專利名稱：一種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，具體涉及頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽組成的藥物組合物。
背景技術：
頭孢呋辛(CefuiOxime，CXM)為第二代頭孢菌素，作為一種廣譜殺菌性抗生素，對革蘭氏陽性菌和絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌均具有較強的抗菌作用，且肝、腎毒性低。隨著頭孢呋辛在臨床上廣泛應用，部分本來敏感的菌株對頭孢呋辛產(chǎn)生了耐藥性，使其抗菌效果下降。研究發(fā)現(xiàn)，細菌對頭孢類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要機制為產(chǎn)生特異性的β-內(nèi)酰胺酶分解藥物。為克服產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶細菌對頭孢呋辛所造成的耐藥性，研制出頭孢呋辛與舒巴 坦組成的抗β_內(nèi)酰胺酶抗菌素復方制劑，例如，中國專利文獻CN1513457A中，公開了頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽重量比范圍為2:I至8:I的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復方制齊U，該復方制劑對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌、產(chǎn)生桿菌、福氏痢疾桿菌及陰溝腸桿菌等菌株的抗菌作用明顯優(yōu)于單用頭孢呋辛或舒巴坦的效果。根據(jù)2010年版《中國藥典》第二部附錄XE，“含量均勻度”系指小劑量口服固體制齊U、粉霧劑或注射用無菌粉末等制劑中每片(個)含量偏離標示量的程度，其檢測通常針對小劑量制劑采用。實踐中發(fā)現(xiàn)，含量均勻度的檢測對于注射用無菌粉末制劑，特別是雙組分注射用無菌粉末具有重要意義，可以客觀的反映產(chǎn)品質量，如文獻(市售注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉含量均勻度考察，郭娜，張雷，齊魯藥事，2011，30 (7) :399 401)報道，對于雙組分注射用制劑頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，采用含量測定實驗中按現(xiàn)行藥典標準取裝量差異項下混合物，溶解測定，測定結果可能會平行較差，產(chǎn)生的原因往往是因為樣品中兩組分較難混合均勻，尤其是兩組分含量比例相差較大時。而采用含量均勻度對供試品進行含量的質量控制則能全面客觀的反映產(chǎn)品的質量情況，減少了實驗中人為的誤差。頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽組成的藥物組合物，作為一種雙組分注射用無菌粉末藥物，因兩主藥原料各自具有特殊的物理特性如分子間作用力，粒徑，流動性，電荷等，在工業(yè)生產(chǎn)中很難混合均勻，常會導致頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽的含量較大的偏離產(chǎn)品標示量，含量均勻度較差。因此，在制藥實踐中，對頭孢呋辛與舒巴坦藥物組合物進行研究，提高其含量均勻度，保證藥品的安全和有效性，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽組成的藥物組合物，該藥物組合物中兩組分各自均具有良好的含量均勻度，有效的保證了產(chǎn)品的品質，用藥安全性和有效性。一種β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末。上述頭孢呋辛或其鹽粉末，按重量計，優(yōu)選粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上，或80%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末，按重量計，最優(yōu)選粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末的粒徑全部為80 150目。上述β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末的重量比為2 1，是指包含但不限于，如頭孢呋辛舒巴坦=2 1，或頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉=2 1，或頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計)舒巴坦鈉(以舒巴坦計)=2 : I等。
上述β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，本領域技術人員按照上述技術方案的技術構思，采用常規(guī)的粉針制劑技術手段即可制備得到，例如制備上述一種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物的方法，可以在粉末混合前，通過物理方法，如過篩等，或化學方法，如重結晶等，篩選原料的粒徑，將選定粒徑的頭孢呋辛或其鹽粉末與舒巴坦或其鹽粉末混合，分裝，該制備方法工藝簡單，易于操作。例如，采用過篩的方法，取頭孢呋辛或其鹽原料，用多個不同目篩進行分篩，分別選取不同粒徑范圍的頭孢呋辛或其鹽粉末，與舒巴坦或其鹽粉末，按重量比2 I稱取后放入混合器中混合15 20分鐘，隨機取最終混粉6個點，進行含量測定，計算RSD%值，考察含量均勻性。參照2010年版《中國藥典》第二部凡例對藥篩的規(guī)定，選定不同目數(shù)的篩。上述多個不同目篩是指24目至200目，包含24目篩，50目篩，65目篩，80目篩，100目篩，120目篩,150目篩和200目篩等。上述不同粒徑范圍的頭孢呋辛或其鹽粉末，分別是指24 80目，80 150目和
<150目的頭孢呋辛或其鹽粉末，其中，“24 80目”是粉末的粒徑介于24目到80目之間。本發(fā)明的保護范圍不受上述制備相應粒徑頭孢呋辛或其鹽粉末的方法所限制，只要粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數(shù)在本發(fā)明要求保護的范圍內(nèi)，無論制備方法的差異有多大，均應理解為與本發(fā)明構思的精神實質相同，屬于本發(fā)明的保護范圍。上述舒巴坦或其鹽的粉末按重量計，粒徑在120 150目的舒巴坦或其鹽粉末占舒巴坦或其鹽粉末總量90%以上。上述β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽的粉末和舒巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 1，按重量計，粒徑在80 150目的粉末占藥物組合物總量的76%以上。若β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物產(chǎn)品，其由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成，如果將該藥物組合物過不同目篩，取能通過80目篩且不能通過150目篩部分并測定重量，通過常規(guī)分析檢測方法，如UV，HPLC，分子排阻色譜法等，測定粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽的重量(或通過測定粒徑為80 150目的舒巴坦或其鹽的重量反推粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽的重量)，計算粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數(shù)；當該重量百分數(shù)落入本發(fā)明權利要求所保護的范圍時，應當理解為落入本發(fā)明的保護范圍。
上述頭孢呋辛鹽是指頭孢呋辛的堿金屬鹽或其酯鹽，優(yōu)選頭孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酷，等；上述舒巴坦鹽是指舒巴坦的堿金屬鹽或其酷，優(yōu)選舒巴坦鈉，或舒巴坦鉀，或舒巴坦匹酯等。上述頭孢呋辛或其鹽，包含頭孢呋辛或其鹽的水合物或溶劑化物，物理形態(tài)的包括但不限于各種晶型態(tài)單晶，或多晶態(tài)，以及無定形態(tài)等；舒巴坦或其鹽，包含舒巴坦或其鹽的水合物或溶劑化物，物理形態(tài)的包括但不限于各種晶型態(tài)單晶，或多晶態(tài)，以及無定形態(tài)等。上述β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物的用途在于作為預防和治療因各種菌所引起的哺乳動物體內(nèi)或體外感染的藥物應用，其相對于頭孢呋辛或其鹽，或舒巴坦或其鹽的藥物單獨使用，對產(chǎn)β_內(nèi)酰胺酶菌具有更強的抑制作用。本發(fā)明所述ー種β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物相對于現(xiàn)有技術具有如下的優(yōu)點及有益效果該β -內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽的粉末和舒巴坦或其鹽的粉末組成，因頭孢呋辛或其鹽、舒巴坦或其鹽原料各自具有特殊的物理特性分子間作用力，粒徑，流動性，電荷等，在エ業(yè)生產(chǎn)中很難混合均勻，常會導致頭孢呋辛或其鹽和舒巴坦或其鹽的含量較大的偏離產(chǎn)品標示量，含量均勻度較差，影響產(chǎn)品的品質，用藥有效性和安全性。本申請發(fā)明人通過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，頭孢呋辛或其鹽與舒巴坦或其鹽混合吋，其混合均勻度與粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末所占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數(shù)有夫。當粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上時，與舒巴坦或其鹽粉末混合有很好的混合效果，可以將多個取樣點頭孢呋辛或其鹽含量百分數(shù)和舒巴坦或其鹽的含量百分數(shù)的RSD%有效地控制在3. 00%以內(nèi)。當粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上時，與舒巴坦或其鹽粉末混合有更好的混合效果，可以將多個取樣點頭孢呋辛或其鹽含量百分數(shù)和舒巴坦或其鹽含量百分數(shù)的RSD%有效地控制在2. 00%以內(nèi)。特別是，當粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上時，與舒巴坦或其鹽粉末混合，可以將多個取樣點頭孢呋辛或其鹽含量百分數(shù)的RSD%控制在O. 50%以內(nèi)、舒巴坦或其鹽含量百分數(shù)的RSD%控制在I. 50%以內(nèi)，極大地提高了藥物組合物的品質，確保用藥的安全性和有效性。上述實驗結果可能是受到頭孢呋辛或其鹽或舒巴坦或其鹽原料各自特殊物理特性影響所致。其中，術語“RSD% ”，是指 Relative Standard Deviation %,相對標準偏差的百分數(shù)，等于標準偏差(Standard Deviation, SD) / 平均值 *100 %,
權利要求
1.ー種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末。
2.如權利要求I所述的ー種內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，其中，按重量計，粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上。
3.如權利要求I所述的ー種內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，其中，按重量計，粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上。
4.如權利要求I所述的ー種內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，其中，按重量計，粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽粉末占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上。
5.如權利要求I所述的ー種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，其中，頭孢呋辛或其鹽粉末的粒徑全部為80 150目。
6.如權利要求I 5任ー權利要求所述的ー種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，其中，按重量計，粒徑在120 150目的舒巴坦或其鹽粉末占舒巴坦或其鹽粉末總量90%以上。
7.如權利要求I 5任ー權利要求所述的ー種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物,頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末的重量比為2 I。
8.如權利要求6所述的ー種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末的重量比為2 I。
9.如權利要求1、2、3、4、5或8任ー權利要求所述的ー種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，其中，頭孢呋辛鹽是孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯；舒巴坦鹽是舒巴坦鈉，或舒巴坦鉀，或舒巴坦匹酷。
10.如權利要求6所述的ー種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，其中，頭孢呋辛鹽是孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯；舒巴坦鹽是舒巴坦鈉，或舒巴坦鉀，或舒巴坦匹酷。
11.如權利要求7所述的ー種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，其中，頭孢呋辛鹽是孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯；舒巴坦鹽是舒巴坦鈉，或舒巴坦鉀，或舒巴坦匹酷。
12.—種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物的分析檢測方法，將由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成的藥物組合物過不同目篩，取能通過80目篩且不能通過150目篩部分，通過UV，或HPLC，或分子排阻色譜法測定該部分頭孢呋辛或其鹽的重量，計算粒徑為80 150目的頭孢呋辛或其鹽占頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和舒巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為80～150目的頭孢呋辛或其鹽粉末。該藥物組合物具有良好的含量均勻度，保證了藥品的品質，對于用藥安全性和有效性，具有重要意義。
文檔編號A61K31/546GK102973567SQ20111031447
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月28日 優(yōu)先權日2011年9月6日
發(fā)明者蔡燕霞 申請人:卓遠清