述防腐劑包括乙醇、山梨酸、疊氮化鈉、羥基苯甲酸酯類等等。
所述保濕劑包括甘油、丙二醇、丁二醇，山梨醇等等。
所述皮膚增濕劑包括角鯊?fù)?、石蠟、微晶蠟、乳酸鈉或鉀等等。
所述的抗氧化劑是山梨酸、山梨酸鈉、沒食子酸酯類化合物。
將上述各組份制成本發(fā)明外用避孕制劑的制備方法 1.醋酸烯諾孕酮乳膏劑型制備方法將硬酯酸、油酸、氮酮、單硬酯酸甘油酯、醋酸烯諾孕酮加熱至80°C熔化，攪拌形成均一油相，將三乙醇胺、依地酸二鈉、月桂醇硫酸鈉用適量水溶解并加熱至80°C作為水相，在攪拌下將油相加至水相中，混合形成乳膏并攪拌冷卻至50°C，另將丙二醇、薄荷腦混均加入冷卻至50°C的膏體中，加水至100g，攪拌均勻，即得。
2.醋酸烯諾孕酮軟膏劑型制備方法將白凡士林、鯨蠟醇、油酸、吐溫80、醋酸烯諾孕酮加熱至80°C熔化混均，再加入含有吡咯烷酮、依地酸二鈉的水溶液，攪拌混均形成均一的膏體，并冷卻至50°C，備用；另取液體石蠟、丙二醇、薄荷腦混均加入50°C的膏體中，加水至100g，攪拌均勻，即得。
3.醋酸烯諾孕酮液體劑型制備方法將乙醇、薄荷腦、水楊酸辛酯、丙二醇、吐溫80、醋酸烯諾孕酮混合溶解，加入吡洛烷酮、 檸檬酸水溶液，攪拌混合形成均一的溶液，再加入羥丙基纖維素，攪拌混合30分鐘或以上至形成均一的凝膠液，加水至100ml，攪拌均勻，即得。
以上所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，可以是以液體、半液體或凝膠制成的皮膚貼劑，可以是水包油或油包水的乳液、乳膏或軟膏，可以是各種類型的凝膠劑，可以是各種類型的液體外用給藥的劑型。
本發(fā)明的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，主要是通過擦或搓或噴的方式直接涂布在皮膚表皮上局部給藥，臀部、胸、腹、背.大腿、上臂內(nèi)側(cè)皮膚，優(yōu)選涂布臀部或腹部，即可得到避孕效果。
本發(fā)明外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑優(yōu)選制備成凝膠劑或乳膏劑，該劑型從月經(jīng)周期開始的第一天開始使用，一個月經(jīng)周期使用觀天后停止使用，到下一個月經(jīng)周期開始時重新使用。該藥物避免其口服無效的缺點(diǎn)，降低了口服避孕藥造成的一些不良反應(yīng)，提高生物利用度。其藥物首過效應(yīng)強(qiáng)，在哺乳期通過乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)后，經(jīng)過首過效應(yīng)后最終進(jìn)入血中的濃度極低，從而無影響，適于育齡女尤其是哺乳期婦女的避孕。其藥物制劑無雄激素樣作用，不會出現(xiàn)如痤瘡、體重增加、頭痛等副作用，具有副作用低，生物利用度高，血藥濃度穩(wěn)定，患者用藥更方便的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備工藝簡單、成本低廉、安全性高、方便、有效、易用無毒副作用，具有顯著抗生育作用，避孕效果非常明顯。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 醋酸烯諾孕酮乳膏劑型硬酯酸12g油酸IOg單硬酯酸甘油酯4g月桂醇硫酸鈉2g三乙醇胺3g丙二醇5g氮酮5g薄荷腦3g依地酸二鈉Ig醋酸烯諾孕酮800mg加水至100g。
將硬酯酸、油酸、氮酮、單硬酯酸甘油酯、醋酸烯諾孕酮加熱至80°C熔化，攪拌形成均一油相，將三乙醇胺、依地酸二鈉、月桂醇硫酸鈉用適量水溶解并加熱至80°C作為水相， 在攪拌下將油相加至水相中，混合形成乳膏并攪拌冷卻至50°C，另將丙二醇、薄荷腦混均加入冷卻至50°C的膏體中，加水至100g，攪拌均勻，即得。
實(shí)施例2 醋酸烯諾孕酮軟膏劑型白凡士林12g液體石蠟5g鯨蠟醇8g油酸15g吐溫802g丙二醇5g薄荷腦5g吡咯烷酮5g依地酸二鈉Ig醋酸烯諾孕酮Ig加水至100g。
將白凡士林、鯨蠟醇、油酸、吐溫80、醋酸烯諾孕酮加熱至80°C熔化混均，再加入含有吡咯烷酮、依地酸二鈉的水溶液，攪拌混均形成均一的膏體，并冷卻至50°C，備用 ’另取液體石蠟、丙二醇、薄荷腦混均加入50°C的膏體中，加水至100g，攪拌均勻，即得。
實(shí)施例3 醋酸烯諾孕酮液體劑型羥丙基纖維素3g乙醇55ml吐溫80Ig薄荷腦3g水楊酸辛酯5g吡洛烷酮3g丙二醇8g檸檬酸Ig醋酸烯諾孕酮800mg加水至100ml。
將乙醇、薄荷腦、水楊酸辛酯、丙二醇、吐溫80、醋酸烯諾孕酮混合溶解，加入吡洛烷酮、檸檬酸水溶液，攪拌混合形成均一的溶液，再加入羥丙基纖維素，攪拌混合30分鐘或以上至形成均一的凝膠液，加水至100ml，攪拌均勻，即得。
實(shí)施例4 醋酸烯諾孕酮凝膠劑型卡波姆3g乙醇20ml丙二醇5g甘油5g氮酮2g水楊酸辛酯6g吡咯烷酮5g依地酸二鈉Ig油酸乙酯IOml吐溫80Ig醋酸烯諾孕酮2000mg加水至100ml。
取卡波姆加入適量水溶脹完全，加三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至6. 0，得凝膠狀基質(zhì)，另稱取醋酸烯諾孕酮、乙醇、油酸乙酯、氮酮、水楊酸辛酯、吐溫80、丙二醇、甘油溶解，得到混合溶液。將混合溶液加入卡波姆凝膠中，用依地酸二鈉水溶液定量至100g，即得。
實(shí)施例5 醋酸烯諾孕酮凝膠劑型泊洛沙姆IOg乙醇20ml丙二醇5g氮酮4g水楊酸辛酯6g吡咯烷酮5g依地酸Ig二氧化硅Ig油酸IOml吐溫80Ig醋酸烯諾孕酮IOOOmg加水至100ml。
取泊洛沙姆加入少量水溶解成凝膠狀，在4°C冰箱放置，溶脹，得凝膠基質(zhì)，另稱取醋酸烯諾孕酮、乙醇、油酸、氮酮、水楊酸辛酯、吐溫80、丙二醇溶解，得到混合溶液。將混合溶液加入洛沙姆凝膠中，用依地酸水溶液定量至100g，即得。
實(shí)施例6 醋酸烯諾孕酮凝膠劑大鼠外用給藥的藥效學(xué)試驗(yàn) 動物試驗(yàn)方法與結(jié)果1.乳膏劑對大鼠血清黃體生成素水平的影響性成熟雌性大鼠經(jīng)過陰道角化細(xì)胞檢查，取陰道角化細(xì)胞陰性大鼠進(jìn)行黃體生成素水平測定，根據(jù)黃體生成素水平選取60只非排卵期大鼠，隨機(jī)分成4組，設(shè)乳膏劑低、中、高劑量組和空白對照組，每組15只。軀干四周 (腹、背、兩側(cè))去毛約3X10cm，用作涂藥區(qū)域。乳膏劑低、中、高劑量組分別按照Ig乳膏劑/200g體重(stl435劑量分別相當(dāng)于24. 5mg/kg、35mg/kg、50mg/kg)涂藥，每天一次，連續(xù)5天?？瞻讓φ战M動物涂空白乳膏劑lg/200g體重，每天一次，連續(xù)5天。末次涂藥4小時取血清，用酶標(biāo)法測定各組大鼠血清黃體生成素水平。分別用配對t檢驗(yàn)和組間比較t 檢驗(yàn)方法評價藥物對這種激素水平的影響。
結(jié)果，涂藥后乳膏劑三個劑量組大鼠的黃體生成素水平比對照組低，組建差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；涂藥后乳膏劑三個劑量組大鼠的黃體生成素水平比涂藥前低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。表明，乳膏劑具有顯著的抑制腦垂體黃體生成素釋放作用。
表1乳膏劑對大鼠血清黃體生成素水平的影響
權(quán)利要求
1.一種外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于該外用避孕制劑包括以下重量份數(shù)的原料醋酸烯諾孕酮0. 005份 0. 05份、藥物運(yùn)輸載體1份 100份、透皮吸收促進(jìn)劑3 份 40份、脂肪酸1份 20份、螯合劑0. 1份 10份。
2.外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于包括以下重量份數(shù)的原料醋酸烯諾孕酮，0. 01份 0. 03份；藥物運(yùn)輸載體，30份 90份；透皮吸收促進(jìn)劑，3份 30份；脂肪酸，1份 20份；螯合劑，0. 1份 5份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于所述的藥物運(yùn)輸載體為為疏水性或可與水混溶的給藥載體，包括水或和乙醇水混合物；所述的透皮吸收促進(jìn)劑為氮酮-丙二醇-薄荷腦，氮酮-水楊酸辛酯-丙二醇或者丙二醇-水楊酸辛酯-吡咯烷酮聯(lián)合使用；所述的脂肪酸，為亞油酸或亞麻酸；所述的螯合劑，為依地酸二鈉或檸檬酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于所述的疏水性或可與水混溶的給藥載體包括水和醇，所述的醇包括乙醇、異丙醇、液體石蠟、礦物油、凡士林、蜂蠟、微晶蠟、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬酯醇或苯甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于所述透皮吸收促進(jìn)劑包括以下幾類醇類；月桂氮卓酮及其類似物；多元醇；脂肪酸及其酯；萜烯類； 水楊酸酯類；吡咯酮類；表面活性劑；胺及酰胺類；亞砜類；磷酯類；環(huán)糊精類；氨基酸及基酯類和揮發(fā)油。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑可以使用單用促進(jìn)劑和聯(lián)合促進(jìn)劑，單用促進(jìn)劑包括氮酮，癸酸甘油酯(Lab)、二乙二醇單乙基醚，丙二醇，油酸，薄荷腦，尿素，桉油，水楊酸甲酯，水楊酸辛酯，吡咯烷酮，油醇； 聯(lián)合促進(jìn)劑包括氮酮與丙二醇，薄荷腦與丙二醇，薄荷腦、油酸與丙二醇，氮酮、吡咯烷酮與油酸，薄荷腦、油酸，丙二醇與吡咯烷酮；其中單用促進(jìn)劑和聯(lián)合促進(jìn)劑中優(yōu)選聯(lián)合促進(jìn)劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于除了包括有效劑量的醋酸烯諾孕酮外，還包括了制劑成型的基質(zhì)成分、懸浮或膠凝作用的成分、油包水型或水包油型的乳化劑、防腐劑、保濕劑、抗氧化劑，皮膚增濕劑；所述的制劑成型的基質(zhì)成分、懸浮或膠凝作用的成分包括硬酯酸、棕櫚酸、單硬酯酸甘油酯、聚乙二醇、卡波姆、泊洛沙姆、二氧化硅、硅酸鎂鋁膠體或纖維素衍生物；所述的油包水型或水包油型的乳化劑包括聚氧乙烯脫水山梨醇油酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、月桂醇硫酸鈉、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、羊毛酯及其衍生物、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂酸、棕櫚酸、硬酯酸或脫水山梨糖醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于所述的脂肪酸包括月桂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬酯酸，脂肪酸處方中的使用重量百分含量為1^-20 ^
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于所述的螯合劑包括依地酸二鈉、依地酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸或甘膽酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑，其特征在于所述的防腐劑包括乙醇、山梨酸、疊氮化鈉或羥基苯甲酸酯類；所述的保濕劑包括甘油、丙二醇、丁二醇或山梨醇；所述的抗氧化劑是山梨酸、山梨酸鈉、沒食子酸酯類化合物；所述的皮膚增濕劑包括角鯊?fù)椤⑹?、微晶蠟、乳酸鈉或乳酸鉀。
11.權(quán)利要求1所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑的制備方法其特征在于醋酸烯諾孕酮乳膏劑型制備過程如下將硬酯酸、油酸、氮酮、單硬酯酸甘油酯、醋酸烯諾孕酮加熱至 80°C熔化，攪拌形成均一油相，將三乙醇胺、依地酸二鈉、月桂醇硫酸鈉用適量水溶解并加熱至80°C作為水相，在攪拌下將油相加至水相中，混合形成乳膏并攪拌冷卻至50°C，另將丙二醇、薄荷腦混均加入冷卻至50°C的膏體中，加水至100g，攪拌均勻，即得。
12.權(quán)利要求1所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑的制備方法其特征在于醋酸烯諾孕酮軟膏劑型制備過程如下將白凡士林、鯨蠟醇、油酸、吐溫80、醋酸烯諾孕酮加熱至 80°C熔化混均，再加入含有吡咯烷酮、依地酸二鈉的水溶液，攪拌混均形成均一的膏體，并冷卻至50°C，備用；另取液體石蠟、丙二醇、薄荷腦混均加入50°C的膏體中，加水至100g，攪拌均勻，即得。
13.權(quán)利要求1所述的外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑的制備方法其特征在于醋酸烯諾孕酮液體劑型制備過程如下將乙醇、薄荷腦、水楊酸辛酯、丙二醇、吐溫80、醋酸烯諾孕酮混合溶解，加入吡洛烷酮、檸檬酸水溶液，攪拌混合形成均一的溶液，再加入羥丙基纖維素， 攪拌混合30分鐘或以上至形成均一的凝膠液，加水至100ml，攪拌均勻，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種外用醋酸烯諾孕酮避孕制劑及其制備方法，其特征在于該外用避孕制劑是由以下重量份數(shù)制成的醋酸烯諾孕酮0.005份～0.05份、藥物運(yùn)輸載體1份～100份、透皮吸收促進(jìn)劑3份～40份、脂肪酸1份～20份和螯合劑0.1份～10份；本外用避孕制劑具有較好的避孕療效，是一種方便、有效、依從性高的避孕新制劑。
文檔編號A61P15/18GK102526069SQ201110459530
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者劉布鳴, 徐朋 申請人:劉布鳴, 徐朋