專利名稱：一類長(zhǎng)鏈脂肪酸衍生物或含其的植物提取物在抑制芳香化酶活性中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類長(zhǎng)鏈脂肪酸衍生物或其植物提取物的新應(yīng)用。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是老年男性常見的生理病變，當(dāng)病變引起排尿梗阻等一系列癥狀時(shí)稱為前列腺增生癥。國(guó)外1075例尸檢報(bào)告表明在25 30歲時(shí)，10%的男性可在顯微鏡下見到早期的前列腺增生病變；隨著年齡的增長(zhǎng)，經(jīng)組織學(xué)診斷的前列腺增生的發(fā)生率也相應(yīng)增加；至51 60歲，其發(fā)病率增加為75 % ； 至85歲時(shí)，約有90%的男性有組織學(xué)上的前列腺增生病變。由上可見，隨著我國(guó)人口老齡化的加速，由老齡引起的前列腺增生的發(fā)病率不斷上升，良性前列腺增生癥也越來越成為我國(guó)亟待解決的重要問題。良性前列腺增生的發(fā)病率很高，但其發(fā)病機(jī)理迄今尚未完全闡明。前列腺增生可能是一組多病因的疾病，其發(fā)病機(jī)制也是錯(cuò)綜復(fù)雜的。BPH藥物治療的方向就是針對(duì)其各種可能的發(fā)病機(jī)制和存在因素，根據(jù)這些理論和文獻(xiàn)報(bào)道，我們總結(jié)出多個(gè)成熟的和新的抗BPH藥物的作用靶點(diǎn)，包括α 1-腎上腺素受體、5 α -還原酶、芳香化酶、 磷酸二酯酶_5、糖酵解酶和環(huán)氧合酶-2等。目前，臨床上用于治療前列腺增生的藥物主要有α 1-腎上腺受體拮抗劑、 5 α -還原酶抑制劑、天然產(chǎn)物制劑等。由于前列腺增生發(fā)病原因錯(cuò)綜復(fù)雜而且需要長(zhǎng)期服藥，只針對(duì)某一特定靶點(diǎn)的α 1-受體阻斷劑、5 α-還原酶抑制劑等合成藥物在長(zhǎng)期服用中出現(xiàn)了一定的副作用，如低血壓，陽痿、性功能障礙、頭痛等，且治療效果不夠理想，從而限制這些藥物在前列腺增生治療中的應(yīng)用。天然產(chǎn)物制劑具有整體性、多靶點(diǎn)和多成分協(xié)同作用的特點(diǎn)，特別是花粉制劑不影響體內(nèi)激素分泌平衡，毒副作用小，適用于長(zhǎng)期服用的特點(diǎn)，越來越受到患者的歡迎。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明，雌激素在前列腺增生的發(fā)生、發(fā)展過程中均扮演著非常重要的角色。隨著年齡的增加，男性體內(nèi)的雌激素較穩(wěn)定或稍有增加，與青年男性相比，老年男性血漿及前列腺組織內(nèi)的雌/雄激素比例升高。而這種性激素平衡的改變可能誘導(dǎo)前列腺基質(zhì)活性從而引ΒΡΗ。有研究顯示，前列腺基質(zhì)增生中結(jié)合狀態(tài)的雌性激素能夠激活細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在細(xì)胞周圍形成一層致密的纖維結(jié)締組織，進(jìn)而參與前列腺增生的發(fā)生發(fā)展。在最初的間質(zhì)增生中，雌性激素的作用是主要的；在前列腺增生的過程中，雌雄性激素具有協(xié)同作用，因而有人稱雌性激素是前列腺基質(zhì)生長(zhǎng)的刺激劑。鑒于雌激素在BPH中的重要作用，可使用抑制雌激素合成的方法，如使用芳香化酶抑制劑治療前列腺增生。男性體內(nèi)的雌激素主要是由雄激素前體轉(zhuǎn)化而來，芳香化酶Ρ450是這一轉(zhuǎn)變過程的關(guān)鍵酶和限速酶。它是以NADPH為輔酶、細(xì)胞色素P450為介質(zhì)的混合功能氧化酶。 理論上，芳香化酶抑制劑具有治療良性前列腺增生等一切激素依賴性疾病的潛在效果。并且目前已有一些使用芳香化酶抑制劑治療BPH的實(shí)驗(yàn)報(bào)道一種較弱的芳香化酶抑制劑睪內(nèi)酯的治療結(jié)果顯示，50%的BPH患者癥狀改善，可自行排尿、前列腺體積減小30%，殘余尿量明顯減少。Michaud報(bào)道用一種獨(dú)特的新型芳香化酶抑制劑TZA-2237進(jìn)行動(dòng)物(犬) 實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TZA-2237能夠有效抑制雄激素和雌激素，可導(dǎo)致犬前列腺的基質(zhì)細(xì)胞萎縮。但關(guān)于用芳香化酶治療BPH的臨床報(bào)道還不多，其療效也需進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著臨床對(duì)雌激素在BPH中作用的逐漸認(rèn)識(shí)，開發(fā)新的芳香酶抑制劑治療BPH可能是下階段藥物治療的方向之一。 近年來，人們通過藥效篩選，在天然產(chǎn)物中已發(fā)現(xiàn)黃酮、香豆素、萜類、脂肪酸和多酚等多類化合物具有芳香化酶抑制活性，并通過結(jié)構(gòu)改造獲得了一系列衍生物。文獻(xiàn)報(bào)道過游離脂肪酸的抑制芳香化酶活性。(J. Nat. Prod. 2006,69,700-703 ；Cancer Res 2006， 66(24) :12026-12033)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為通過抑制芳香化酶活性進(jìn)行前列腺增生疾病的預(yù)防或治療提供一種新途徑，而公開了一類長(zhǎng)鏈脂肪酸衍生物的新應(yīng)用。本發(fā)明公開了如式5所示的一類長(zhǎng)鏈脂肪酸衍生物或含其的植物提取物在制備抑制芳香化酶活性制劑中的應(yīng)用，以及進(jìn)一步在制備預(yù)防或治療前列腺增生疾病用的藥物組合物中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.如式5所示的一類長(zhǎng)鏈脂肪酸衍生物或含其的植物提取物在制備芳香化酶活性抑制劑中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于如式5所示的化合物為如式1所示的 N- (2-羥乙基)亞麻酰胺，如式2所示的亞麻酸果糖苷，如式3所示的棕櫚酸山梨醇酯，或如式4所示的二羥基十八碳二烯酸。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的植物提取物為油菜花粉提取物(
全文摘要
本發(fā)明公開了如式5所示的一類長(zhǎng)鏈脂肪酸衍生物或含其的植物提取物在制備抑制芳香化酶活性制劑、預(yù)防或治療前列腺增生疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明的應(yīng)用開拓了該化合物新的應(yīng)用領(lǐng)域，同時(shí)也為上述領(lǐng)域的病癥的預(yù)防和治療提供了新的途徑。式文檔編號(hào)A61K31/201GK102512405SQ20111037046
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者李坤, 李永輝, 楊義芳, 楊念云 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院