專利名稱：自旋標記魚藤酮肟酯及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的自旋標記魚藤酮肟酯化合物，以及這種化合物的制備方法和其在制備抗腫瘤藥物中的用途。
背景技術(shù)：
腫瘤是全世界死亡率最高的重大惡性疾病之一，對人類的健康和生存構(gòu)成重大威脅，是世界各國面臨的最重要的社會問題之一。全球僅癌癥患者就超過4000萬人。我國目前每年新增癌癥患者已超過160萬人，現(xiàn)有腫瘤患者至少300 400萬人，年死亡人數(shù)超過 130萬，并仍呈上升態(tài)勢。而當(dāng)前和今后相當(dāng)長的時期內(nèi)藥物將是治療腫瘤的最主要手段之一，但由于歷史、經(jīng)濟及觀念等原因，與發(fā)達國家相比我國在抗腫瘤創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)研究和開發(fā)相對比較落后，藥品來源長期依賴于仿制和進口，且目前投放市場的各類抗腫瘤藥物其資源有限，品種單一化，價格昂貴，仍不能普及到廣大腫瘤患者，遠不能滿足市場的開發(fā)需求。同時在目前投放市場的藥物其治療過程中常常伴隨著嚴重的毒副作用及多藥耐藥性，而造成最終化療的失敗。因而，篩選發(fā)現(xiàn)新的抗癌先導(dǎo)分子，并進行深入系統(tǒng)地開發(fā)研究是目前我國新藥創(chuàng)制與開發(fā)的當(dāng)務(wù)之急，在新藥開發(fā)中，從天然資源中獲得抗腫瘤先導(dǎo)分子，并進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化是目前創(chuàng)制抗腫瘤藥物的主要途徑之一。魚藤酮是從魚藤屬等植物中分離得到的具有顯著生物活性的異黃酮類化合物， 該化合物對害蟲具有強烈的胃觸殺毒作用，其機制是抑制害蟲的神經(jīng)和肌肉組織中的細胞呼吸，使害蟲呼吸和心跳減弱、麻痹而死，因而它作為一種重要的植物性殺蟲劑廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)領(lǐng)域(周中振，等人.有機化學(xué)，2008，觀，1849-1856)。但有研究表明長期使用含該物質(zhì)的殺蟲劑使農(nóng)民患有帕金森氏病與老年癡呆癥，進一步研究表明，在田間作業(yè)，通過農(nóng)民長期吸入、吸入后能抑制神經(jīng)元細胞線粒體功能，從而誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞凋亡 (① Caboni P, et al. Chem. Res. Toxicol. 2004,17,1540-1558 ；(2) Greenamyre J. Τ. Trends in Pharmacological Sciences,2010,31,141-142 ；③ Drolet R Ε, et al. Neurobiology of Disease, 2009, 36,96 10 。但近來研究表明，魚藤酮類化合物能有效抑制腫瘤細胞增殖，或促進腫瘤細胞凋亡，并對TPA誘導(dǎo)的鳥氨酸脫羧酶有抑制作用，因而表明了該物質(zhì)不僅可以應(yīng)用于農(nóng)藥，而且在抗腫瘤藥物開發(fā)中的顯示了潛在的應(yīng)用價值(①Chun K H, et al. Lung Cancer,2004,10,56-58 ；② Gerhauser C, et al. Cancer Res,1997,57, 3429-3435 ；(3) Palazzino G, et al. Phytochemistry，2003，63，471—474)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類自旋標記魚藤酮肟酯化合物，同時本發(fā)明的另一目的提供這類化合物的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明的自旋標記魚藤酮肟酯化合物結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.一種自旋標記魚藤酮肟酯化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為式(I)所示的化合物
2.權(quán)利要求1所述的自旋標記魚藤酮肟酯化合物的制備方法，其特征是將魚藤酮肟與 3-羧酸_2，2，5，5-四甲基吡咯啉氮氧自由基酸或3-羧酸-2，2，5，5-四甲基四氫吡咯啉氮氧自由基酸或4-羧酸-2，2，6，6-四甲基-四氫吡啶氮氧自由基酸或4-羧酸-2，2，6，6-四甲基-哌啶氮氧自由基酸溶于干燥的二氯甲烷中，在氬氣保護下攪拌均勻，然后加入二環(huán)己基碳二亞胺，N, N-二甲基吡啶，在氬氣保護下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后再過濾除去白色沉淀，減壓蒸除溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用石油醚丙酮洗脫，分別得到相應(yīng)的目標產(chǎn)物。
3.權(quán)利要求2所述的自旋標記魚藤酮肟酯化合物的制備方法，其特征是將Immol魚藤酮肟溶解在30mL 二氯甲烷中，加入1.5mm0l的相應(yīng)氮氧自由基酸，在氬氣保護下以N，N-二甲基吡啶作為催化劑，并加入1. 5mmol的二環(huán)己基碳二亞胺作為脫水劑，反應(yīng)在室溫條件下進行。
4.權(quán)利要求1所述的自旋標記魚藤酮肟酯化合物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自旋標記魚藤酮肟酯化合物在制備治療結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自旋標記魚藤酮肟酯化合物在制備治療肺癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開自旋標記魚藤酮肟酯化合物，以及這種化合物的制備方法和其用途。本發(fā)明的自旋標記魚藤酮肟酯類化合物結(jié)構(gòu)式如式所示，其中的取代基R為可以是2，2，5，5-四甲基吡咯啉氮氧自由基，或2，2，5，5-四甲基四氫吡咯啉氮氧自由基或-2，2，6，6-四甲基-四氫吡啶氮氧自由基或或2，2，6，6-四甲基-哌啶氮氧自由基。本發(fā)明的自旋標記魚藤酮肟酯類化合物可在制備抗腫瘤藥物中應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK102336764SQ20111017532
公開日2012年2月1日 申請日期2011年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月21日
發(fā)明者馮崗, 劉映前, 呂秀清, 張靜, 楊柳 申請人:蘭州大學(xué)