專利名稱：非環(huán)核苷環(huán)狀磷酸酯類衍生物，其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、藥物合成和藥理學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一系列非環(huán)核苷環(huán)狀磷酸酯類衍生物及其組合物、制備方法和在制備抗病毒藥物中的用途。
背景技術(shù)：
乙型病毒性肝炎Ofepatitis B, HB)，簡稱乙肝，是由乙型肝炎病毒(h印atitis Bvirus, HBV)引起的一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，具有傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高，對人體傷害性大等特點(diǎn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全世界大約有20億的HBV感染者，其中3.5億為HBV慢性感染者，HBV慢性感染繼而可引起慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)、肝硬化(liver cirrhosis,LC)和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等相關(guān)疾病，全球每年約有100萬人死于乙型肝炎相關(guān)的肝臟疾病。我國屬于乙肝高發(fā)區(qū)域，據(jù)統(tǒng)計，我國約有I. 2億乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者。 目前，治療乙型肝炎的主要藥物為干擾素和核苷類抗病毒藥。α-干擾素聯(lián)合利巴韋林不僅療效有限而且不良反應(yīng)較多，核苷類藥物由于其使用方便、抑制病毒復(fù)制能力強(qiáng)及病人耐受性良好等優(yōu)點(diǎn)，近年來已成為抗乙肝病毒藥物研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)(參見Current Medicinal Chemistry 2003， 10， 1825 ；Expert Opinion on InvestigationalDrugs 2003，12，1296 ；Current Drug Targets-Infection Disorders 2005，5，307)。核苷類抗病毒藥物是病毒DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑，它們能終止病毒DNA鏈的合成，從而抑制病毒復(fù)制。阿德福韋(adefovir，PMEA)屬非環(huán)核苷類似物，化學(xué)名為9-(2-膦酰甲氧基)乙基腺嘌呤，是新一代核苷類抗病毒藥物。阿德福韋體外抗病毒活性很強(qiáng)，對拉米夫定耐藥的變異病毒株同樣有效，體內(nèi)抗病毒活性較弱。PMEA結(jié)構(gòu)中存在磷酸基團(tuán)，化合物極性較大，在生理PH下，分子中直接暴露的磷酸根限制了其對腸道的穿透力，細(xì)胞攝取率較低，因而其口服生物利用度很低，限制令其對疾病的治療作用。可使用磷酸酯前體藥物來改善阿德福韋的治療作用。阿德福韋的雙特戊酰氧甲酯是阿德福韋的前藥，其化學(xué)名為9-[2_ [雙(特戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，于2002年9月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是繼拉米夫定上市的第二個核苷類小分子抗HB V藥物。臨床研究表明該藥物能明顯改善肝臟組織學(xué)性質(zhì)，降低血清HBV-DNA及轉(zhuǎn)氨酶水平，增加e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)化率(參見Anneke KRaney. Expert Opin. Investing Drugs 2003，12 (8) : 1281-1295)。但該藥應(yīng)用中也存在以下缺陷(1)對血清介導(dǎo)的水解反應(yīng)高度敏感，可分布于大部分組織，其中腸、肝、腎濃度最高，不能有效的增加作用部位藥物濃度(參見Pieter Annaert, pharmaceuticalResearch. 1997，14(4) :492-496.) ； (2)高劑量使用時有一定的腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降；(3)長期服用阿德福韋酯時，水解釋放出的特戊酸可能會降低血清中的肉毒喊(參見 Jae-Taeg Hwang. Drugs of the Future 2004，29 (2) ; 163-177)。在阿德福韋的前藥研究中，Mark D. Erion等人研究合成了一類新的磷酸酯前藥，這類前藥的特點(diǎn)是在血漿和組織中有很高的穩(wěn)定性；但可在肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化后開環(huán)，再經(jīng)β消除，釋放出ΡΜΕΑ，從而提高肝中阿德福韋的血藥濃度(參見MarkD. Erion,K. Raja Reddy,Serge H. Boyer,et al. J Am Chem Soc, 2004,126 :5154-5163 ;US20030225277)。這類前藥中的Pradefovir于2006年結(jié)束2期臨床，原計劃2007年進(jìn)入3期臨床，但至今未見進(jìn)入3期臨床報道。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述通式(I)化合物，其包括以下化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述通式(I)化合物，其特征在于所述通式(I)化合物與酸形成藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽，所述的酸為鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸，琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或者谷氨酸。
4.權(quán)利要求I所述通式(I)化合物的制備方法，其特征在于由9-[2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤的磷酰氯化合物與化合物(II)反應(yīng)生成通式(I)化合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，所述方法步驟如下 a.阿德福韋與酰氯試劑、(Et)2NCHO(III),在極性非質(zhì)子性溶劑中，在反應(yīng)溫度-3(TlO(rC下，反應(yīng)O. 5 72小時得到N6-保護(hù)的阿德福韋二磷酰氯(I-I);酰氯試劑選用草酰氯、二氯亞砜；極性非質(zhì)子性溶劑選用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙醚； b.N6-保護(hù)的阿德福韋二磷酰氯(I-I)和化合物(II)在極性非質(zhì)子性溶劑中，在有機(jī)堿作用下，在反應(yīng)溫度-8(T50°C下，反應(yīng)O. 5^72小時生成N6-保護(hù)的阿德福韋六元環(huán)狀磷酸酯(1-2);極性非質(zhì)子性溶劑同步驟a ;有機(jī)堿選用三乙胺、卩比唆、N, N’ - 二環(huán)己基-4-嗎啉脒、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，O] i^一烷-7-烯、N，N-二甲氨基吡啶，N，N-二異丙基乙基胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或2，6- 二甲基吡啶； c.N6-保護(hù)的阿德福韋六元環(huán)狀磷酸酯(1-2)在質(zhì)子性溶劑中，加入酸，在反應(yīng)溫度25 150°C下，反應(yīng)O. 5 72小時脫去保護(hù)基，最后得到通式(I)化合物；質(zhì)子性溶劑選用甲醇，乙醇或異丙醇；酸選用乙酸、硫酸、鹽酸、三氟乙酸或甲磺酸；
6.一種具有抗病毒活性的藥物組合物，其特征在于，其包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1-3所述的通式(I)化合物，或者其衍生物，或其各種光學(xué)異構(gòu)體、各種晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，還包含藥學(xué)上可以接受的輔料。
7.權(quán)利要求1-3所述的通式(I)化合物在制備治療病毒性疾病藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-3所述的通式(I)化合物在制備治療HBV和HIV病毒引起的感染性疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一類能夠治療乙型肝炎的具有以下結(jié)構(gòu)式(I)所示結(jié)構(gòu)的嘌呤類化合物及其藥理上可以接受的無機(jī)或有機(jī)鹽結(jié)晶水合物、溶劑合物、及其制備方法和用途，以及包括該化合物的組合物。本發(fā)明的嘌呤類化合物具有很強(qiáng)的抗病毒活性，尤其適于乙型肝炎的治療。
文檔編號A61K31/675GK102850402SQ201110177228
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月28日
發(fā)明者李勤耕, 沈宜, 郭彬 申請人:李勤耕