專利名稱：對(duì)sars冠狀病毒主蛋白酶具有抑制作用的靛紅-5-酰胺類抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類對(duì)SARS冠狀病毒主蛋白酶具有抑制作用的靛紅-5-酰胺類抑制齊U，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
傳染性非典型肺炎是一種傳染性強(qiáng)的呼吸系統(tǒng)疾病，世界衛(wèi)生組織將其稱為嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndromes),簡稱 SARS。SARS 主要通過近距離空氣飛沫和密切接觸等傳染，臨床主要表現(xiàn)為肺炎，在家庭和醫(yī)院有顯著的聚集現(xiàn)象。2003年，非典型肺炎席卷了全世界的32個(gè)國家，引起人們的極大恐慌，而這場風(fēng)暴的始作俑者便是SARS冠狀病毒。目前對(duì)人類和動(dòng)物都還沒有經(jīng)過臨床證明治療有特效的藥物。在2003年SARS暴發(fā)期間，臨床上只是使用經(jīng)驗(yàn)性治療、支持療法和控制并發(fā)癥的治療方法。其中抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素、抗生素和免疫調(diào)節(jié)劑等大量應(yīng)用于臨床，雖在一定的階段起到了重要的作用，但這幾種藥物本身都具有自身的缺陷，也給SARS病人的各項(xiàng)體征研究以及該病的正常發(fā)病歷程的觀測帶來了一定的干擾?？傮w而言，目前無專一性的針對(duì)SARS病人的藥物通過臨床實(shí)驗(yàn)。雖然SARS在世界范圍內(nèi)已經(jīng)得到了有效的控制，但人類無法保證SARS風(fēng)暴不會(huì)卷土重來，為了減少生命和財(cái)產(chǎn)的損失，針對(duì)現(xiàn)有的研究成果研制高效的抗SARS藥物具有重大的意義。饒子和院士實(shí)驗(yàn)室于2003年成功解析出了 SARS冠狀病毒主蛋白酶(SARS CoVM ，又稱為SARS 3CL)在不同pH值與單一抑制劑(hexap印tidyl CMK)的共晶結(jié)構(gòu)，該酶是以Cys-His為活性位點(diǎn)的廣義絲氨酸蛋白酶，其通過水解復(fù)制酶多聚蛋白釋放復(fù)制酶PPla和PPlab，來調(diào)控病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，這為研制專一有效的抗SARS病毒藥物提供了更大的可能。Li Rung Chen等合成了一系列的青定紅衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.15 (2005),3058-3062)，其中有兩個(gè)衍生物對(duì)SARS 3CL的IC5tl分別達(dá)到了 0.98 y M和0.95 y M，這兩個(gè)衍生物的結(jié)構(gòu)如下:
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的靛紅-5-酰胺類化合物，結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于: R1選自C^6烷基，苯基-甲基，萘基-甲基；所述烷基、苯基、萘基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)所取代:齒素、Cj_4燒基； R2選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，上述基團(tuán)通過環(huán)上的N與5位酰基相連，且任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)取代通素、Cm烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、苯基、苯基-Cy烷基；或者R2是被苯基取代的氨基，該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式(I)化合物，其特征在于: R1選自:
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)化合物，其特征在于: 選自甲基、芐基、2-萘基甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的式⑴化合物，其特征在于=R2選自嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物，所述化合物為: 1-甲基-5-(4-嗎啉甲酰基)靛紅， 1-芐基-5-(1-吡咯烷甲酰基)靛紅，1-(2-萘甲基)-5-(1-吡咯烷甲酰基)靛紅， 1-(2-萘甲基)-5-(1-哌啶甲?；?靛紅， 1-(2-萘甲基)-5-[(4-甲基-1-哌啶基)甲?；鵠靛紅。
7.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的式(I)化合物，以及藥用輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備用于治療SARS的藥物組合物中的用途
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述藥物組合物是SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑。 ·
全文摘要
本發(fā)明提供式(1)所示的靛紅-5-酰胺類化合物，所述化合物具有SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制活性，可以用作SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑，在SARS治療中發(fā)揮作用，式(1)化合物結(jié)構(gòu)式如下。
文檔編號(hào)A61K31/404GK103159665SQ201110411350
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者饒子和, 楊誠, 婁智勇, 孫元培, 劉慧娟, 劉偉, 孫波, 朱賀敏, 陳衛(wèi)強(qiáng) 申請(qǐng)人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院