專利名稱：雜芳族喹啉化合物及其作為pde10抑制劑的用途的制作方法
雜芳族喹啉化合物及其作為PDE10抑制劑的用途
本申請為申請日為2005年12月22日、申請?zhí)枮?00580046085. 6 (PCT申請?zhí)枮?PCT/IB2005/003937)、發(fā)明名稱為“雜芳族喹啉化合物及其作為PDElO抑制劑的用途”的分案申請。發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的雜芳族化合物。本發(fā)明也涉及作為PDElO的選擇性抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備這種化合物的中間體；包含這種化合物的藥物組合物；和這種化合物在治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ或其它病癥的方法中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及治療神經(jīng)變性病和精神障礙的方法，例如精神病和包含認(rèn)知缺陷作為癥狀的病癥。
發(fā)明背景
磷酸二酯酶(PDE)是一類胞內(nèi)酶，其參與將核苷酸環(huán)磷腺苷(cAMP)和環(huán)磷鳥苷 (cGMP)水解成它們各自的單磷酸核苷酸。環(huán)核苷酸cAMP和cGMP分別由腺苷酸環(huán)化酶和鳥苷酸環(huán)化酶合成，并用作幾個細(xì)胞途徑的第二信使。
cAMP和cGMP起胞內(nèi)第二信使的作用，調(diào)節(jié)許多胞內(nèi)過程，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中。在神經(jīng)元中，這包括激活cAMP和cGMP-依賴性激酶，隨后磷酸化參與突觸傳遞的急性調(diào)節(jié)以及神經(jīng)元分化和存活的蛋白。環(huán)核苷酸信號傳遞的復(fù)雜性，由參與cAMP和 cGMP的合成和降解的酶的分子多樣性指示。存在至少10個腺苷酸環(huán)化酶家族，2個鳥苷酸環(huán)化酶家族和11個磷酸二酯酶家族。而且，已知不同類型的神經(jīng)元會表達(dá)這些類別中的每一種的多種同工酶，存在特定神經(jīng)元中的不同同工酶的區(qū)室化和功能特異性的良好證據(jù)。
調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸信號傳遞的基本機(jī)理是通過磷酸二酯酶-催化的環(huán)核苷酸分解代謝。存在由21個不同基因編碼的11個已知PDE家族。每個基因通常生成多個剪接變體， 這進(jìn)一步加強(qiáng)了同工酶多樣性。基于環(huán)核苷酸底物特異性、調(diào)節(jié)機(jī)理和對抑制劑的敏感性， 可以在功能上區(qū)分PDE家族。而且，PDE在生物中有差別地表達(dá)，包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。 作為這些不同的酶活性和定位的結(jié)果，不同的PDE同工酶可以服務(wù)于不同的生理功能。而且，可以選擇性地抑制不同PDE家族或同工酶的化合物，可以提供特定的治療效果，更少的副作用，或二者。
基于基本氨基酸序列和不同酶活性，將PDElO鑒別為獨特家族。EST數(shù)據(jù)庫的同源性篩選揭示，小鼠PDElOA是PDE的PDElO家族的第一個成員(Fujishige等，J. Biol. Chem. 274 :18438-18445,1999 ;Loughney，K.等，Gene 234:109-117,1999)。還已經(jīng)克隆了鼠同源物(Soderling, S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 :7071_7076，1999)，并已經(jīng)鑒別了大鼠和人基因的N-末端剪接變體(Kotera，J.等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 261 551-557，1999 ；Fujishige,K.等，Eur. J. Biochem. 266 :1118-1127,1999)。在物種間存在高度的同源性。小鼠PDE10A1是一種779氨基酸蛋白，它會將cAMP和cGMP分別水解成AMP 和GMP。PDE10對cAMP的親和力(Km = 0. 05 μ Μ)大于對cGMP的親和力(Km = 3 μ M)。但是，對cGMP的Vmax比對cAMP大大約5-倍，已經(jīng)暗示著PDE10是獨特的cAMP-抑制的cGMP酶(Fujishige 等，J. Biol. Chem. 274 :18438-18445,1999)。
與以前鑒別的PDE家族相比，PDE 10家族的多肽表現(xiàn)出更低程度的序列同源性， 且已經(jīng)證實對某些已知對其它PDE家族特異性的抑制劑不敏感。美國專利號6，350，603，以參見方式并入本文。
相對于其它PDE家族，PDElO也獨特地集中在哺乳動物中。PDElO的mRNA僅僅在睪丸和腦中高度表達(dá)(Fujishige，K.等，Eur J Biochem. 266 :1118-1127,1999 ； Soderling, S. Proc. Natl. Acad. Sci. 96 :7071-7076,1999 ；Loughney, K.等，Gene 234 109-117，1999)。這些初步的研究表明，在腦中，PDElO的表達(dá)在紋狀體(尾狀核和殼核)， 伏核和嗅結(jié)節(jié)中最高。最近，對 PDElOmRNA(Seeger，Τ. F.等，Abst. Soc. Neurosci. 26 345. 10,2000)和 PDElO 蛋白(Menniti，F(xiàn). S.，Stick, C. Α.，Seeger, Τ. F.，和 Ryan，A.M.， Immunohistochemical localization of PDElO in the rat brain. William Harvey Research Conference' Phosphodiesterase in Health and Disease' ,Porto,Portugal, Dec. 5-7,2001)在嚙齒動物腦中的表達(dá)模式進(jìn)行了詳細(xì)分析。
已經(jīng)報道了 PDE抑制劑的許多種治療用途，包括阻塞性肺病，變態(tài)反應(yīng)，高血壓， 心絞痛，充血性心力衰竭，抑郁和勃起機(jī)能障礙(wo 01/41807 A2，以參見方式并入本文)。
基于對PDE相關(guān)的cGMP活性的抑制，已經(jīng)公開了選擇的苯并咪唑和相關(guān)的雜環(huán)化合物在治療缺血性心臟病中的應(yīng)用。美國專利5，693，652，以參見方式并入本文。
美國專利申請公開號2003/0032579公開了用選擇性PDE10抑制劑罌粟堿治療某些神經(jīng)病和精神病的方法。更具體地，該方法涉及精神障礙例如精神分裂癥，妄想性精神障礙和藥物誘發(fā)的精神??；涉及焦慮癥例如驚恐性和強(qiáng)迫性障礙；并涉及運(yùn)動障礙，包括帕金森氏病和亨廷頓氏舞蹈病。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽，
其中Z是
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中HET1是5元雜環(huán)芳族環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中HET1選自吡唑，異唑，三唑，巧惡唑，噻唑和咪唑。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中HET2選自4-吡啶基，4-噠嗪和異唑。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中HET2是4-吡啶基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式I化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式I化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自碳和氮，條件是，不超過一個Y是氮。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是碳和X是氧。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所有Y都是碳。
12.式I化合物或其可藥用鹽，
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自 2-[-4- (4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(2-甲基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(2-乙基-4-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 二甲基-O-{4-吡啶-4-基-3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)_胺;二甲基-O-{4-吡啶-4-基-5-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)_胺;1-{4-吡啶-4-基-3- [4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇； 1-{4-吡啶-4-基-5- [4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇；2--[4-(2-異丙基_Α- 吡啶-4-基-2Η-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(4-吡啶-4-基-異唑-5-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(2-甲基-5-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(2-甲基-6-吡啶-4-基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(2-甲基-6--吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1.5-a]嘧啶_7_基)-苯氧基甲-喹啉；2--[4-(4-噠嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(1-甲基-4-噠嗪-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(2-甲基-4-噠嗪-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[-4-(4-嘧啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(4-噠嗪Ι-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--{4-[4-Ο- 甲基-異唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；2--{4-[2-甲基-4-(3-甲基-異唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；2--{4-[1-甲基Ι-(3-甲基-異唑-5-基)-IH-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉；62--{4--[2-甲基--5-(3-甲基-異唑-5-基)-嘧啶-4-基]-苯氧基甲基}-喹啉；2--[4-(2-吡啶--4-基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(3-甲基--5-吡啶-4-基[1,2,4]三唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(1-甲基--4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)_苯氧基甲基]-喹喔啉7--氯-2-[4-(1--甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑- 3-基)-苯氧基甲基]-喹啉鹽酸鹽；6--氟-2-[4-(1--甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉鹽酸鹽；2--[2-■氟-4-(4--吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[2-■氟-4-(1--甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-.[2，3-二氟_Lt-(l-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[3-■氟-4-(4--吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--[4-(5-吡啶--4-基-IH-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(l-甲基-5-吡啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-甲基-3-吡啶-4-基-IH-吡唑-4-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2--甲基--1-.{4_吡啶I-基-3-[4-(喹啉-2-基 EF氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2--醇 2--甲基--1-.{4_吡啶ι-基-5-[4-(喹啉-2-基弓P氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2--醇 (R)-1-{4-吡啶-4-基-3- [4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇； (S)-1-{4-吡啶-4-基-3- [4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇； 2-[4-(1-異丙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-異丁基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-[1.8]萘啶； 2- {2-[4- (4-吡啶-4-基-2H-吡唑_3_基)-苯基]-乙基}-喹啉； 2-{2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-乙基}-喹啉； 2- {4-[4- (2-氯-吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉； 2- {4- [4- (2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹啉； 2-{4-[1-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-苯氧基甲基}-喹啉； 二甲基44-U-甲基_3-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-1Η-吡唑-4-基}-吡啶-2-基)_胺；2-[4-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[2-氯-4-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[2-氯-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(4-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(3-甲基-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉；2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮；2-[4-(1-甲基-」4-吡啶-4-基-IH-吡唑--3-基)-苯氧基甲基]-喹唑啉；2-[3-氟-4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH--吡唑-3--基)-苯氧基甲基]-喹啉4-氯-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH--吡唑-3--基)-苯氧基甲基]-喹啉4-甲氧基-2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉； 二甲基-{244-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉-4-基}_胺；2_ [4_ (1_甲基_4_吡啶_4_基-1H-吡唑-3-基)-芐氧基]-喹啉二 -琥珀酸； 2- ((4- (5-(吡啶-4-基)巧惡唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2- ((4- (2-甲基-5-(吡啶-4-基)氣態(tài)唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2- ((4- (3-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2-((1，3-二甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2-((1，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉； 2-(1- (4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基)苯氧基)乙基)喹啉；2--((4--(5-(吡啶H[-基)_1,2，3-三坐-4-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(2-甲基-5-_(吡啶-4-基)_-2H-_1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉2--((4-(3-甲基-5-_(吡啶-4-基)_-3H-_1，2，3-三唑-4-基)苯氧基)甲基)喹啉2--((4--(1-(吡啶H[-基)_IH-咪唑-2-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(5-(吡啶H[-基)_IH-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(2-甲基-5-_(吡啶-4-基)_-IH-_咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(2-乙基-5-_(吡啶-4-基)_-IH-_咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；2--((4--(2-(吡啶H[-基)_IH-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)喹啉；和其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中所述化合物選自2- {4-[-吡啶-4-基-2- (2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹啉；2- {4-[-吡啶-4-基-1- (2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹啉；2- {3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1- (2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}_喹啉；2- {3-氟-4-[4-吡啶-4-基-1- (2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹喔啉；2- {4-[4-吡啶-4-基-1- (2，2，2-三氟-乙基)-IH-吡唑_3_基]-苯氧基甲基}-喹喔啉；和其可藥用鹽。
15.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其包括下述步驟，使式IV化合物與二甲氧基甲基-二甲基胺和胼或取代的胼反應(yīng)
16.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其包括下述步驟，使式V化合物與式VI化合物反應(yīng)其中Q是羥基或鹵素。
17.用于治療下述病癥的藥物組合物精神障礙，妄想性精神障礙和藥物誘發(fā)的精神病；焦慮癥，運(yùn)動障礙，心境障礙，神經(jīng)變性障礙，肥胖，和藥癮，其包含對于治療所述障礙或病癥有效的量的根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求12的式I化合物。
18.治療選自下述的病癥的方法精神障礙，妄想性精神障礙和藥物誘發(fā)的精神?。唤箲]癥，運(yùn)動障礙，心境障礙，肥胖，和神經(jīng)變性障礙，該方法包括施用有效地治療所述病癥的量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求12的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述病癥選自癡呆、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關(guān)性癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏病或帕金森氏病有關(guān)的癡呆、或者AIDS相關(guān)性癡呆；譫妄；遺忘癥；創(chuàng)傷后緊張性精神障礙；精神發(fā)育遲緩；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書寫表達(dá)障礙；注意渙散/多動癥；衰老相關(guān)性認(rèn)知減退，輕微、中度或嚴(yán)重型重癥抑郁發(fā)作；躁狂性或混合性情緒發(fā)作；輕躁狂性情緒發(fā)作；伴有非典型特征的抑郁發(fā)作；伴有憂郁特征的抑郁發(fā)作；伴有緊張?zhí)卣鞯囊钟舭l(fā)作； 產(chǎn)后開始的情緒發(fā)作；中風(fēng)后抑郁；重癥抑郁癥；精神抑郁癥；輕癥抑郁癥；經(jīng)前期煩躁不安性精神障礙；精神分裂癥的精神病后抑郁癥；疊加在精神病性精神障礙上的重癥抑郁癥，包含妄想性精神障礙或精神分裂癥；雙相性精神障礙，包含I型雙相性精神障礙，II型雙相性精神障礙，循環(huán)情感性精神障礙，帕金森氏病；亨廷頓氏舞蹈病；癡呆，阿爾茨海默病，多梗塞性癡呆，AIDS相關(guān)性癡呆，F(xiàn)ronto temperal癡呆；與腦外傷有關(guān)的神經(jīng)變性；與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)變性；與腦梗死有關(guān)的神經(jīng)變性；低血糖誘發(fā)的神經(jīng)變性；與癲癇發(fā)作有關(guān)的神經(jīng)變性；與神經(jīng)毒素中毒有關(guān)的神經(jīng)變性；多系統(tǒng)萎縮，妄想型、分裂型、緊張型、分化不良型或殘余型；精神分裂癥樣精神障礙；妄想型或抑郁型情感分裂性精神障礙；妄想
20.治療下述病癥的方法精神障礙，妄想性精神障礙和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮癥， 運(yùn)動障礙，心境障礙，神經(jīng)變性障礙，肥胖，和藥癮，該方法包括施用有效抑制PDElO的量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求12的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的雜芳族化合物。更具體地，本發(fā)明涉及作為PDE10的選擇性抑制劑的所述化合物。本發(fā)明還涉及用于制備所述化合物的中間體；包含所述化合物的藥物組合物；和所述化合物在治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或其它病癥的方法中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/506GK102491969SQ20111028753
公開日2012年6月13日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月7日
發(fā)明者C.J.赫拉爾, D.J.胡弗, J.M.漢姆弗利, P.R.韋爾豪斯特 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司