專利名稱：用于治療貓全身性疾病的血管緊張素ii受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及預(yù)防或治療貓全身性疾病(systemic diseases) 0具體而言，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療貓全身性疾病的方法，其中該方法包括向有此治療需要的貓給藥治療有效量的血管緊張素II受體I(AT-I)拮抗劑(沙坦， sartan)0
發(fā)明背景
在老年貓中腎臟疾病發(fā)病率較高，而認(rèn)為慢性腎衰竭是最重要的腎臟疾病之一。 據(jù)報(bào)導(dǎo)，在貓中慢性腎病(CKD)的發(fā)病率高達(dá)20%，其中53%的貓是7歲以上(Lefebre， Toutain 2004，J Vet. Pharm. Therap. 27,265-281 ；Wolf AM North. Am. Vet.Congress 2006)。具有輕度至中度氮質(zhì)血癥及腎外臨床體征(IRIS 2 & 3期)的貓的存活時間為1 至3年。認(rèn)為早期管理與治療可成功地影響CKD的預(yù)后(Wolf AM North Am. Vet Congress 2006)。
無論其根本原因如何，慢性腎衰竭(CRF)至少在其末期的特征在于腎臟的不可逆結(jié)構(gòu)病變。因此，最初位于一部分腎單位(例如，腎小球、腎小管周毛細(xì)血管、腎小管或間質(zhì)組織)上的進(jìn)行性不可逆病變由于其功能相互依賴性而最終導(dǎo)致最初未受影響的其余部分的腎單位發(fā)展病變。新的腎單位不能形成以代替疾病不可逆損傷的其他腎單位。在患有原發(fā)性腎氮質(zhì)血癥的貓的活體組織檢測研究中，在70%樣本中觀察到有腎小管間質(zhì)性腎炎，15%中有腎小球性腎病，11%有淋巴瘤，且2%中有淀粉樣變?？赏ㄟ^腎功能降低或腎損傷的存在來鑒別 CRF(Polzin，Osborne, Ross 2005 于Ettinger SJ, Feldman CE(eds) Textbook of Veterinary Internal Medicine,第 6 版,第 2 卷，第 260 章，1756-1785)。
血管緊張素II在病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用，其尤其作為增加人類血壓的最有效藥物。已知血管緊張素II除了其增加血壓的作用外，其也具有生長促進(jìn)作用，該作用可引起左心室肥大、血管增厚(vascular thickening)、動脈粥樣硬化、腎衰竭及中風(fēng)。在小型動物中，通過任一 ACE抑制劑抑制血管緊張素II的作用已經(jīng)通過其同時降低血壓并控制蛋白尿的能力而顯示出腎臟保護(hù)作用。
當(dāng)前治療的目的在于通過維持腎小球灌注改善腎臟功能、尤其是腎小球功能而延緩貓疾病的發(fā)展。此包括限制飲食蛋白、改變飲食中脂質(zhì)攝取、限制磷酸鹽并用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑治療(P. J. BarbeH2004) The Kidney, in =Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM(eds)Feline Medicine and Therapeutics,第三版，Blackwell Publishing, Oxford, UK)。
ACE抑制劑(尤其是依那普利、貝那普利、咪達(dá)普利及雷米普利)最初是在小型動物藥物中開發(fā)以控制慢性心力衰竭(CHF)。根據(jù)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在慢性心力衰竭進(jìn)展及在腎臟損傷進(jìn)展中的病理生理學(xué)作用，這些藥物已顯示出可在小型動物(包括貓)中用于治療慢性腎病(CKD)以延緩疾病的進(jìn)展并降低發(fā)病率及痛苦。關(guān)于這方面的有力證據(jù)為最近在歐洲有可能批準(zhǔn)貝那普利用于治療貓科動物CRF(Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 27，265-281)。然而，ACE 抑制劑的腎臟保護(hù)功能似乎是由于對蛋白尿的影響而不是因血壓降低引起的。因?yàn)槔酌灼绽麑τ谘獕旱挠绊懪c安慰劑相當(dāng)而降低蛋白尿，所以其顯示這種現(xiàn)象(Remuzzi等人，2006 J Clin Invest 116， (2)288-296)。
從臨床觀點(diǎn)來看，ACE抑制劑并不是阻斷RAAS的優(yōu)選靶標(biāo)，這是由于其缺乏對血管緊張素I以及“血管緊張素逃逸(angiotensin escape) ”現(xiàn)象的特異性；其中替代酶途徑如組織蛋白酶、胰蛋白酶或心臟胃促胰酶也可轉(zhuǎn)化血管緊張素I。此外，在用ACE抑制劑長期治療期間，由于受刺激的腎素分泌使得ACE活性上調(diào)且血管緊張素I水平升高(Burnier & Brunner 2000 The Lancet,355 637-64 。
發(fā)明概述
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種治療或預(yù)防貓的慢性腎病的新的治療方法。
本發(fā)明的另一更普遍的方面在于提供一種治療或預(yù)防貓全身性疾病的新的治療方法；優(yōu)選對抗與血管緊張素II有關(guān)的或與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAQ相關(guān)的全身性疾病。


圖1 血管緊張素II受體1拮抗劑抑制血壓升高的作用。
發(fā)明詳述
在本發(fā)明的實(shí)施方案前，應(yīng)注意，除非上下文中另有明確規(guī)定，否則本文及所附權(quán)利要求書中所用單數(shù)形式“一(a，an)”及“該(the)”包括復(fù)數(shù)所指物。因此，舉例而言，提及“一種制備物”時包括多個這種制備，提及“載體”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的一種或多種載體及其等效物，等等。除非另有說明，否則本文所用全部技術(shù)及科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解意義相同的意義。除非另有說明或本領(lǐng)域技術(shù)人員另外所知，否則所有給定范圍及數(shù)值可在1至5%范圍內(nèi)變化，所以，說明書中省略了術(shù)語 “約”。盡管任何類似或等同于本文所術(shù)的方法及材料的都可用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試中， 但目前所述的是優(yōu)選的方法、裝置及材料。所有本文提及的公開出版物均引入本文作為參考以描述并公開可與本發(fā)明一起使用的公開出版物中所報(bào)導(dǎo)的物質(zhì)、賦形劑、載體及方法。 不能限制本發(fā)明而認(rèn)為本發(fā)明無權(quán)先于現(xiàn)有技術(shù)的這種公開內(nèi)容。
通過說明書及權(quán)利要求中所表征的實(shí)施方案實(shí)現(xiàn)了上述技術(shù)問題的解決。
迄今為止，在貓中使用血管緊張素II受體1拮抗劑(沙坦)用于任何適應(yīng)癥尚未描述。血管緊張素II受體1的阻斷是一種治療概念，其不同于由ACE抑制劑所知的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的阻斷。受體阻斷在RAAS系統(tǒng)的生理級聯(lián)中更具特異性且更完全并進(jìn)一步處于其下游。本發(fā)明就是基于以下多種意想不到的發(fā)現(xiàn)
驚奇地發(fā)現(xiàn)貓對藥效學(xué)上有效劑量的沙坦具有耐受性。在沒有糖尿病而患有蛋白尿腎病的人類高血壓患者的開放性研究中比較低劑量(80mg，每日一次)及高劑量(80mg，每日兩次)替米沙坦(telmisartan)對腎臟預(yù)后的影響。該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了通過每日160mg的高劑量可達(dá)到更有效的RAAS抑制的概念。
該劑量對應(yīng)于約觀00士MOOng/ml (Cmax士SD)的血漿水平，該量高于動物(如狗和大鼠)的毒性研究中的無效劑量(Investigator broschure 1994，資料歸檔)。因此，預(yù)期每日約2至;3mg/kg體重的所得劑量在貓中是有毒的。試驗(yàn)性毒性研究現(xiàn)已令人驚奇地顯示出該劑量(高達(dá)^rig/kg)在貓中耐受性良好。
此外，發(fā)現(xiàn)沙坦在貓中也有效阻斷血管緊張素II受體1。由于與人類相比其在貓中的絕對生物利用度極低且在貓中的平均滯留時間及血漿半衰期都相當(dāng)短，所以此發(fā)現(xiàn)更加出人意料。經(jīng)計(jì)算口服生物利用度與人類相比較為33.6%。平均tmax 口服為0. 44小時且 Cmax 口服為138. lng/ml。平均t1/2 口服為2. 17小時。經(jīng)計(jì)算平均AUC — 口服為150(ngXh/ ml)，且平均V/f 口服為20. 4升/kg。經(jīng)計(jì)算平均AUC— 靜脈內(nèi)為385(ngXh/ml)。靜脈內(nèi)平均t1/2為2. 25小時且平均V/f 口服為8. 8升/kg。根據(jù)這新產(chǎn)生的信息可推斷，沙坦 (優(yōu)選為替米沙坦)可用于治療貓全身性疾病，優(yōu)選治療慢性腎病(例如包括慢性腎功能不全的慢性腎衰竭)。
表1:縮寫
縮寫藥代動力學(xué)參數(shù)AUC血漿濃度-時間曲線下面積Cmax測量的血漿濃度的最大值V/f分布體積(V)，而f為絕對生物利用度MRT平均滯留時間tl/2清除半衰期(terminal half-live)tmax達(dá)到Cmax所用時間
因此，根據(jù)一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療貓全身性疾病的方法，其中該方法包括向有此治療需要的貓給藥治療有效量的血管緊張素II受體I(AT-I)拮抗劑 (沙坦)。
本文所用術(shù)語“全身性疾病”是指(但不限于)心血管疾病，例如擴(kuò)張型心肌病 (DCM)、二尖瓣關(guān)閉不全(Ml)、肥厚型心肌病(HCM)；及其他后天性或先天性心臟病(例如， 心肺疾病)，系統(tǒng)性高血壓例如與腎病相關(guān)的高血壓，慢性腎衰竭及其他血管疾病或代謝性疾病(例如糖尿病)。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及一種通過向貓給藥治療有效量的所述血管緊張素II受體1 (AT-I)拮抗劑(沙坦)而預(yù)防或治療貓全身性疾病的方法，其中所述全身性疾病選自心血管疾病，例如擴(kuò)張型心肌病(DCM)、二尖瓣關(guān)閉不全 (MI)、肥厚型心肌病(HCM)、及其他后天性或先天性心臟病，系統(tǒng)性高血壓例如與腎病有關(guān)的高血壓，慢性腎衰竭及其他血管疾病，代謝性疾病(例如糖尿病)。
在人類中，已知血管緊張素II受體I(AT-I)拮抗劑(沙坦)可顯著降低糖尿病5及非糖尿病患者的蛋白尿，甚至患有輕度至中度慢性腎衰竭(CRF)患者的蛋白尿。此外， 有公開的證據(jù)證明ATl受體拮抗劑有效用于治療II型糖尿病性腎病(Cupisti A等人， 2003，Biomed Pharmacother ；57 (3-4) 169-172 ;Rysava 等人，2005，Press Monit ； (10(4) 207-213 ；WO 92/10182)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，在貓中腎小管間質(zhì)性腎炎是所發(fā)現(xiàn)的CRF首要致病因素 (> 70% )，而與貓相比，人類及狗中腎小球性腎病更為突出。腎小球損傷在狗及人類中更常見，且因此由腎小球選擇通透性的損失引起的中度至明顯蛋白尿的臨床結(jié)果在狗及人類中更為普遍。如在貓中所見的腎小管間質(zhì)性腎炎顯示較低的蛋白尿。蛋白尿被視作患有自發(fā)性腎病的人類及狗中疾病進(jìn)展的重要預(yù)報(bào)因子，且蛋白尿的降低與臨床試驗(yàn)中預(yù)后的改善相關(guān)，該臨床試驗(yàn)用以顯示在患有腎病的人類中ACE或ARBs阻斷RAAS的腎臟保護(hù)作用 (Karalliede & Viberti,J Human Hypertension 2006)。由于在貓中因源于腎小管間質(zhì)性腎炎的CRF引起蛋白尿較少這一事實(shí)，所以認(rèn)為在此物種中蛋白尿的降低在延緩CRF進(jìn)展中作為腎臟保護(hù)作用不太重要。然而，在臨床領(lǐng)域試驗(yàn)中，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了蛋白尿(以UPC測定) 與患有CRF的貓的存活率之間的獨(dú)立性與顯著相關(guān)性。令人驚奇地是，即使在僅有少量蛋白尿(根據(jù)IRIS，UPC < 0. 25)的氮質(zhì)血癥的貓中，這種相關(guān)性也是明顯的(Syme，Elliot 2006，J Vet Intern Med,20，528—535)。
因此，根據(jù)一個優(yōu)選實(shí)施方案，所述全身性疾病為慢性腎病，優(yōu)選為慢性腎衰竭， 例如，如表2中所定義的II至IV期。
諸如慢性腎衰竭的腎功能降低的診斷是基于排除腎前性及腎后性因素以及標(biāo)準(zhǔn)血壓指標(biāo)(例如血漿或血清中的尿素及肌酸酐)。這些參數(shù)的異常濃度稱為氮質(zhì)血癥。腎功能降低的標(biāo)準(zhǔn)尿指標(biāo)包括尿比重、蛋白尿及其他指標(biāo)(Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005 :Chronic Kidney Disease, In :Ettinger SJ,Feldman EC (ed. ) Textbook of Veterinary Internal Medicine 第 6 版,W. B. Saunders Company,Philadelphia,USA)。國際腎臟研究組織(The international renal interest society, IRIS)已提出一種基于氮質(zhì)血癥來定義 CRF 患者的分期系統(tǒng)(Polzin DJ, 2006 treating feline kidney disease an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference) 0用于分期的主要類別為血漿肌酸酐[mg/dl]，其由與各期無關(guān)的兩個子類別尿蛋白肌酸酐的比率(UPC)以及血壓[mmHg]來完成。使用該應(yīng)用體系，可沿著進(jìn)行性腎病的連續(xù)體將貓科動物患者分期。
表2.貓科慢性腎病的各期
權(quán)利要求
1.血管緊張素II受體1拮抗劑在制備用于治療貓全身性疾病的藥物組合物中的用途， 其中該藥物組合物包含治療有效量的所述血管緊張素II受體1拮抗劑，所述全身性疾病選自心血管疾病如擴(kuò)張型心肌病(DCM)、二尖瓣關(guān)閉不全(Ml)、肥厚型心肌病(HCM)及其他后天性或先天性心臟病，系統(tǒng)性高血壓如與腎病相關(guān)的高血壓，血管疾病以及代謝性疾病如糖尿病。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中所述血管緊張素II受體1拮抗劑選自坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦及其可藥用鹽。
3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的用途，其中所述血管緊張素II受體1拮抗劑為替米沙坦或其可藥用鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的用途，其中所述血管緊張素II受體1拮抗劑的治療有效量為0. 01至5. Omg/kg體重。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用途，其中該藥物組合物是以每千克體重0.01至Img 血管緊張素II受體1拮抗劑的劑量通過腸胃外途徑或以每千克體重0. 03至5. Omg血管緊張素II受體1拮抗劑的劑量經(jīng)口服、直腸、經(jīng)鼻或吸入途徑給藥至有此需要的對象。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的用途，其中該藥物組合物是以產(chǎn)生至少0.025mg/kg體重的血管緊張素II受體1拮抗劑的累積靜脈內(nèi)劑量的治療有效量給藥至有此需要的對象。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的用途，其中該包含治療有效量的血管緊張素II受體1 拮抗劑的藥物組合物是與至少一種其他藥物一起給藥至有此治療需要的貓。
8.如權(quán)利要求7的用途，其中所述其他藥物選自Ca-通道阻滯劑、β-阻滯劑、強(qiáng)心性-Ca-增敏劑、選擇性If-電流抑制劑、ACE抑制劑；減肥藥。
9.如權(quán)利要求8的用途，其中所述Ca-通道阻滯劑為氨氯地平。
10.如權(quán)利要求8的用途，其中所述阻滯劑為阿替洛爾或卡維地洛。
11.如權(quán)利要求8的用途，其中所述強(qiáng)心性-Ca-增敏劑為匹莫苯或左西孟旦。
12.如權(quán)利要求8的用途，其中所述選擇性If-電流抑制劑為西洛雷定或伊伐布雷定。
13.如權(quán)利要求8的用途，其中所述ACE抑制劑選自雷米普利、貝那普利和依那普利。
14.如權(quán)利要求8的用途，其中所述減肥藥選自安非他命衍生物、西布曲明、奧利司他和利莫那班。
15.如權(quán)利要求3的用途，其中所述治療有效量的替米沙坦為0.01至5. Omg/kg體重。
16.如權(quán)利要求3的用途，其中該藥物組合物是以每千克體重0.01至Img替米沙坦的劑量通過腸胃外途徑或以每千克體重0. 03至5. Omg替米沙坦的劑量經(jīng)口服、直腸、經(jīng)鼻或吸入途徑給藥至有此需要的對象。
17.如權(quán)利要求3的用途，其中該藥物組合物是以產(chǎn)生至少0.025mg/kg體重的替米沙坦的累積靜脈內(nèi)劑量的治療有效量給藥至有此需要的對象。
全文摘要
本發(fā)明涉及血管緊張素II受體1拮抗劑在制備用于治療貓全身性疾病的藥物組合物中的用途，其中該藥物組合物包含治療有效量的所述血管緊張素II受體1拮抗劑，所述全身性疾病選自心血管疾病如擴(kuò)張型心肌病、二尖瓣關(guān)閉不全、肥厚型心肌病及其他后天性或先天性心臟病，系統(tǒng)性高血壓如與腎病相關(guān)的高血壓，血管疾病以及代謝性疾病如糖尿病。
文檔編號A61K45/06GK102512678SQ20111041886
公開日2012年6月27日 申請日期2007年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月6日
發(fā)明者烏爾里克·森特, 英戈·蘭格, 馬庫斯·斯塔克 申請人:貝林格爾.英格海姆維特梅迪卡有限公司