專利名稱：一種達肝素鈉制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及達肝素鈉生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
達肝素鈉是低分子的鈉鹽，它主要用于血液透析中的預(yù)防凝血和深靜脈血栓的治療、不穩(wěn)定型冠狀動脈疾病治療以及預(yù)防與手術(shù)有關(guān)的血栓形成。肝素(heparin)廣泛存在于動物器官和小腸粘膜、肺等組織中的一種葡萄糖胺聚糖，具有抗凝、抗炎、抗過敏、抗病毒、抗癌、調(diào)節(jié)血脂等多種藥理活性。低分子肝素除具備普通肝素全部藥理作用外，作為抗凝藥使用，通常短期用藥，且治療指數(shù)高。美國FDA已經(jīng)批準達肝素鈉作為低位肢體置換術(shù)后的預(yù)防用藥。目前國內(nèi)生產(chǎn)低分子肝素類的產(chǎn)品降解的方法主要有亞硝酸鈉降解法、過氧化氫降解法、酶降解法等方法。但過氧化氫降解可能引入異物，質(zhì)量不容易控制；酶降解產(chǎn)品末端有不飽和基團，穩(wěn)定性差，成本高；在除雜脫色方法上，目前國內(nèi)主要有在不同PH條件下高錳酸鉀和雙氧水二次氧化法或過氧化氫氧化法。高錳酸鉀和雙氧水二次氧化法的缺點是產(chǎn)生的二氧化錳較難濾出，且二氧化錳對部分產(chǎn)品有吸附作用，使產(chǎn)品回收率降低；在產(chǎn)品純化技術(shù)上，國內(nèi)主要有凝膠層析、超濾等方法，盡管凝膠層析得到的產(chǎn)品質(zhì)量較高，但難于規(guī)?；a(chǎn)，且成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種達肝素鈉生產(chǎn)工藝，以及以此工藝而制備出的達肝素及其質(zhì)量標準，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明達肝素鈉生產(chǎn)工藝包括下列步驟
①、制備肝素鈉溶液
在肝素鈉中加入5 8質(zhì)量倍的純化水后，在常溫下攪拌4 6小時后溶解；
②、制備肝素降解液
用鹽酸調(diào)節(jié)步驟①得到的肝素鈉溶液的PH值2 3后，加入重量為肝素鈉1. 5% 2. 5%的亞硝酸鈉，然后在10 30°C下攪拌反應(yīng)2 5h，再靜置20 24h后得到肝素降解液；
③、制備還原液
用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)上述肝素降解液的pH值9 11后，加入0. 6% 1. 0%倍肝素鈉重量的的硼氫化鈉還原10 16h，然后再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到6. 5 7. 0，得到還原液；
④、制備還原沉淀物
在上述還原液中加入2 4體積倍量的乙醇，充分攪拌后收集得到還原沉淀物；
⑤、制備達肝素鈉粗品
在收集的還原沉淀物中加入純凈水?dāng)嚢枞芙夂?，加?. 2% 1. 0%體積倍量的雙氧水在25 35°C下氧化10 Mh，然后再加入2 4體積倍量的乙醇，充分攪拌后收集沉淀物得到達肝素鈉粗品；
⑥、制備達肝素鈉精品
將上述收集的達肝素鈉粗品沉淀加入純化水溶解成1% 2% (w/w)的溶液，分別用分子量截留值為3000和8000的超濾膜進行超濾，再經(jīng)除菌過濾后得到達肝素鈉精品溶液；
⑦、凍干
將上述步驟制得的達肝素鈉溶液在-25 -35°C下凍干，即得到達肝素鈉成品。
本發(fā)明產(chǎn)品與國產(chǎn)和進口標準有關(guān)比較數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1. 一種達肝素鈉制備エ藝，其特征在于它包括以下步驟①、制備肝素鈉溶液在肝素鈉中加入5 8質(zhì)量倍的純化水后，在常溫下攪拌4 6小時后溶解；②、制備肝素降解液用鹽酸調(diào)節(jié)步驟①得到的肝素鈉溶液的PH值2 3后，加入重量為肝素鈉1. 5% 2. 5% 的亞硝酸鈉，然后在10 30°C下攪拌反應(yīng)2 5h，再靜置20 24h后得到肝素降解液；③、制備還原液用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)上述肝素降解液的pH值9 11后，加入0. 6% 1. 0%倍肝素鈉重量的的硼氫化鈉還原10 16h，然后再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到6. 5 \7. 0，得到還原液；④、制備還原沉淀物在上述還原液中加入2 4體積倍量的乙醇，充分攪拌后收集得到還原沉淀物；⑤、制備達肝素鈉粗品在收集的還原沉淀物中加入純凈水?dāng)嚢枞芙夂螅尤?. 2% 1. 0%體積倍量的雙氧水在25 35°C下氧化10 Mh，然后再加入2 4體積倍量的乙醇，充分攪拌后收集沉淀物得到達肝素鈉粗品；⑥、制備達肝素鈉精品將上述收集的達肝素鈉粗品沉淀加入純化水溶解成1% 2% (w/w)的溶液，分別用分子量截留值為3000和8000的超濾膜進行超濾，再經(jīng)除菌過濾后得到達肝素鈉精品溶液；⑦、凍干將上述步驟制得的達肝素鈉溶液在-25 -35°C下凍干，即得到達肝素鈉成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種達肝素鈉制備工藝，包括制備肝素鈉溶液、制備肝素降解液、制備還原液、制備粗品、精制、凍干等步驟。所得產(chǎn)品重均分子量為5500～6500，峰位分子量為3500～6000，分子量小于3000的組分不大于13%，分子量大于8000的組分不大于15%，抗Xa活性≥130IU/mg。原料來源豐富、產(chǎn)率高、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、純度高、成本低、工藝簡單、操作方便，無三廢排放。產(chǎn)品達肝素鈉具有抗凝血、抗血栓、抗腫瘤、抗炎、抗過敏等作用和調(diào)節(jié)血脂的功效，療效顯著，可用于預(yù)防普通外科、矯形外科、神經(jīng)外科的術(shù)前和術(shù)后的血栓形成，可有效防止缺血性中風(fēng)患者的靜脈血栓栓塞癥，可大大降低患中風(fēng)風(fēng)險，可有效防止血液體外循環(huán)引起的凝固，能有效防止不穩(wěn)定性冠心病，使用范圍廣泛。
文檔編號A61P7/02GK102558393SQ20111045798
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者姬勝利, 李文茂, 高樹華 申請人:河北常山生化藥業(yè)股份有限公司