專利名稱：哌嗪酰胺類化合物在制藥中的新應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種的哌嗪酰胺類化合物在制藥中的新應用。
背景技術(shù)：
類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性進行性的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜炎及對稱性、破壞性的關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕卣?。其典型的臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的對稱的多發(fā)性小關(guān)節(jié)炎，以手、腕、足、膝等關(guān)節(jié)最常受累。早期可有紅、腫、熱、痛和關(guān)節(jié)功能障礙。晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的強直和畸形，并有骨腐蝕和骨骼肌的萎縮，是一種致殘率較高的疾病。目前抗RA藥物主要有三種非留體抗炎藥(NSAIDS)、慢作用抗風濕藥和糖皮質(zhì)激素。前者如安吡昔康，美洛昔康，氯諾昔康，塞來昔布；甲氨蝶呤、金制劑、青霉胺、 雷公藤多苷、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素(CSA)；后者如可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等。雖然類風濕關(guān)節(jié)炎病因和發(fā)病機理尚不清楚，但已公認T細胞介導的炎癥在類風關(guān)滑膜病變過程中起了很重要的作用。研究已清楚認識到T淋細胞和炎癥有關(guān)的炎癥細胞因子和趨化因子介導了 RA組織的損傷。已有報道在炎性類風濕性滑膜液中產(chǎn)生的大量細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)，白介素(lL-li3)，lL-6，lL-8在RA的病理生理過程中發(fā)揮重要的作用。TNF-a和IL-Ιβ的特定抑制劑的臨床有效性證明促炎細胞因子在RA發(fā)病機理中起著重要作用(Ann. Intern. Med. 134，695-701，2001)。本發(fā)明的申請人在中國專利200910030051. 8中公開了一種新型的哌嗪酰胺類化合物、制備方法及其治療神經(jīng)退行性疾病或者治療精神病、癲癇、驚厥以及中風等疾病的用途，但未應用于類風濕關(guān)節(jié)炎的防治。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種哌嗪酰胺類化合物的新應用，具體是在制備治療類風濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應用。具體的技術(shù)方案如下具有式I結(jié)構(gòu)的哌嗪酰胺類化合物或其鹽在制備治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物中的應用，
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的哌嗪酰胺類化合物或其鹽在制備治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物中的應用，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，R1選自氫、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基，所述R1的取代基選自芳基、芳基烷基、 低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、商素、羥基、氨基或氰基；R2> R3> R4> R5選自氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或苯基烷基；Ar選自取代或未取代的噠嗪、噴哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、噴唑或吡唑，所述Ar的取代基選自低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應用，其特征在于，R1選自取代或未取代的芳基或雜芳基；R2、 R3、R4、R5 為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應用，其特征在于，R1選自取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征在于，R1選自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4_二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4- 二甲基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、 吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征在于，Ar選自4-甲基-6-苯基噠嗪-3-基、6-苯基噠嗪-3-基、6-甲基噠嗪-3-基、6-甲氧基噠嗪-3-基、6-三氟甲基噠嗪-3-基、6-氨基噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羥基吲哚-2-基、5-氨基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、3-羥基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、4-溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚_2_基、 5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基、B引哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4- 二甲基吡咯-3-基、 3，5- 二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩_2_基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5- 二甲基噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、 4,7- 二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑_3_基、 1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6- 二氯吲唑-3-基、批唑-3-基、5-異丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述哌嗪酰胺類化合物為44-(4-氟苯基)哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2，4- 二氟苯基)哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-吡啶哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、0-(4-氟苯基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、0-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉) 甲酮、0-(2-吡啶基)哌嗪基)苯基喹唑啉)甲酮、0-(4-氟嘧啶)哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-吡嗪哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(N-甲基哌嗪基) (4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(N-異丙基哌嗪基)(4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(N-環(huán)己烷哌嗪基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、吡啶氨基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、 (乙醇胺基M4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(環(huán)丙甲胺基M4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、 (環(huán)己胺基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(金剛乙胺基)甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、 (4-(4-吡啶基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(2-吡嗪基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、G-甲基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(4-異丙基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉) 甲酮、(環(huán)己烷基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(金剛乙胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、 (環(huán)丙甲胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(乙醇胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(3，6-二甲基)嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-(4-乙基)嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-吡啶-6-(3-氟苯基)噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基) (4-羥基-6-苯基噠嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)甲氧基-6-苯基噠嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)溴-6-苯基噠嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)氰基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-三氟甲基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4，6- 二苯基噠嗪)甲酮、 (2-嘧啶哌嗪基)吡啶基-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)三氟甲苯-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-吲哚-6-苯基噠嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-苯并噻吩-6-苯基噠嗪)甲酮、嘧啶哌嗪基)(2，4- 二氟芐基)-6-苯基噠嗪)甲酮。
8.一種治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，其活性成份為權(quán)利要求1-7任一項所述的哌嗪酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有如下式I結(jié)構(gòu)的哌嗪酰胺類化合物或其鹽在制備治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物中的應用。其中，R1選自氫、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、羥基、氨基或氰基；R2、R3、R4、R5分別獨立地選自氫，羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基；Ar選自取代或未取代的雜芳基；取代基選自低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。式I。
文檔編號A61K31/501GK102512421SQ20111033517
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者吳東海, 胡文輝, 鐘桂發(fā) 申請人:中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院