專(zhuān)利名稱(chēng)：法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑及制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
法羅培南鈉是日本Suntory公司研制開(kāi)發(fā)的碳青酶烯類(lèi)抗生素，具有廣譜抗菌活性，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。1997年首先在日本上市，商品名為Farom。目前在國(guó)外上市的劑型有普通片劑、小兒用干混懸劑。國(guó)內(nèi)上市的劑型有普通片劑、顆粒劑、膠囊等。該藥口服后主要在小腸上部吸收，藥物通過(guò)這一段的時(shí)間只有約2小時(shí)，即藥物的吸收時(shí)間只有約2小時(shí)，吸收窗較窄，生物利用度低(20%)。大量未吸收藥物進(jìn)入腸道下段，破壞腸道正常菌群，導(dǎo)致腹瀉、腹痛、軟便等腸道不良反應(yīng)。因此，要提高法羅培南鈉 的生物利用度，減少未吸收部分，有必要將法羅培南鈉制成胃漂浮緩釋制劑，使其在胃中長(zhǎng)期穩(wěn)定釋放，在小腸上部充分吸收，從而得到較高的生物利用度。胃漂浮制劑是指口服后能保持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，而在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑。這種制劑是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡系統(tǒng)(HBS)原理設(shè)計(jì)制備的，通常在胃中呈漂浮狀態(tài)滯留5 6h，延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的釋放時(shí)間，使盡可能多的藥物以溶解狀態(tài)到達(dá)吸收部位，改善藥物吸收，提高生物利用度并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。Tossounian和Sheth最早對(duì)胃漂浮制劑進(jìn)行了詳細(xì)的描述，稱(chēng)之為“生物有效性制劑”(Bioefficient Product)。20世紀(jì)80年代羅氏公司首先推出了地西泮胃漂浮緩釋膠囊(商品名Valrelease、Valium CR)，以后在國(guó)外陸續(xù)上市的胃漂浮制劑有多巴絲肼緩釋膠囊(商品名=MadoparHBS)、巴氯芬緩釋膠囊(商品名Baclofen GRS)、環(huán)丙沙星胃漂浮緩釋片(商品名Cifran 0D)等。國(guó)內(nèi)目前上市的胃漂浮制劑有硫酸慶大霉素緩釋片(商品名瑞貝克)、西咪替丁緩釋片(商品名容大)、鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊(商品名山姆士)等。適于制成胃內(nèi)漂浮制劑的藥物有1、在胃或小腸上部吸收窗較窄的藥物；2、在腸道內(nèi)不穩(wěn)定的藥物或在胃部、小腸上部有專(zhuān)屬性治療的藥物；3、在腸道pH值環(huán)境中溶解度很差的藥物，應(yīng)用該制劑可延長(zhǎng)其胃排空時(shí)間，提高生物利用度。4、在胃中發(fā)揮作用的抗胃酸藥。法羅培南鈉口服后主要在小腸上部吸收，吸收窗較窄，因此適于制成胃內(nèi)漂浮制劑。一般認(rèn)為理想的胃內(nèi)滯留制劑需要有如下特征1、在體溫狀態(tài)下，制劑接觸胃液后，表面能水化成凝膠屏障，并膨脹保持原有劑型形狀；2、制劑的組成利于制劑在胃內(nèi)滯留，保持漂浮狀態(tài)，即制劑的密度小于lg/cm3 ;3、藥物的性質(zhì)、用量、輔料的選擇都能符合胃內(nèi)滯留制劑要求的體內(nèi)外釋放特性，能緩慢溶解、擴(kuò)散，能維持胃內(nèi)較長(zhǎng)的釋藥時(shí)間，一般能達(dá)到5 6h。目前文獻(xiàn)報(bào)道和專(zhuān)利公開(kāi)的胃漂浮制劑多采用低密度蠟質(zhì)材料、高膨脹材料增大體積和產(chǎn)氣等方式來(lái)降低整個(gè)制劑的密度，從而延長(zhǎng)在胃內(nèi)的滯留時(shí)間。上述現(xiàn)有胃滯留控制釋藥系統(tǒng)，盡管可以達(dá)到漂浮目的，但是均存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、使用輔料多、加工工藝繁瑣、成本高、穩(wěn)定性不佳的缺點(diǎn)，而且初始階段并不能立即漂浮，原因是初始密度較大，體積膨脹或產(chǎn)氣從而減小密度起浮需要一定時(shí)間。另外，現(xiàn)有胃滯留控制釋藥系統(tǒng)的漂浮能力(一般用漂浮時(shí)間和持浮力表示)隨著片芯的溶蝕體積減小而降低，不能保證穩(wěn)定地漂浮在胃內(nèi)。因此，上述現(xiàn)有胃滯留控制釋藥系統(tǒng)不適合用于制備法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑。本發(fā)明人申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利200810147445. 7，公開(kāi)了一種氣囊型胃漂浮緩釋制劑，采用防水氣囊外包裹藥物層和緩控釋層的方法來(lái)制備胃漂浮緩釋制劑，具有起浮迅速、持浮力穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，適合用于制備法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題如下I、提供一種新的法羅培南鈉制劑劑型，即氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，克服現(xiàn)有法羅培南鈉制劑的劑型因?yàn)榇罅课次账幬镞M(jìn)入腸道下段，引起破壞腸道正常菌群，導(dǎo)致腹瀉、腹痛、軟便等腸道不良反應(yīng)的缺點(diǎn)；2、在中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200810147445. 7所公開(kāi)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，篩選適合于氣囊型法 羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑的具體結(jié)構(gòu)以及輔料種類(lèi)。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種新的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制齊U，從內(nèi)到外包括如下組成部分(I)防水氣囊；(2)隔離衣層，包裹在防水氣囊外；(3)含藥層，包裹在隔離衣層外，由法羅培南鈉和醫(yī)藥上可接受的賦形劑構(gòu)成；(4)緩釋衣層，包裹在含藥層外，(5)薄膜衣層，包裹在緩釋衣層外。本發(fā)明所述的氣囊型胃漂浮緩釋藥物釋放系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，見(jiàn)附圖I。所述的防水氣囊(I)優(yōu)選由普通胃溶型硬膠囊殼外包裹防水層構(gòu)成，所述防水層由高分子成膜材料和疏水性材料組成；該防水氣囊可在胃腸液中長(zhǎng)時(shí)間保持形狀的完整及制劑整體密度低于胃腸液，使制劑整體迅速實(shí)現(xiàn)漂浮。選用普通胃溶型硬膠囊殼，是因?yàn)楹推渌z囊殼相比更價(jià)廉易得。膠囊殼的大小要滿(mǎn)足I)、制劑整體密度小，一般小于O. 6g/cm3。2)、制劑在體內(nèi)適度膨脹為長(zhǎng)短徑為O. 5X0. 8cm至O. 7X2. Ocm的類(lèi)球體，阻礙胃排空的效果明顯更好，胃內(nèi)的滯留時(shí)間明顯更長(zhǎng)。由于法羅培南鈉制劑的規(guī)格(以法羅培南計(jì)為IOOmg)較大，以法羅培南鈉投料，每粒膠囊法含羅培南鈉為123. 5mg，再加上必需的賦形劑，含藥層的體積和重量均較大，因此需要較大的膠囊殼才能夠包裹含藥層并且保持足夠的浮力，因此可以選擇采用000號(hào)到2號(hào)的空心膠囊殼。由于采用000號(hào)到I號(hào)的空心膠囊時(shí)，膠囊殼較龐大，覆蓋其上的防水層需要增重較大才能達(dá)到很好的防水效果，隔離衣層同樣需要較大增重才能形成連續(xù)均一的隔離衣膜，這樣會(huì)耗費(fèi)大量的包衣材料以及較多的包衣時(shí)間，既費(fèi)時(shí)又不經(jīng)濟(jì)，此外，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用過(guò)大的膠囊殼制得的胃漂浮制劑體積整體過(guò)大，患者口服時(shí)會(huì)有不適感，因此本發(fā)明優(yōu)選2號(hào)空心膠囊，其產(chǎn)生的浮力足夠滿(mǎn)足持浮力的要求，表面積大小足夠包裹含藥層，同時(shí)防水層和隔離衣層的增重也適中，制劑體積適于患者口服。
上述氣囊的防水層由高分子成膜材料和疏水性材料構(gòu)成，所述高分子成膜材料可以選擇乙基纖維素、醋酸纖維素、EudragitS, EudragitL、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、琥珀酸乙酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、歐巴代(OPADRY)等藥物高分子材料中的一種或幾種，疏水性材料可以選擇十六醇、硬脂酸、巴西蠟、白蠟、氫化蓖麻油等材料的一種或幾種。本發(fā)明人通過(guò)比較篩選實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，與其他材料的組合相比，防水層由乙基纖維素和硬脂酸組成時(shí)，成膜性最好，同時(shí)防水效果最佳，因此本發(fā)明的防水層優(yōu)選由乙基纖維素和硬脂酸組成。防水層總增重一般選擇為膠囊重量的10% 80%，綜合考慮性能和經(jīng)濟(jì)兩方面因素，本發(fā)明中防水層增重優(yōu)選為氣囊重量的20 % 25 %。這樣制備的防水氣囊在37°C，0. IN HCl中旋轉(zhuǎn)6h，氣囊仍保持完整，無(wú)明顯軟化現(xiàn)象。由于所使用的普通胃溶型硬膠囊殼體積較大，膠囊體和膠囊帽之間存在間隙，包裹上述防水層后，防水層表面在膠囊體和膠囊帽結(jié)合處存在不連續(xù)平滑的臺(tái)階，如果直接在防水層上進(jìn)行含藥層包衣時(shí)，臺(tái)階處不能被包衣物完全覆蓋形成連續(xù)均勻的含藥層，會(huì)影響藥物釋放，因此在包裹含藥層前，先使用醫(yī)藥上可接受的賦形劑對(duì)氣囊進(jìn)行包衣形成連續(xù)平滑的隔離衣層(2)，再進(jìn)行含藥層包衣，可在含藥層增重較少的情況下，即可形成連續(xù)的藥物包衣層，更有利于對(duì)藥物釋放的控制，同時(shí)，此舉可以適當(dāng)減少含藥層賦形劑的用量，從而減輕整個(gè)制劑的重量，保證漂浮的效果。本發(fā)明中所述的隔離衣層使用的賦形劑為乳糖、甘露醇和羥丙甲纖維素，其中羥丙甲纖維素優(yōu)選羥丙甲纖維素E5 ;優(yōu)選隔離衣層由羥丙甲纖維素E5、乳糖和甘露醇組成，重量比例為羥丙甲纖維素E5 乳糖甘露醇=1:2:2。隔離衣層的增重為防水氣囊的70% 95%，優(yōu)選為80% 90%。本發(fā)明中所述的含藥層(3)由法羅培南鈉和醫(yī)藥上可接受的賦形劑構(gòu)成，我們經(jīng)過(guò)篩選意外地發(fā)現(xiàn)，與其他溶液上藥法常用的賦形劑相比，賦形劑采用羥丙纖維素-SL時(shí)，可在保持良好上藥性能的同時(shí)，與法羅培南鈉不會(huì)發(fā)生相互作用，整個(gè)體系具有較佳的穩(wěn)定性，利于長(zhǎng)期貯存。而其他常用賦形劑例如聚乙二醇4000、聚維酮K30，則會(huì)導(dǎo)致法羅培南鈉的分解，使得產(chǎn)品的雜質(zhì)超出藥品標(biāo)準(zhǔn)要求。因此本發(fā)明的賦形劑優(yōu)選羥丙纖維素-SL，用量占含藥層的25% 35%，可在上藥時(shí)能夠提供合適的固含量，達(dá)到均勻上藥的目的。本發(fā)明所述的緩釋衣層(4)，其組成包括高分子材料和致孔劑，所述高分子材料優(yōu)選乙基纖維素N-100，用量占緩釋衣層的50 % 70 %，優(yōu)選為55 % 65 %，致孔劑優(yōu)選羥丙纖維素-SL，用量占緩釋衣層的30% 50%，優(yōu)選為35% 45%。緩釋衣層增重為整個(gè)制劑的5% 11%，優(yōu)選為6% 8%。優(yōu)選這些組合的原因，是因?yàn)榫忈屢聦硬粌H要保證藥物有合適的釋放速度，而且由于緩釋衣層和含藥層相鄰，必須保證二者的原輔料之間不會(huì)產(chǎn)生相互作用，不影響藥物的穩(wěn)定性和釋放性能。本發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)意外地發(fā)現(xiàn)，使用乙基纖維素和羥丙纖維素-SL既能保證藥物的穩(wěn)定性，又能達(dá)到平穩(wěn)釋藥的目的，而其他常用致孔劑包括聚乙二醇4000、聚維酮K30，都會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性。如果需要，本發(fā)明的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑還可以在緩釋衣層外再含有一層薄膜衣層(5)，薄膜衣層可以采用現(xiàn)有技術(shù)中的成熟技術(shù)來(lái)制備，例如采用亮藍(lán)色靛的水溶液使用常規(guī)薄膜包衣技術(shù)來(lái)包衣制備。本發(fā)明所述氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑的制備方法如下
(I)防水氣囊采用兩階段包衣技術(shù)制備，使氣囊的密閉性達(dá)到了設(shè)計(jì)要求，有效的阻止了水份的進(jìn)入，使氣囊形狀保持不變。具體方法如下用高分子材料和疏水性材料的混合包衣液對(duì)未鎖死的膠囊殼進(jìn)行包衣，增重至包衣預(yù)計(jì)總增重的9% 15%時(shí)停止包衣，優(yōu)選12%，充分干燥后，將膠囊鎖死，再進(jìn)行剩余部分的包衣。防水層總增重為膠囊重量的15% 30%，優(yōu)選為20% 25%。測(cè)試表明，這樣制備得到的防水氣囊在37°C，O. IN HCl中旋轉(zhuǎn)6h，氣囊仍保持完整，無(wú)明顯軟化現(xiàn)象。(2)使用普通包衣技術(shù)制備隔離衣層，其增重為防水氣囊的70% 95%，優(yōu)選為80% 90%。優(yōu)選氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑的隔離衣層由羥丙甲纖維素E5、乳糖和甘露醇組成，重量比例為I : 2 : 2。(3)使用普通包衣技術(shù)制備含藥層，即法羅培南鈉和賦形劑通過(guò)包衣將氣囊芯包裹起來(lái)。(4)使用普通包衣技術(shù)，在外含藥層包裹緩釋材料組成緩釋衣層，即可制得氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑；所述緩釋衣層中優(yōu)選乙基纖維素N-100占50% 70%，羥丙纖維素-SL占30% 50%，增重為整個(gè)制劑的5% 11%。(5)使用普通薄膜包衣技術(shù)制備薄膜衣層。上述制備方法中所用賦形劑的種類(lèi)和用量可按照前述各部分的組成說(shuō)明進(jìn)行選擇。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下I、與現(xiàn)有法羅培南鈉制劑的劑型相比，克服了因?yàn)榇罅课次账幬镞M(jìn)入腸道下段，引起破壞腸道正常菌群，導(dǎo)致腹瀉、腹痛、軟便等腸道不良反應(yīng)的缺點(diǎn)；本發(fā)明的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，由于具有中空的防水氣囊，極大的降低了制劑整體的密度，在整個(gè)釋藥期間囊外的高分子成膜材料及疏水性材料(硬脂酸)可以有效的隔絕胃酸，避免囊破裂或形狀發(fā)生改變，能夠穩(wěn)定、長(zhǎng)期地漂浮在胃內(nèi)的液面上。將藥物層包裹在囊外后，在藥物層外包裹緩釋衣層，可以獲得理想的緩釋釋藥效果，增加了在小腸上部的吸收，防止大量未吸收藥物進(jìn)入腸道下段，不會(huì)引起破壞腸道正常菌群，導(dǎo)致腹瀉、腹痛、軟便等腸道不良反應(yīng)。2、與背景技術(shù)中所述現(xiàn)有的胃漂浮制劑相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于I)采用了中空的防水氣囊，可以有效的減小整個(gè)制劑的密度，整個(gè)制劑的平均密度一般可以控制在O. 6g/cm3以下，明顯優(yōu)于目前已上市的胃漂浮制劑；具有密度小且恒定，藥物釋放控制理想等優(yōu)勢(shì)。2)初始階段即能立即漂浮，持浮力持續(xù)而恒定。持浮力是評(píng)價(jià)胃漂浮制劑的重要指標(biāo)，顯著影響制劑在胃內(nèi)的漂浮性質(zhì)，本發(fā)明的胃漂浮制劑使用附圖2所示的持浮力測(cè)定裝置進(jìn)行了持浮力測(cè)試，結(jié)果顯示由于氣囊密閉，氣體不易散失，各實(shí)施例制備的法羅培南鈉胃漂浮制劑起浮迅速，持浮力穩(wěn)定，在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)條件下均可長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定的漂浮狀態(tài)。3)制劑在體內(nèi)適度膨脹為橢球體，尺寸較大，阻礙胃排空的效果明顯更好，胃內(nèi)的滯留時(shí)間更長(zhǎng)。4)制劑本身為緩釋制劑，對(duì)于結(jié)腸吸收較差的法羅培南鈉可以有效的延長(zhǎng)在吸收·部位的停留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)24h給藥一次，大大提高了患者服藥的順應(yīng)性。
5)采用緩釋包衣，在有效控制釋放速率的同時(shí)又不會(huì)大幅增加整個(gè)制劑的重量和體積，更有利于包裝和運(yùn)輸及患者吞服藥物。6)由于采用了膠囊殼制備的氣囊，其形狀有利于患者吞咽，增加了患者的服藥的順應(yīng)性。7)制備方法簡(jiǎn)單，使用業(yè)界已經(jīng)成熟的包衣技術(shù)來(lái)制備，成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。8)本發(fā)明非常巧妙地通過(guò)利用現(xiàn)成的已經(jīng)廣泛市售的空膠囊殼來(lái)制備氣囊，極大地簡(jiǎn)化了工藝、降低了成本。9)經(jīng)過(guò)篩選，本發(fā)明含藥層由法羅培南鈉和羥丙纖維素-SL組成，緩釋衣層由乙基纖維素N-100和羥丙纖維素-SL組成，與其他賦形劑相比，在含藥層和緩釋衣層中采用上述賦形劑可以避免法羅培南鈉的分解，保證藥物制劑穩(wěn)定性。


圖I法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑示意2持浮力測(cè)定裝置圖3 6只Beagle犬經(jīng)口給予受試制劑法羅培南鈉緩釋膠囊和參比制劑法羅培南鈉片后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :含藥層組成的考察一、處方(1000個(gè)膠囊計(jì))防水氣囊處方
權(quán)利要求
1.一種氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，包含(1)防水氣囊，(2)包裹在防水氣囊外的隔離衣層，(3)隔離衣層外由藥物和醫(yī)藥上可接受的賦形劑構(gòu)成的含藥層，(4)含藥層外的緩釋衣層，(5)包裹在緩釋衣層外的薄膜衣層。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述防水氣囊為普通胃溶型硬膠囊殼外包防水層制得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述普通胃溶型硬膠囊殼為2號(hào)膠囊殼。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述防水層由硬脂酸、乙基纖維素組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述隔離衣層由羥丙甲纖維素、乳糖和甘露醇組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述隔離衣層由羥丙甲纖維素E5、乳糖和甘露醇組成，重量比例為羥丙甲纖維素E5 乳糖甘露醇= 1:2:2。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述含藥層由法羅培南鈉和羥丙纖維素-SL組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述含藥層中羥丙纖維素-SL占含藥層的25 % 35%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述緩釋衣層含有乙基纖維素N-100和羥丙纖維素-SL。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，其特征是所述緩釋衣層中乙基纖維素N-100占50 % 70%，羥丙纖維素-SL占30 % 50%，增重為整個(gè)制劑的 5% 11%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑，具有中空的防水氣囊，可以長(zhǎng)時(shí)間滯留在胃中，持續(xù)釋放藥物。本發(fā)明的氣囊型法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑的防水氣囊為普通胃溶型硬膠囊殼外包由硬脂酸、乙基纖維素組成的防水層制得，隔離衣層由羥丙甲纖維素、乳糖和甘露醇組成，含藥層由法羅培南鈉和羥丙纖維素-SL組成，緩釋衣層由乙基纖維素N-100和羥丙纖維素-SL組成，與其他賦形劑相比，在含藥層和緩釋層中采用上述賦形劑可以避免法羅培南鈉的分解，保證制劑中藥物的穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102920682SQ20111022899
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者姜慶偉, 劉全志, 楊文斌, 狄媛, 呂玉珠, 張強(qiáng) 申請(qǐng)人:北京天衡藥物研究院