專利名稱：三異戊二烯基酚化合物、三異戊二烯基酚化合物的制造方法和血栓溶解促進(jìn)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三異戊二烯基酚(卜丨」l· 二 A 7工7 — ;L·，triprenyl phenol)化合物和三異戊二烯基酚化合物的制造方法、以及血栓溶解促進(jìn)劑。
背景技術(shù)：
在具有三異戊二烯基酚骨架的微生物代謝產(chǎn)物中，存在著具有重要生理活性的物質(zhì)。例如，已知由霉菌(糸狀菌)得到的特定的三異戊二烯基酚化合物，具有血栓溶解促進(jìn)作用和血管新生抑制作用之類的針對(duì)生物中重要現(xiàn)象的生理活性作用(專利文獻(xiàn)1 3)。
另外，作為與上述三異戊二烯基酚化合物的立體結(jié)構(gòu)不同的其它三異戊二烯基酚化合物，在專利文獻(xiàn)4中，公開(kāi)了具有生發(fā)活性的三異戊二烯基酚化合物。另外，在非專利文獻(xiàn) 1中，公開(kāi)了具有抗菌活性和抗真菌活性的三異戊二烯基酚化合物。
使用霉菌的培養(yǎng)得到的三異戊二烯基酚化合物，指導(dǎo)纖維蛋白溶酶原(Plg)的構(gòu)象變化，其結(jié)果是，增加纖溶酶原激活物(PA)帶來(lái)的活化的敏感性和纖維蛋白溶酶原的纖維蛋白結(jié)合能，其結(jié)果表明促進(jìn)血栓溶解(非專利文獻(xiàn)2)。已知添加作為氨基酸的鳥(niǎo)氨酸時(shí)得到的具有2個(gè)三異戊二烯基酚骨架的化合物(下文稱為(才> 二 ，Ε > (orniplabin)), 這種血栓溶解促進(jìn)作用特別地明顯強(qiáng)(專利文獻(xiàn)2)。
這樣，由于具有三異戊二烯基酚骨架的化合物通過(guò)其立體結(jié)構(gòu)和取代基表現(xiàn)出多樣的活性，所以其利用價(jià)值高。由于這些多樣的活性型三異戊二烯基酚化合物具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，因此要求以更高效率得到。作為這樣的制造方法，開(kāi)發(fā)出通過(guò)培養(yǎng)微生物進(jìn)行制造的方法。但是，在使用微生物的方法中，通常，一起生產(chǎn)數(shù)量繁多的類似物，因此，為了高效和大量地得到而進(jìn)行了各種工作。特別地，為了制造具有血栓溶解促進(jìn)作用和血管新生抑制作用的生理活性的活性型三異戊二烯基酚化合物，在專利文獻(xiàn)1 3中，公開(kāi)了在培養(yǎng)開(kāi)始后不久等的霉菌培養(yǎng)初期，添加與取代基相應(yīng)的氨基酸或氨基醇的培養(yǎng)體系。
專利文獻(xiàn)1 日本特開(kāi)2002-65288號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)2 日本特開(kāi)2004-224737號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)3 日本特開(kāi)2004-224738號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)4 國(guó)際公開(kāi)98/56940號(hào)小冊(cè)子
非專利文獻(xiàn) 1 :J. Org. Chem.，(1992)，Vol. 57，第 6700 6703 頁(yè)
非專利文獻(xiàn) 2 =FEBS Letter, (1997) Vol. 418，第 58 62 頁(yè)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題但是，由于才義二 ， ' > (orniplabin)是分子量超過(guò)800的二聚體，因此從被生物體吸收的角度而言，被認(rèn)為是不利的。
另外，在現(xiàn)有的利用霉菌的培養(yǎng)方法中，相應(yīng)于可添加的氨基酸和氨基醇的種類，所得到的生成物的種類受到限制。另外，生成量也不能說(shuō)是充分的。進(jìn)一步地，由于活性型三異戊二烯基酚化合物具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，因此，化學(xué)合成全部步驟的效率非常差。
因此，本發(fā)明的目的是，提供低分子量并能夠發(fā)揮出高血栓溶解促進(jìn)作用的新穎的三異戊二烯基酚化合物，和提供含有該化合物的血栓溶解促進(jìn)劑。
另外，本發(fā)明的另一目的是，高效地制造生理活性高的活性型三異戊二烯基酚化合物。 解決問(wèn)題的方案本發(fā)明的第一三異戊二烯基酚化合物，是下述式(I)表示的旋光度(_)的三異戊二烯基酚化合物。在下述式(I)中，X為-CHY-C(CH3)2Z, Y和Z各自為-H或-0H，或一起形成單鍵。
優(yōu)選的是，第一三異戊二烯基酚化合物，為下述式(I-A)表示的化合物。[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.下述通式(II)表示的三異戊二烯基酚化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的三異戊二烯基酚化合物，其中上述通式中的R1表示下述通式 (II-I)表示的芳基，
3.如權(quán)利要求1所述的三異戊二烯基酚化合物，其中上述式中的R1為苯基甘氨酸或它的衍生物的殘基。
4.如權(quán)利要求1所述的三異戊二烯基酚化合物，其中上述通式中的R1選自如下
5.血栓溶解促進(jìn)劑，其含有權(quán)利要求1 4中的任一項(xiàng)所述的三異戊二烯基酚化合物作為有效成分。
6.制造權(quán)利要求1 4中的任一項(xiàng)所述的三異戊二烯基酚化合物的制造方法，其特征在于包括在含有選自氨基苯酚、氨基苯甲酸、腺嘌呤、腺苷、氨基二氫2，3_ 二氮雜萘二酮、氨基萘酚磺酸、磺胺酸及其衍生物以及芳族氨基酸及其衍生物的胺加入化合物的培養(yǎng)液中，培養(yǎng)霉菌；和從培養(yǎng)后的培養(yǎng)物中分離三異戊二烯基酚化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的制造方法，其中所述胺加入化合物為選自氨基苯甲酸、氨基水楊酸、氨基羥基苯甲酸、羥基鄰氨基苯甲酸、氨基二氫2，3_ 二氮雜萘二酮、氨基萘酚磺酸的至少一種。
8.如權(quán)利要求6所述的制造方法，其中所述胺加入化合物為選自苯基甘氨酸和它的衍生物的至少一種。
9.如權(quán)利要求6 8任一項(xiàng)所述的制造方法，其中所述霉菌的培養(yǎng)包括利用胺化合物的含量為按質(zhì)量計(jì)0. 5%以下的限制性培養(yǎng)基的第一培養(yǎng)步驟；和利用含有胺加入化合物的生產(chǎn)用培養(yǎng)基的第二培養(yǎng)步驟，所述第二培養(yǎng)步驟在培養(yǎng)中期開(kāi)始。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有血栓溶解促進(jìn)活性的下述三異戊二烯基酚化合物和三異戊二烯基酚化合物的高效制造方法。該化合物為下述通式(II)和(III)表示的三異戊二烯基酚化合物[化學(xué)式1]其中，R1表示具有以選自羧基、羥基、磺酸基和仲氨基中的至少1種作為取代基或取代基的一部分的芳基，或含有仲氨基并且還可以含有氮的芳基。通式(III)中的R4表示下述通式(III-1)所示的芳族氨基酸殘基，X表示-CHY-(CH3)2Z；Y和Z各自為-H或-OH，或一起形成單鍵，[化學(xué)式2]其中R5表示可有可無(wú)的羥基，n表示0或1的整數(shù)。
文檔編號(hào)A61K31/407GK102321092SQ20111023427
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2007年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月27日
發(fā)明者北野克和, 大石秀夫, 奈良崎律子, 小出治輝, 蓮見(jiàn)惠司, 長(zhǎng)谷川啟子 申請(qǐng)人:農(nóng)工大Tlo株式會(huì)社