專利名稱：3-巰基丙酰胺類化合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及3-巰基丙酰胺類化合物的用途。
背景技術(shù)：
在被稱為抗生素“黃金時(shí)代”的20世紀(jì)五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬(wàn)，這一數(shù)字到1999年上升到了 2000萬(wàn)。病死率升高的主要原因是耐藥菌帶來(lái)的用藥困難。目前，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題已經(jīng)非常嚴(yán)重。在發(fā)達(dá)國(guó)家，有5% 10%的住院病人發(fā)生過(guò)一次或更多的感染。美國(guó)每年發(fā)生醫(yī)院感染的患者約為200萬(wàn)，死亡90000人，經(jīng)濟(jì)損失達(dá)45億 57億美元。在發(fā)展中國(guó)家，發(fā)生醫(yī)院感染的危險(xiǎn)要高出發(fā)達(dá)國(guó)家2倍 20倍。我國(guó)醫(yī)院感染發(fā)生率為6%左右，但漏報(bào)率很高，可達(dá)50%以上，致死率尚不清楚。主要感染部位依次為下呼吸道、泌尿道及手術(shù)切口感染等。2010年8月，著名醫(yī)學(xué)雜志《(柳葉刀)》報(bào)道了一例對(duì)所有β -內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥、對(duì)環(huán)丙 沙星也不敏感、僅對(duì)粘菌素敏感的病例，深入研究發(fā)現(xiàn)其攜帶肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)編碼的一種新型金屬β _內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)(印度新德里)將這種酶命名為新德里金屬內(nèi)酰胺酶(NDM-1，New Delhimetallo-β -lactamase-1)。根據(jù)上述研究結(jié)果，英國(guó)、印度等國(guó)研究人員在印度、巴基斯坦、英國(guó)等開展了較大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌占所檢測(cè)細(xì)菌的1.2% -13%，主要菌種為大腸埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它細(xì)菌還有陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、變形桿菌(Proteus species)、弗勞地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、產(chǎn)酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普羅威登菌(Providencia Ewing)等；這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。不到一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，在美國(guó)、加拿大、日本、韓國(guó)、澳大利亞、比利時(shí)以及我國(guó)大陸、香港、臺(tái)灣地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報(bào)道。由于產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的蔓延十分迅速，有關(guān)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染治療的臨床和基礎(chǔ)研究還較少。目前已經(jīng)闡明NDM-1屬于B類β-內(nèi)酰胺酶超家族中的一員，在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱為金屬內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細(xì)菌對(duì)這些藥物廣泛耐藥。與之前發(fā)現(xiàn)的其他B類β_內(nèi)酰胺酶相t匕，NDM-1具有能夠水解幾乎所有的β -內(nèi)酰胺類抗生素，且耐受大多數(shù)β -內(nèi)酰胺酶抑制劑等特點(diǎn)。NDM-1的存在是導(dǎo)致NDM-1超級(jí)細(xì)菌幾乎對(duì)所有β -內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥的分子基礎(chǔ)，同時(shí)由于細(xì)菌具有其它耐藥機(jī)制，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，目前只對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。NDM-1能輕易地從一種細(xì)菌跳到另一種上面，科學(xué)家憂慮NDM-1跟危險(xiǎn)性病毒接合，變成無(wú)法醫(yī)治的人傳人病毒，并且NDM-1是導(dǎo)致細(xì)菌多重抗藥性的基礎(chǔ)原因，一旦在全球散播，抗生素作廢的時(shí)期將拉開序幕，因此開發(fā)用于抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌的活性的藥物迫在眉睫。其中，3-巰基-2-甲基-卜嗎啉丙酰胺，3-巰基-2-甲基-N-苯基丙酰胺，N-丁基-3-巰基-2-甲基丙酰胺購(gòu)買于天津尚德藥緣科技有限公司。

發(fā)明內(nèi)容
為了有效抑制NDM-1的活性，本發(fā)明提供了 3-巰基丙酰胺類化合物，用于很好地抑制NDM-1的活性，可被開發(fā)成抑制NDM-1活性、提高抗生素療效、治療耐藥細(xì)菌感染的藥物。本發(fā)明提供了具有下列通式(I)的3-巰基丙酰胺類化合物的用途，具體而言，提供了其在制備抑制多藥耐藥細(xì)菌活性的藥物中的用途，尤其是在制備抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)
菌活性的藥物中的用途:
權(quán)利要求
1.具有下列通式(I)的3-巰基丙酰胺類化合物通過(guò)抑制NDM-1活性從而抑制多藥耐藥細(xì)菌活性的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述R2是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述R1是
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述3-巰基丙酰胺類化合物中的R1選自
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述多藥耐藥細(xì)菌對(duì)于β_內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物具有耐藥性。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述多藥耐藥細(xì)菌是產(chǎn)新德里金屬β_內(nèi)酰胺酶(NDM-1)耐藥細(xì)菌。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物包含所述3-巰基異丁酸衍生物類化合物和一種或多種β_內(nèi)酰胺類抗生素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述β-內(nèi)酰胺類抗生素選自青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β_內(nèi)酰胺類或碳青霉烯類抗生素中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有下列通式(I)的3-巰基丙酰胺類化合物通過(guò)抑制NDM-1活性從而抑制多藥耐藥細(xì)菌活性的藥物中的用途，其中，R1選自且R2選自C1-C4烷基。
文檔編號(hào)A61K31/16GK103156856SQ20111043034
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者饒子和, 楊誠(chéng), 陳悅, 白翠改, 徐寅通, 李寧寧, 夏強(qiáng) 申請(qǐng)人:天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院